ACTILYSE , pulbere liofilizata

|Detalii|Indicatii|Doze si mod de administrare|Contraindicatii|Atentionari|Interactiuni|Reactii adverse

Detalii ACTILYSE

Medicament cu pret maximal stabilit de Ministerul Sanatatii

C2 – Lista cuprinde DCI corespunzătoare medicamentelor de care beneficiază asiguraţii incluşi în programele naţionale de sănătate cu scop curativ în tratamentul ambulatoriu şi spitalicesc în regim de compensare sută la sută din preţul de decontare.

S – Medicamente eliberate cu prescriptie medicala restrictiva.

Scanexpert - Centre de excelentă în imagistică

Tratamentul cu medicamentele corespunzătoare DCI-urilor notate cu (**) se efectueaza pe baza protocoalelor terapeutice elaborate de comisiile de specialitate ale Ministerului Sănătății;

Denumirea comerciala: ACTILYSE
Denumirea comuna internationala: ALTEPLASUM
Forma farmaceutica: pulb+solv. pt. solutie inj
Bucati: 1 pulb+solv. pt. solutie inj
Doza (concentratia): 50mg
Forma de prezentare: CUTIE X 1 FLAC. LIOF. PT. SOL. INJ. + 1 FLACON SOLV. + CANULA DE TRANSFER
Firma: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG
Tara: GERMANIA

Cod ATC: B01AD02
B – sange si organe hematopoietice
B01 – anticoagulante
B01AD – enzime

Vezi și alte anticoagulante:

 

Actiune terapeutica: Tratamentul fibrinolitic al infarctului de miocard, la pacientii la care tratamentul poate fi inceput in termen de 6-12 ore de la manifestarea primelor simptome.
Tratamentul trombolitic in embolia pulmonara masiva acuta, cu instabilitate hemodinamica. Se recomanda ca diagnosticul sa fie confirmat, atunci cand este posibil, prin intermediul unor teste obiective ca, de exemplu angiografia pulmonara sau proceduri neinvazive, de exemplu explorarea ecografica pulmonara. Nu exista date referitoare la efectele pozitive asupra mortalitatii si a prognosticului pe termen mai lung, in ceea ce priveste embolismul la pacientii cu o hemodinamica instabila.

Forma de prezentare: Flacon cu substanta liofilizata a 20 mg alteplase. Flacon substanta liofilizata a 50 mg alteplase. Flacoane solvent a 20, respectiv 50 ml apa distilata.

Indicații Actilyse

Tratamentul trombolitic în infarctul miocardic acut

  • schema de tratament de 90 minute (accelerată) (vezi pct. 4.2): se foloseşte în cazul pacienţilor la care se poate începe tratamentul în primele 6 ore de la debutul simptomelor;
  • schema de tratament de 3 ore (vezi pct. 4.2): se foloseşte în cazul pacienţilor care pot să beneficieze de tratament într-un interval de 6 până la 12 ore de la apariţia simptomelor diagnosticului care a fost clar confirmat.Actilyse 50 mg a dovedit că poate reduce mortalitatea la 30 zile la pacienţii diagnosticaţi cu infarct miocardic acut.Tratamentul trombolitic în embolia pulmonară acută masivă cu instabilitate hemodinamicăDiagnosticul trebuie confirmat ori de câte ori este posibil prin mijloace obiective cum ar fi angiografia pulmonară sau procedee imagistice pulmonare neinvazive. Nu există studii clinice despre mortalitatea sau morbiditatea tardivă cauzată de embolia pulmonară.Tratamentul fibrinolitic al accidentului vascular ischemic acutTratamentul trebuie început cât mai repede posibil în decurs de 4,5 ore de la instalarea simptomelor accidentului şi după excluderea unei hemoragii cerebrale prin tehnici imagistice adecvate (de exemplu tomografie cerebrală computerizată sau alte metode imagistice specifice de diagnosticare a unei hemoragii). Efectul tratamentului este dependent de timp, de aceea iniţierea cât mai rapidă a tratamentului creşte probabilitatea unui răspuns favorabil.

Doze și mod administrare

Actilyse 50 mg trebuie administrat cât mai curând posibil după manifestarea primelor simptome. Se recomandă aplicarea următoarelor scheme de tratament privind dozajul.

Infarctul miocardic acutDoze

  1. Schema de tratament de 90 minute (accelerată) se foloseşte în cazul pacienţilor cu infarct miocardic acut, la care se poate începe tratamentul în termen de 6 ore de la instalarea simptomelor.
    Concentraţie de alteplază
    1 mg/ml 2 mg/ml
    ml ml
    15 mg administrate în injecţie intravenoasă in bolus 15 7,5
    50 mg administrate în perfuzie intavenoasă timp de peste 30 minute 50 25
    urmate de 35 mg administrate în perfuzie intavenoasă timp de peste 60 minute, până la atingerea dozei maxime de 100 mg alteplază 35 17,5

    La pacienţii a căror greutate corporală este sub 65 kg, doza va fi adaptată în funcţie de aceasta, după cum este prezentat în tabel:

    Concentraţie de alteplază
    1 mg/ml 2 mg/ml
    ml ml
    15 mg administrate în injecţie intravenoasă in bolus 15 7,5
    ml/kg greutate corporală ml/kg greutate corporală
    şi 0,75 mg/kg corp (greutate corporală), administrate în perfuzie intavenoasă timp de peste 30 minute (maximum 50 mg) 0,75 0,375
    urmează 0,5 mg/kg corp (greutate corporală) administrate în perfuzie intavenoasă timp de peste 60 minute, (maximum 35 mg) 0,5 0,25
  2. Schema de tratament de 3 ore se foloseşte în cazul pacienţilor ce urmează să beneficieze de tratament după 6 ore de la apariţia simptomelor, dar nu mai târziu de 12 ore:
    Concentraţie de alteplază
    1 mg/ml 2 mg/ml
    ml ml
    10 mg administrate în injecţie intravenoasă in bolus 10 5
    50 mg administrate în perfuzie intavenoasă într-un interval de timp mai mare decât prima oră 50 25
    ml/30 min ml/ 30 min
    urmează 10 mg timp de peste 30 minute, perfuzie intravenoasă, fără să depăşească doza maximă de 100 mg în 3 ore 10 5

    În cazul pacienţilor cu greutate sub 65 kg, doza totală nu va depăşi 1,5 mg alteplază/kg. Doza maximă admisă în infarctul miocardic acut este de 100 mg alteplază.

    Tratament adjuvant:

    Se recomandă tratament adjuvant antitrombotic, conform ghidurilor terapeutice internaţionale pentru tratarea pacienţilor care au supradenivelare a segmentului ST în infarctul miocardic.

    Mod de administrare

    Soluţia reconstituită trebuie apoi administrată intravenos.

    Flacoanele de alteplază de 2 mg nu sunt indicate pentru a fi utilizate în această indicaţie. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

    Embolia pulmonară acută masivă cu instabilitate hemodinamicăDoze

    Se recomandă o doză totală de 100 mg alteplază care trebuie administrată timp de 2 ore. Pe baza experienţei acumulate se recomandă următoarea schemă de tratament:

    Concentraţie de alteplază
    1 mg/ml 2 mg/ml
    ml ml
    10 mg administrate în injecţie intravenoasă, in bolus, timp de 1 – 2 minute 10 5
    urmează 90 mg, administrate în perfuzie intravenoasă timp de 2 ore 90 45

    Doza totală nu trebuie să depăşească 1,5 mg alteplază/kg la pacienţii cu o greutate sub 65 kg.

    Tratament adjuvant:

    După tratamentul cu Actilyse 50 mg, trebuie iniţiat (sau reluat) tratamentul cu heparină dacă valorile aPTT (timpul de tromboplastină parţial activată) se situează la valori mai mici decât dublul limitei maxime normale. Doza ce urmează a fi perfuzată se va adapta pentru a menţine aPTT între 50 – 70 secunde (la valorile de 1,5 – 2,5 ori valoarea iniţială).

    Mod de administrare

    Soluţia reconstituită trebuie apoi administrată intravenos.

    Flacoanele de alteplază de 2 mg nu sunt indicate pentru a fi utilizate în această indicaţie. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

    Accident vascular ischemic acutTratamentul trebuie efectuat şi urmărit numai de către un medic specialist neurolog, şi cu experienţă, vezi pct. 4.3 şi 4.4.

    Doze

    Doza recomandată este de 0,9 mg alteplază/kg (maximum 90 mg alteplază) administrată în perfuzie i.v. timp de 60 minute; 10% din doza totală se administrează intravenos, in bolus, la începutul perfuziei.

    Terapia cu Actilyse va fi iniţiată cât mai repede posibil, în decurs de 4,5 ore de la apariţia simptomatologiei. După intervalul de 4,5 ore de la debutul simptomelor accidentului vascular cerebral există un raport beneficiu risc negativ asociat administrării Actilyse astfel încât nu ar trebui să fie administrat (vezi pct. 5.1).

    Tratament adjuvant:

    Siguranţa şi eficacitatea acestei scheme terapeutice, prin administrare concomitentă de heparină şi acid acetilsalicilic pe parcursul primelor 24 ore de la manifestarea simptomelor nu a fost investigată suficient. De aceea, administrarea acidului acetilsalicilic sau a heparinei intravenos va fi evitată în primele 24 ore după tratamentul cu Actilyse 50 mg. Dacă heparina este necesară pentru alte indicaţii (de exemplu prevenirea trombozei venoase profunde) doza nu va depaşi 10.000 UI pe zi, administrată subcutanat.

    Mod de administrare

    Soluţia reconstituită trebuie apoi administrată intravenos.

    Flacoanele de alteplază de 2 mg nu sunt indicate pentru a fi utilizate în această indicaţie. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

    Copii şi adolescenţiSiguranţa şi eficacitatea Actilyse la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite. Actilyse este contraindicat la copii şi adolescenţi în indicaţia accident vascular ischemic acut (vezi pct. 4.3).

Contraindicații Actilyse

În general, în cazul tuturor indicaţiilor, Actilyse nu trebuie administrat pacienţilor cu hipersensibilitate cunoscută la substanţa activă alteplaza, gentamicină (urme reziduale din procesul de fabricaţie) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

În caz de infarct miocardic acut, embolie pulmonară acută şi de accident vascular cerebral ischemic, adiţional se fac referinţe la următoarele contraindicaţii:Actilyse este contraindicat în cazul în care există un risc crescut de hemoragie prin:

  • sângerări semnificative în prezent sau în ultimele 6 luni
  • diateză hemoragică cunoscută
  • pacienţi care beneficiază de tratament eficient cu anticoagulante orale, de exemplu warfarină sodică (vezi pct. 4.4)
  • sângerări/hemoragii grave sau periculoase manifeste sau recente
  • antecedente, prezenţă sau suspiciune de hemoragii intracraniene
  • suspiciune de hemoragie subarahnoidienă sau stare după hemoragie subarahnoidiană, datorită unui anevrism
  • antecedente de afecţiuni ale sistemului nervos central (de exemplu neoplasm, anevrism, intervenţie chirurgicală intracraniană sau spinală)
  • resuscitare cardiopulmonară externă prelungită sau traumatizantă recentă (în ultimele 10 zile), naştere, puncţie recentă a unui vas de sânge necompresibil (de exemplu puncţie venoasă subclaviculară sau jugulară)
  • hipertensiune arterială severă necontrolată
  • endocardită bacteriană, pericardită
  • pancreatită acută
  • boală ulceroasă gastro-intestinală diagnosticată în ultimele 3 luni, varice esofagiene, anevrism arterial, malformaţii arterio-venoase
  • neoplasm cu risc crescut de sângerare
  • afecţiune hepatică gravă, inclusiv insuficienţă hepatică, ciroză hepatică, hipertensiune portală (varice esofagiene) şi hepatită activă
  • intervenţie chirurgicală majoră sau traumatism semnificativ în ultimele 3 luni.La indicaţiile de infarct miocardic acut se aplică în plus urmatoarele contraindicaţii:
  • orice antecedent de accident vascular hemoragic sau de accident vascular de origine necunoscută
  • antecedente de accident vascular cerebral ischemic sau atac ischemic tranzitoriu (TIA/AIT) în ultimele 6 luni, cu excepţia unui accident vascular ischemic acut în ultimele 4,5 ore.La indicaţiile de embolie pulmonară acută se aplică în plus urmatoarele contraindicaţii:
  • orice antecedent de accident vascular hemoragic sau de accident vascular de origine necunoscută
  • antecedente de accident vascular cerebral ischemic sau atac ischemic tranzitoriu (TIA/AIT) în ultimele 6 luni, cu excepţia unui accident vascular ischemic acut în ultimele 4,5 ore.În cazul acccidentului vascular cerebral ischemic, adiţional se fac referinţe la următoarele contraindicaţii:
  • atunci când simptomele accidentului vascular cerebral (AVC) ischemic au debutat cu mai mult de 4,5 ore înainte de începerea perfuziei sau când momentul debutului simptomatologiei nu este cunoscut şi poate fi mai mare de 4,5 ore (vezi pct. 5.1)
  • în cazul în care simptomele AVC ischemic acut fie s-au ameliorat rapid, fie au fost minore înainte de începerea perfuziei
  • AVC sever, diagnosticat clinic ca atare (de exemplu NIHSS>25) şi/sau prin tehnici imagistice corespunzătoare
  • convulsii la debutul AVC
  • evidenţiere de hemoragie intracraniană (ICH) prin scanare cu CT,
  • simptome sugestive de hemoragie subarahnoidiană, chiar şi când CT este normală,
  • administrare de heparină în ultimele 48 de ore precedând debutului AVC cu o valoare crescută a aPTT la prezentare
  • antecedente de AVC asociat cu diabet zaharat
  • antecedente de AVC în ultimele trei luni
  • număr de trombocite sub 100.000/mm3
  • tensiune arterială sistolică > 185 mm Hg sau tensiune arterială diastolică > 110 mm Hg sau terapie agresivă (farmacoterapie intravenoasă) necesară reducerii tensiunii arteriale între aceste limite
  • glicemie <50 sau >400 mg/dlAdministrarea la copii şi adolescenţiActilyse 50 mg nu este indicat pentru terapia AVC acut la copii şi adolescenţi sub 18 ani.Administrarea la vârstniciActilyse 50 mg nu este indicat pentru terapia AVC acut la adulţi cu vârstă peste 80 ani.

Atenționări și precauții în utilizare

Modul de prezentare a produsului alteplază ar trebui să fie ales cu grijă și în conformitate cu utilizarea prevăzută. Produsul alteplază 2 mg nu este indicat pentru utilizare în infarct miocardic acut, embolie pulmonară acută sau accident vascular cerebral ischemic (din cauza unui risc crescut de subdozaj).

Pentru a fi utilizate în aceste indicatii, sunt recomandate doar concentraţiile de 10, 20 sau 50 mg.

Tratamentul trombolitic/fibrinolitic necesită o monitorizare adecvată. Actilyse 50 mg va fi administrat numai sub responsabilitatea şi supravegherea unor medici specializaţi şi cu experienţă în administrarea tratamentelor trombolitice şi dispunând de facilităţi de monitorizare a tratamentului. Se recomandă ca în cazul administrării Actilyse 50 mg să fie disponibile echipament standard de resuscitare şi medicaţie, în toate circumstanţele.

HipersensibilitateNu au fost observate dovezi privind apariţia de anticorpi ai moleculelor de activator tisular recombinant al plasminogenului. Nu există date disponibile referitoare la experienţa privind readministrarea de Actilyse. Reacţiile anafilactice asociate administrării de Actilyse sunt rare şi pot fi produse de hipersensibilitatea la substanţa actuivă alteplaza, gentamicină (urme reziduale din procesul de fabricaţie) sau la oricare dintre excipienţi. Dopul flaconului de sticlă care conţine pulberea de Actilyse conţine cauciuc natural (derivat de latex) care poate produce reacţii alergice.

Dacă apar reacţii anafilactice, perfuzia trebuie oprită şi trebuie început tratamentul adecvat. Hemoragii

Dacă apare o hemoragie potențial periculoasă, în special hemoragie cerebrală, trebuie întreruptă terapia fibrinolitică. Cu toate acestea, în general, nu este necesară înlocuirea factorilor de coagulare din cauza timpului de înjumătățire scurt și a efectului minim asupra factorilor de coagulare sistemici. Majoritatea pacienților care au sângerari pot fi trataţi prin întreruperea terapiei trombolitice și a terapiei anticoagulante, înlocuirea volumului și presiune aplicată manual pe un vas saguin incompetent/ care nu funcţionează normal. În cazul în care a fost administrat heparină în decurs de 4 ore de la debutul sângerării, trebuie luată în considerare administrarea de protamină. Este posibil ca utilizarea judicioasă a produselor care se administrează prin transfuzie să fie indicată numărului redus de pacienți care nu răspunde la aceste măsuri conservatoare. Trebuie luate în considerare administrarea de transfuzii cu crioprecipitat, plasmă proaspătă congelată şi masă trombocitară, cu reevaluare clinică şi de laborator după fiecare administrare. La utilizarea perfuziei cu crioprecipitat sau fibrinogen se urmăreşte atingerea nivelului ţintă de fibrinogen de 1 g/l. Ca o ultimă alternativă sunt disponibile medicamentele antifibrinolotice.

Deoarece riscul unei hemoragii intracerebrale creşte la pacienţii vârstnici, evaluarea raportului risc/beneficiu trebuie făcută cu atenţie la aceşti pacienţi.

Ca în cazul tuturor tromboliticelor, utilizarea terapiei cu Actilyse 50 mg va fi evaluată cu atenţie pentru a pune în balanţă potenţialul risc de sângerare faţă de beneficiul aşteptat, în special la pacienţi care:

  • au suferit traumatisme recente minore, cum ar fi biopsiile, puncţia vaselor importante, injecţii intramusculare recente, masajul cardiac în vederea resuscitării
  • prezintă condiţii cu risc crescut de hemoragie care nu sunt menţionate la pct 4.3. Trebuie evitată utilizarea cateterelor rigide.Pacienţi care beneficiază de tratament cu anticoagulante orale:Poate fi luată în considerare utilizarea de Actilyse atunci când doza sau intervalul de timp de la administrarea ultimei doze de anticoagulant care nu permite confirmarea eficacităţii reziduale a activităţii anticoagulante a produsului (produselor) anticoagulant(e), nu prezintă o relevanţă clinică a coagulării (de exemplu INR≤ 1,3 pentru antagoniştii vitaminei K sau alt(e) test(e) relevant(e) pentru alte anticoagulante orale ce sunt la limita superioară normală).Administrarea la copii şi adolescenţiPână acum, există doar o experienţă limitată privind utilizarea de Actilyse la copii şi adolescenţi.Pentru tratamentul infarctului miocardic acut şi emboliei pulmonare acute se aplică, suplimentar, următoarele atenţionări şi precauţii:Nu trebuie administrată o doză mai mare de 100 mg de alteplază, deoarece a fost asociată cu un risc crescut de sângerare intracraniană. De aceea, trebuie luate măsuri speciale pentru a asigura administrarea dozei de alteplază aşa cum a fost descrisă la pct. 4.2.

    Evaluarea beneficiului terapeutic în raport cu riscul probabil, trebuie făcută cu o atenţie sporită, în special la pacienţii care au tensiune arterială sistolică >160 mm Hg

    Antagonişti ai receptorilor glicoproteinei IIb/IIIa:

    Asocierea cu antagonişti ai receptorilor glicoproteinei IIb/IIIa creşte riscul de sângerare.

    În tratamentul AVC ischemic acut se aplică suplimentar următoarele atenţionări şi precauţii speciale:

     

  • Precauţii speciale pentru administrare:Tratamentul trebuie efectuat numai sub responsabilitatea unui medic specializat şi cu experienţă în domeniul terapiei neurologice. Pentru verificarea indicaţiei tratamentului, pot fi luate în considerare măsuri de diagnostic la distanţă, după caz (a se vedea secțiunea 4.1).Atenţionări/condiţii speciale care scad raportul beneficiu/risc terapeutic:În comparaţie cu alte indicaţii, pacienţii cu AVC ischemic acut trataţi cu Actilyse 50 mg prezintă un risc semnificativ crescut de hemoragie intracraniană, dat fiind faptul că sângerarea are loc în mod predominant în zonele cu infarct. Aceasta se aplică în special în următoarele cazuri:
  • toate situaţiile enumerate la pct. 4.3 şi, în general, toate situaţiile implicând un risc crescut de hemoragie
  • anevrisme mici asimptomatice ale vaselor cerebrale
  • cu cât se măreşte intervalul de timp de la debutul simptomelor AVC până la începerea terapiei (iniţierea tardivă a tratamentului), beneficiul net din punct de vedere clinic este mai redus şi poate fi asociat cu un risc crescut de ICH şi de deces, comparativ cu pacienţi care au fost trataţi mai repede. De aceea, administrarea de Actilyse nu trebuie amânată.
  • pacienţii trataţi anterior cu acid acetilsalicilic (ASA) pot prezenta un risc crescut de hemoragie intracerebrală, în special dacă tratamentul cu Actilyse 50 mg este întârziat.

Este necesară monitorizarea tensiunii arteriale în timpul administrării tratamentului şi în următoarele 24 ore; se recomandă terapie antihipertensivă intravenoasă dacă TA sistolică > 180 mm Hg sau TA diastolică > 105 mmHg.

Beneficiul terapeutic este redus la pacienţii care au avut un AVC sau care au diabet zaharat necontrolat terapeutic şi de aceea raportul beneficiu/risc este considerat mai puţin favorabil, deşi el este încă pozitiv la aceşti pacienţi.

La pacienţii cu AVC minor, riscurile depăşesc beneficiile aşteptate (vezi pct. 4.3).

Pacienţii cu accidente cerebrale foarte severe sunt expuşi unui risc mai mare de hemoragie intracerebrală şi de deces şi nu vor fi trataţi cu Actilyse 50 mg (vezi pct. 4.3).

Pacienţii cu infarcte extensive prezintă un risc mai mare de evoluţie nefavorabilă, inclusiv de hemoragie gravă şi deces. La asemenea pacienţi raportul beneficiu/risc va fi analizat cu atenţie.

La pacienţii cu AVC, posibilitatea unui rezultat favorabil al tratamentului scade cu vârsta, severitatea accidentului cerebral, nivelul crescut al glicemiei la internare, în timp ce posibilitatea handicapului sever şi a decesului sau a sângerărilor relevante intracraniene creşte, independent de tratament. Pacienţii peste 80 de ani, pacienţii cu AVC sever (diagnosticat clinic şi /sau prin tehnci imagistice corespunzătoare) şi pacienţii cu glicemie < 50 mg/dl sau > 400 mg/dl nu trebuie trataţi, cu Actilyse 50 mg (vezi pct. 4.3).

Datele disponibiledin studiul ECASS III şi analiza cumulată indică faptul că beneficiul net clinic se micşorează la pacienţii vârstnici odată cu creşterea vârstei, comparativ cu pacienţii mai tineri, astfel încât beneficiul rezultat prin tratamentul cu Actilyse pare să scadă, iar riscul de mortalitate pare să crească odată cu creşterea vârstei.

Alte atenţionări speciale:

Reperfuzarea zonei ischemice poate induce edem cerebral în zona de infarct.

Datorită unui risc hemoragic crescut, tratamentul cu antiagregante plachetare nu se va iniţia în primele 24 de ore după tromboliza cu alteplază.

Interacțiuni

Nu au fost efectuate studii specifice privind interacţiunea dintre administrarea Actilyse 50 mg cu alte produse medicamentoase administrate în mod obişnuit pacienţilor cu infarct miocardic acut.

Produsele medicamentoase precum derivaţii cumarinici, anticoagulante orale, antiagregante plachetare, heparină nefracţionată sau LMWH sau substanţe active care inhibă coagulabilitatea pot mări riscul sângerării (înainte, în timpul sau în decurs de 24 ore după tratamentul cu Actilyse 50 mg) (vezi pct. 4.3).

Tratamentul concomitent cu inhibitori ECA poate mări riscul de apariţie a unei reacţii anafilactice deoarece în cazurile care descriu asemenea reacţii, un număr relativ mare de pacienţi primiseră concomitent inhibitori ECA.

Asocierea cu antagonişti ai receptorilor glicoproteinei IIb/IIIa creşte riscul de sângerare.

Sarcina și alăptarea

Sarcina

Există o cantitate limitată de date cu privire la administrarea de Actilyse 50 mg la femei gravide. Studiile preclinice efectuate cu alteplaza în doze mai mari decât dozele administrate la om au prezentat imaturitate a fătului şi/sau embriotoxicitate fetală, secundar acţiunii farmacologice cunoscute a medicamentului.

Alteplaza nu este considerată a avea efect teratogen.

În cazul tratamentului unei afecţiuni acute, care prezintă un risc vital pentru pacientă, se va evalua beneficiul aplicării tratamentului în raport cu riscul potenţial.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă alteplaza este excretată în laptele matern.

Fertilitatea

Date clinice asupra fertilităţii nu sunt disponibile pentru Actilyse. Studiile preclinice efectuate cu alteplază nu au arătat nici un efect advers asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Conducere auto

Nu este relevant.

Reacții adverse

Cea mai frecventă reacţie adversă asociată cu administrarea produsului Actilyse este sângerarea, care are ca rezultat o scădere a valorilor hematocritului şi/sau ale hemoglobinei.

Frecvenţa reacţiilor adverse enumerate mai jos este descrisă folosind convenţia MedDRA. Grupele de frecvenţă sunt definite după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 to <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 to <1/100), rare (≥1/10000 to <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Cu excepţia hemoragiei intracraniene ca reacţie adversă în indicaţia de tratament pentru AVC, precum şi pentru aritmiile de reperfuzie pentru indicaţia de tratament pentru infarct miocardic, nu exista nici un fel de motiv medical pentru a considera că aspectele calitative şi cantitative ale reacţiilor adverse ale Actilyse

50 mg în indicaţiile de tratament pentru embolie pulmonară şi AVC ischemic acut sunt diferite faţă de cele din indicaţia de tratament pentru infarct miocardic.

Tabelul 1 Reacţii adverse în infarct miocardic, embolism pulmonar şi accident vascular cerebral ischemic

Clasificare conform convenţiei MedDRA Reacţie aversă
Hemoragie
foarte frecvente Hemoragia intracerebrală reprezintă reacţia adversă majoră în tratamentul atacului ischemic acut (până la 15% dintre pacienţi fără o creştere a mortalităţii sau fără nici o creştere semnificativă a morbidităţii totale combinate cu un handicap grav, de exemplu mRS (modified Rankin Scale – scala modificată Rankin) de 5 şi 6). sângerări datorate afectării vaselor saguine (cum ar fi hematom),
frecvente hemoragie intracraniană (cum ar fi hemoragie cerebrală, hematom cerebral, accident vascular hemoragic, accident vascular cerebral transformat în accident hemoragic, hematom intracranian, hemoragie subarachnoidiană) în tratamentul infarctului miocardic şi al emboliei pulmonare acute. hemoragie faringiană hemoragie gastro-intestinală (ca de exemplu hemoragie gastrică, ulcer gastric hemoragic, hemoragie rectală, hematemeză, melenă, hemoragie bucală, sângerări gingivale) echimoze hemoragie uro-genitală (ca de exemplu hematurie, hemoragia tractului urinar) sângerări la locul de administrare (hemoragie cauzată de puncţii, hematom la locul de inserare a cateterului, hemoragie la locul de inserare al cateterului.)
mai puţin frecvente hemoragie pulmonară (ca de exemplu hemoptizie, hemotorax, hemoragie a tractului respirator)
epistaxis hemoragie la nivelul urechii
rare hemoragie oculară hemoragie pericardică hemoragie retroperitoneală (ca de exemplu hematom retroperitoneal)
cu frecvenţă necunoscută*** sângerări ale organelor parenchimatoase (ca de exemplu hemoragie hepatică)
Tulburări ale sistemului imunitar*
rare hipersensibilitate / reacţii anafilactoide (de exemplu reacţii alergice care includ erupţii cutanate, urticarie, bronhospasm, angioedem, hipotensiune, şoc sau orice alt simptom asociat cu reacţiile alergice)
foarte rare recţii anafilactice grave
Tulburări ale sistemului nervos
foarte rare evenimente legate de sistemul nervos (de exemplu atacuri de epilepsie, convulsii, afazie, tulburări de vorbire, delir, sidrom cerebral acut, agitaţie, confuzie, depresie, psihoză) deseori asociate cu evenimente cerebrovasculare ischemice sau hemoragice
Tulburări cardiace**
foarte frecvente ischemie recurentă/angină, hipotensiune şi insuficienţă cardiacă/ edem pulmonar,
frecvente şoc cardiogen, stop cardiac şi infarct repetat
mai puţin frecvente aritmii de reperfuzie (ca de exemplu aritmie, extrasistole, bloc atrio-ventricular de gradul I până la complet, fibrilaţie atrială /palpitaţii, bradicardie, tahicardie, aritmie ventriculară, tahicardie ventriculară / fibrilaţie, disocieri electromecanice (DEM) regurgitare mitrală, embolie pulmonară, alte embolii sistemice / embolism cerebral, defect al septului ventricular
Tulburări vasculare
rare embolie ce poate duce la consecinţe corespunzătoare în organele afectate
Tulburări gastro-intestinale
rare greaţă,
cu frecvenţă necunoscută*** vărsături
Investigaţii diagnostice
mai puţin frecvente scăderea tensiunii arteriale
cu frecvenţă necunoscută*** creşterea temperaturii corporale
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
cu frecvenţă embolie grasă (embolie cu cristale de colesterol), care poate induce consecinţe
necunoscută*** corespunzătoare la organele afectate
Proceduri medicale şi chirurgicale
cu frecvenţă necunoscută*** transfuzie de sânge (necesitate)

*Tulburări ale sistemului imunitarFormarea anticorpilor tranzitorii de către Actilyse a fost observată în cazuri rare şi cu titru scăzut, dar relevanţa clinică a acestor observaţii nu a fost stabilită.

**Tulburări cardiaceCa şi în cazul altor agenţi trombolitici, evenimente descrise mai sus au fost raportate ca sechele ale infarctului miocardic şi/sau administrării de trombolitice. Aceste evenimente cardiace pot periclita viaţa pacientului si pot fi cauzatoare de moarte.

***Frecvenţă de calculAceastă reacţie adversă a fost observată în cadrul experienţei după punere ape piaţă. Cu o certitudine de 95%, categoria de frecvenţă nu este mai mare decât “rare“, dar ar putea fi mai mică. O estimare precisă a frecvenţei nu este posibilă deoarece reacţia adversă a medicamentului nu apare în baza de date a studiului clinic de 8.299 pacienţi.

S-au raportat deces şi invaliditate permanentă la pacienţi care au suferit un accident vascular cerebral (inclusiv sângerare intracraniană) şi alte episoade grave de sângerare.

Raportarea reacţiilor adverse suspectateRaportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradozaj

În ciuda specificităţii relative a fibrinei, după supradozaj poate să apară o reducere semnificativă din punct de vedere clinic a concentraţiei fibrinogenului şi a altor factori de coagulare ai sângelui. În majoritatea cazurilor, este suficient să se aştepte regenerarea fiziologică a acestor factori după terminarea tratamentului cu Actilyse 50 mg. Dacă apare totuşi o hemoragie severă, se recomandă perfuzarea de plasmă proaspătă congelată şi dacă este necesar, se pot administra şi antifibrinolitice de sinteză.

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: produse antitrombotice, codul ATC: B01AD02.

Substanţa activă care stă la baza produsului Actilyse este alteplaza, activator tisular de plasminogen recombinant, o glicoproteină care activează transformarea plasminogenului în plasmină. Atunci când este administrată intravenos, alteplaza rămâne relativ inactiv în sistemul circulator. Odată legată de fibrină,

este activată, inducând transformarea plasminogenului în plasmină, ceea ce duce la dizolvarea cheagurilor de fibrină.

Datorită specificităţii relative pentru fibrină, alteplaza la o doză de 100 mg conduce la o scădere mică a concentraţiei plasmatice a fibrinogenului circulant, de aproximativ 60% la 4 ore; în general, concentraţia

plasmatică a fibrinogenului revine la starea iniţială la mai mult de 80% după 24 ore. Concentraţiile plasminogenului şi alfa-2-antiplasminei scad la 20%, respectiv 35% după 4 ore şi cresc din nou la mai mult de 80% la 24 ore. O scădere marcată şi prelungită a concentraţiei plasmatice de fibrinogen circulant se observă numai la un număr redus de pacienţi.

În cursul unui studiu în care a fost inclus un număr de peste 40.000 pacienţi cu infarct acut de miocard, (GUSTO), administrarea a 100 mg de alteplază timp de 90 minute, concomitent cu perfuzarea i.v. de heparină, a condus la o rată a mortalităţii mai redusă după 30 zile (6,3%) în comparaţie cu cea constatată la administrarea de streptokinază, 1,5 milioane UI, timp de 60 minute, în asociaţie cu heparină administrată subcutan sau intravenos (7,3%). La pacienţii care au beneficiat de tratament cu Actilyse

50 mg, s-au evidenţiat rate superioare de repermeabilizare coronariană după infarct la 60 şi 90 minute

după tromboză, comparativ cu pacienţii care au fost trataţi cu streptokinază. Nu s-au semnalat diferenţe, în ceea ce priveşte ratele de permeabilizare la un interval de 180 minute sau mai mare.

Mortalitatea la 30 zile este redusă comparativ cu pacienţii cărora nu li s-a administrat un tratament trombolitic.

Eliberarea de alfa-hidroxibutirat-dehidrogenază (HBDH) este redusă. Contractilitatea ventriculară globală, ca şi contractilitatea locală a peretelui din zonă de infarct este mai puţin deteriorată în comparaţie cu pacienţii cărora nu li se administrează medicaţie trombolitică.

Pacienţi cu infarct miocardic acut (IMA)În cursul unui studiu placebo controlat (LATE), administrarea a 100 mg alteplază în decurs de 3 ore a determinat scăderea ratei mortalităţii la 30 zile pentru pacienţii trataţi primele 6 până la 12 ore după declanşarea simptomatologiei, comparativ cu placebo. La pacienţii la care sunt prezente semne clare de infarct miocardic acut iniţierea tratamentului în primele 24 ore de la declanşarea simptomatologiei mai poate fi încă benefică.

Pacienţi cu embolism pulmonarLa pacienţii cu embolie pulmonară acută masivă cu instabilitate hemodinamică, tratamentul trombolitic cu Actilyse determină reducerea rapidă a dimensiunilor trombusului şi scăderea presiunii din artera pulmonară. Nu există date referitoare la rata mortalităţii.

Pacienţi cu accident vascular cerebral ischemic acutÎn două studii efectuate în Statele Unite ale Americii (NINDS A/B) un număr semnificativ mai mare de pacienţi cu AVC ischemic trataţi cu alteplază au avut o evoluţie favorabilă (fără invaliditate sau cu invaliditate minimă), comparativ cu placebo. Aceste constatări au fost confirmate prin studiul clinic ECASS III (vezi paragraful de mai jos). după ce, în acelaşi timp, în informaţiile actualizate în Uniunea Europeană privind produsul nu au fost în concordanţă cu rezultatele din două studii europene şi de un alt studiu american.

Studiul ECASS III a fost un studiu clinic controlat placebo, dublu orb la pacienţi cu accident vascular cerebral acut la un interval de 3 până la 4,5 ore, desfăşurat în Europa. Studiul ECASS III a evaluat schema de tratament a produsului Actilyse, administrat în indicaţia accident vascular cerebral, conform rezumatului caracteristicilor produsului European (SmPC), cu excepţia intervalului maxim de timp de exemplu de 4,5 ore. Rezultatele primare au fost gradul de invaliditate la 90 zile, împărţiţi corespunzător unei evoluţii favorabile (modified Rankin scale [mRS] 0 până la 1) sau nefavorabile (mRS 2 până la 6). În total, au fost randomizaţi 821 pacienţi (418 alteplază/403 placebo). Mai mulţi pacienţi au avut o evoluţie favorabilă după administrarea de alteplază (52,4%), comparativ cu placebo (45,2%; rate suplimentare [OR], 1,34; 95% IÎ 1,02 – 1,76; P=0,038). Încidenţa oricărei HIC/HICS (hemoragii intracraniene/hemoragii intracraniene simptomatice) a fost crescută la administrarea de alteplază comparativ cu placebo (orice HIC 27,0% vs 17,6%, p=0,0012; HICS conform defoniţiei ECASS III 2,4% versus 0,2 %, p = 0,008). Mortalitatea a fost scăzută şi nu au fost diferenţe semnificative între alteplază

(7,7%) şi placebo (8,4%; P=0,681). Rezultatele din subgrupele studiului ECASS III au confirmat faptul că un OTT mai mare este asociat cu un risc crescut de mortalitate şi hemoragie intracraniană simptomatică. Rezultatele studiului ECASS III au dovedit că un beneficiu net pozitiv pentru Actilyse administrat în decurs de 3 până la 4,5 ore de la debutul simptomelor, în timp ce datele coroborate au dovedit că beneficiul clinic net pentru alteplază nu mai este tot atât de favorabil când este administrat într-un interval de timp mai mare de 4,5 ore.

Siguranţa şi eficacitatea Actilyse administrat în decurs de 4,5 ore (stroke onset time to start of treatment (OTT) de la accidentul vascular cerebral acut a fost evaluat după un registru AIS în desfăşurare (SITS- ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry). În acest studiu observaţional, datele de siguranţă rezultate de la 21.566 pacienţi trataţi într-un interval de 0 până la 3 ore au fost comparate cu datele obţinute de la 2.376 pacienţi trataţi într-un interval de 3 până la 4,5 ore de la debutul AIS/AVI acut. Incidenţa hemoragiei cerebrale simptomatice (în conformitate cu definiţia SITS-MOST), s-a dovedit a fi mai mare în intervalul de la 3 până la 4,5 ore (2,2%), prin comparaţie cu intervalul de administrare de până la 3 ore (1,7%). Rata mortalităţii la 3 luni au fost similare, comparând intervalul de timp de 3 până la 4,5 ore (12%) cu intervalul de timp de la 0 până la 3 ore (12,3%), având o valoare OR brută de 0,97 (95%

IÎ: 0,84-1,13, p= 0,70) şi o valoare OR adaptată 1,26 (95% IÎ: 1,07-1,49, p= 0,005. Datele SIST observate în studiul clinic efectuat evidenţiază faptul că stroke onset time to start of treatment (OTT) este un indicator important în predicţia rezultatului administrării de alteplază după un accident cerebral acut.

Proprietăți farmacocinetice

Alteplaza este eliminată rapid din sânge şi este metabolizată în principal de către ficat (clearance-ul plasmatic 550 – 680 ml/min). Timpul de înjumătăţire plasmatică relevant T1/2-alfa este de 4 –5 minute. Aceeasta înseamnă că după 20 de minute, mai puţin de 10% din valoarea iniţială este prezentă în plasmă. Pentru procentul rezidual rămas în compartimentul profund a fost măsurat un timp de înjumătăţire plasmatică T1/2-beta de circa 40 minute.

Date preclinice de siguranţăÎn cadrul unor studii toxicologice efectuate la şobolani şi marmote nu au fost observate alte reacţii adverse neaşteptate. În cadrul testelor de mutagenitate nu s-au evidenţiat indicaţii asupra unui potenţial mutagenic.

La animalele gestante, nu s-au observat efecte teratogene după perfuzia i.v. de doze farmacologice efective. Embriotoxicitatea la iepuri (embrioletalitatea, întârzierea creşterii) au fost induse cu doze mai mari de 3 mg/kg şi zi. Nu s-au observat efecte privind dezvoltarea peri şi postnatală sau asupra parametrilor de fertilitate la şobolani cu doze de până la 10 mg/kg şi zi.