CELEBREX 100 mg capsule Rezumatul caracteristicilor produsului

Celebrex
Celebrex

CELEBREX 100 mg capsule Rezumatul caracteristicilor produsului

  1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

CELEBREX 100 mg capsule

  1. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

CELEBREX 100 mg capsule

Scanexpert - Centre de excelentă în imagistică

O capsulă conţine celecoxib 100 mg

Excipient cu efect cunoscut: lactoză monohidrat 149,70 mg (vezi pct. 4.4).

  1. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă

CELEBREX 100 mg, capsule

Capsule gelatinoase tari opace, albe până la aproape albe, marcate cu „100 mg” cu cerneală albastră.

  1. DATE CLINICE

4.1. Indicaţii terapeutice

Celebrex este indicat la adulți pentru tratamentul simptomatic al bolii artrozice, poliartritei reumatoide şi spondilitei anchilopoietice.

Decizia de a prescrie un inhibitor selectiv al ciclooxigenazei-2 (COX-2) trebuie să se bazeze pe evaluarea individuală a riscurilor generale pentru pacient (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

4.2. Doze şi mod de administrare

Doze

Deoarece riscurile cardiovasculare ale celecoxibului pot creşte odată cu doza şi durata expunerii, trebuie să se utilizeze doză minimă eficace şi cea mai scurtă durată posibilă de tratament. Ameliorarea simptomatică şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, mai ales în cazul pacienţilor cu boală artrozică (a se vedea secţiunile 4.3, 4.4, 4.8 şi 5.1).

Boala artrozică: Doza uzuală recomandată este de 200 mg celecoxib pe zi, administrată oral, în doză unică sau fracţionată în 2 prize. La unii pacienţi, cu insuficientă ameliorare a simptomatologiei, creşterea dozei la 200 mg celecoxib de două ori pe zi poate duce la creşterea eficacităţii terapeutice. Dacă după 2 săptămâni de tratament beneficiile terapeutice nu sunt evidente, trebuie avute în vedere alte opţiuni terapeutice.

Poliartrita reumatoidă: Doza iniţială recomandată este de 200 mg celecoxib pe zi, administrată oral, în 2 prize. Dacă este necesar, doza poate fi ulterior crescută la 200 mg celecoxib de două ori pe zi. Dacă după săptămâni de tratament beneficiile terapeutice nu sunt evidente, trebuie avute în vedere alte opţiuni terapeutice.

Spondilita anchilozantă: Doza zilnică recomandată este de 200 mg administrată o dată pe zi sau în 2 prize.

La unii pacienţi, cu insuficientă ameliorare a simptomatologiei, creşterea dozei la 400 mg o dată pe zi sau în două prize poate duce la creşterea eficacitătii terapeutice. Dacă după 2 săptămâni de tratament beneficiile terapeutice nu sunt evidente, trebuie avute în vedere alte opţiuni terapeutice.

Doza maximă recomandată este de 400 mg celecoxib pe zi, pentru toate indicaţiile.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici (peste 65 ani): Similar cu adulţii mai tineri, doza iniţială este de 200 mg celecoxib pe zi. Dacă este necesar, doza poate fi ulterior crescută la 200 mg celecoxib de două ori pe zi. Precauţii speciale sunt recomandate în cazul pacienţilor vârstnici cu greutatea corporală sub 50 kg (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi: Celecoxib nu este indicat pentru utilizare la copii.

Metabolizatori lenţi ai CYP2C9: La pacienţii despre care se cunoaște sau se suspectează că sunt metabolizatori lenţi ai CYP2C9, pe baza genotipului sau a antecedentelor/experienţei anterioare cu alte substraturi ale CYP2C9, celecoxib trebuie administrat cu prudenţă, deoarece riscul apariţiei reacţiilor adverse dependente de doză este crescut. Trebuie luată în considerare reducerea dozei până la jumătate din cea mai mică doză recomandată (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică: La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată confirmată şi cu valori ale concentraţiei albuminei plasmatice de 25-35 g/l, tratamentul trebuie iniţiat cu jumătate din doza recomandată. Experienţa clinică este limitată la pacienţi cu ciroză hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă renală: Nu există suficientă experienţă clinică în ceea ce priveşte pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată, de aceea tratamentul la aceşti pacienţi se va face cu prudenţă (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).

Mod de administrare

Administrare orală

Celecoxibul poate fi administrat cu sau fără alimente. Pentru pacienţii care prezintă dificultăţi la înghiţirea capsulelor, conţinutul unei capsule de celecoxib poate fi adăugat în sos de mere, orez fiert, iaurt sau piure de banane. În acest scop, întregul conţinut al capsulei trebuie să fie golit cu grijă pe o linguriţă rasă de sos de mere, orez fiert, iaurt sau piure de banane reci sau la temperatura camerei şi trebuie să fie înghiţit imediat, cu 240 ml de apă. Conţinutul capsulei presărat peste sos de mere, orez fiert sau iaurt este stabil timp de până la 6 ore, la frigider (2-8°C). Conţinutul capsulei presărat peste piure de banane nu trebuie păstrat la frigider şi trebuie înghiţit imediat.

4.3. Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Antecedente de hipersensibilitate la sulfonamide.

Ulcer gastroduodenal activ sau hemoragii gastrointestinale.

Pacienţi cu astm bronşic, rinită acută, polipoză nazală, edem angioneurotic, urticarie sau alte reacţii alergice după administrarea de acid acetilsalicilic (aspirină) sau alte antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusive inhibitori ai COX-2.

Sarcină şi femei aflate la vârsta fertilă, în lipsa unor metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.5). La două specii de animale studiate s-a demonstrat potenţialul celecoxibului de a induce malformaţii (vezi pct. 4.6 şi 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial asupra sarcinii la om, dar acesta nu poate fi exclus.

Alăptare (vezi pct. 4.6 şi 5.3).

Afecţiuni hepatice severe (albumină plasmatică < 25 g/l sau scor Child-Pugh ≥ 10).

Pacienţi cu clearance al creatininei < 30 ml/min.

Boli inflamatorii intestinale.

Insuficienţă cardiacă congestivă (clasă NYHA II-IV).

Boală cardiacă ischemică confirmată, boală arterială periferică şi/sau boală vasculară cerebrală.

4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Reacții grastro-intestinale (GI)

La pacienţii trataţi cu celecoxib au fost înregistrate complicaţii la nivelul tractului gastrointestinal superior și inferior (perforaţii şi ulceraţii gastrointestinale sau hemoragii), uneori fatale. Se recomandă prudenţă la pacienţii cu risc de apariţie a complicaţiilor gastro-intestinale în urma tratamentului cu AINS, pacienţii vârstnici care folosesc concomitent AINS, acid acetilsalicilic sau glucocorticoizi, pacienţii care consumă alcool sau pacienţii cu antecedente de boli gastro-intestinale, cum sunt ulceraţiile sau hemoragiile gastrointestinale.

La pacienţii care iau acid acetilsalicilic (chiar şi în doze mici) concomitent cu celecoxib există un risc crescut al reacţiilor adverse gastro-intestinale (ulceraţii sau alte complicaţii gastro-intestinale). În studiile clinice pe termen lung nu a fost demonstrată o diferenţă semnificativă între inhibitorii selectivi ai COX-2 + acidul acetilsalicilic şi AINS + acidul acetilsalicilic în ceea ce priveşte profilul de siguranţă gastro-intestinală (vezi pct. 5.1).

Utilizarea concomitentă cu AINS

Utilizarea concomitentă de celecoxib şi un AINS altul decât acidul acetilsalicilic trebuie evitată.

Reacții cardiovasculare

În cadrul unui studiu pe termen lung controlat placebo la subiecţi cu polipoză adenomatoasă sporadică, s-a observat un număr crescut de evenimente cardiovasculare grave, în special infarct miocardic, la subiecţii trataţi cu celecoxib în doze de 200 mg de două ori pe zi şi 400 mg de două ori pe zi, comparativ cu grupul placebo (vezi pct. 5.1).

Deoarece riscul cardiovascular al celecoxibului poate creşte odată cu creşterea dozei sau a duratei de expunere, trebuie recurs la cea mai scurtă durată posibilă de tratament şi la cea mai mică doză eficace.

Ameliorarea simptomatică şi răspunsul terapeutic trebuie reevaluate periodic, mai ales la pacienţii cu boală artrozică (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.8 şi 5.1).

Pacienţii cu factori de risc semnificativi pentru afecţiuni cardiovasculare (de exemplu: hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat) trebuie trataţi cu celecoxib numai după o evaluare atentă (vezi pct. 5.1).

Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu constituie un substituent al acidului acetilsalicilic în profilaxia tromboemboliilor cardio-vasculare, datorită lipsei efectelor antiplachetare. De aceea, tratamentele antiplachetare nu trebuie întrerupte (vezi pct. 5.1).

Retenţie hidrică şi edem

Similar altor medicamente care inhibă sinteza prostaglandinelor, la pacienţii trataţi cu celecoxib au fost observate fenomene de retenţie hidrosalină şi edeme. De aceea, celecoxib va fi administrat cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de insuficienţă cardiacă, disfuncţie ventriculară stângă sau hipertensiune arterială, precum şi la pacienţii cu edeme preexistente din orice altă cauză, deoarece inhibarea sintezei

prostaglandinelor poate duce la deterioarea funcţiei renale şi retenţie hidrosalină consecutivă. De asemenea, este necesară prudenţă la pacienţii trataţi cu diuretice sau care prezintă risc de hipovolemie.

Hipertensiune arterială

Similar tuturor AINS, celecoxib poate conduce la debutul unei noi hipertensiuni arteriale sau la agravarea hipertensiunii arteriale pre-existente, ambele putând contribui la o incidenţă crescută a evenimentelor cardiovasculare. De aceea, presiunea sanguină trebuie monitorizată îndeaproape pe durata iniţierii tratamentului cu celecoxib şi pe parcursul tratamentului.

Reacții hepatice şi renale

Funcţiile renale sau hepatice compromise şi în special disfuncţia cardiacă, sunt mai posibile la vârstnici; de aceea, la vârstnici este necesară supraveghere medicală atentă.

AINS, inclusiv celecoxib pot produce toxicitate renală. Studiile clinice cu celecoxib au demonstrat că efectele renale sunt similare cu cele observate în cazul tratamentului cu AINS. Pacienţii cu cel mai mare risc de toxicitate renală sunt cei cu insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepatică, pacienţii trataţi cu diuretice, inhibitori ECA, antagonişti ai receptorilor pentru angiotensină II, precum şi persoanele vârstnice (vezi pct. 4.5). Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent în timpul tratamentului cu celecoxib.

Au fost raportate la administrarea de celecoxib unele cazuri de reacţii hepatice severe, inclusiv hepatită fulminantă (în unele cazuri fatală), necroliză hepatică şi insuficientă hepatică (în unele cazuri fatală sau care necesită transplant hepatic). Dintre cazurile pentru care a fost raportat timpul până la debutul reacţiei adverse, cele mai multe reacţii adverse heaptice au apărut nu mai târziu de o lună de la iniţierea tratamentului cu celecoxib (vezi pct. 4.8).

Dacă în timpul tratamentului apar disfuncţii ale oricărui organ dintre cele menţionate mai sus, trebuie luate măsurile corespunzătoare şi trebuie avută în vedere eventuala întrerupere a tratamentului cu celecoxib.

Inhibarea CYP2D6

Celecoxibul inhibă CYP2D6. Deşi această enzimă nu este puternic inhibată, poate fi necesară reducerea dozei pentru medicamentele metabolizate de CYP2D6 (vezi pct. 4.5).

Metabolizatorii lenți CYP2C9

Pacienţii cu metabolizare lentă la nivelul CYP2C9 trebuie trataţi cu prudenţă (vezi pct. 5.2).

Reacţii de hipersensibilitate cutanate şi sistemice

Asociat tratamentului cu celecoxib au fost raportate foarte rar reacţii cutanate grave, unele letale, inclusive dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză toxică epidermică (vezi pct. 4.8). Riscul cel mai mare de apariţie al acestor reacţii pare a fi la începutul tratamentului: debutul acestor reacţii a avut loc în prima lună de tratament în majoritatea cazurilor. La pacienţii trataţi cu celecoxib au fost raportate reacţii de hipersensibilitate grave (inclusiv anafilaxie, angioedem şi erupţie medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) sau sindrom de hipersensibilitate) (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu antecedente de alergie la sulfonamide sau orice alt medicament alergizant pot prezenta un risc mai mare de apariţie a reacţiilor cutanate grave sau a celor de hipersensibilitate (vezi pct. 4.3). La primele semne de erupţie cutanată, leziune mucoasă sau orice alt semn de hipersensibilitate, tratamentul cu celecoxib trebuie întrerupt.

Informaţii generale

Celecoxib poate masca febra şi alte semne de inflamaţie.

Utilizarea cu anticoagulante orale

La pacienţii trataţi concomitent cu warfarină s-au raportat hemoragii severe, unele dintre acestea letale. S-a raportat un timp de protrombină (INR) crescut în cazul tratamentului concomitent cu anticoagulante orale.

Prin urmare, acest aspect trebuie monitorizat cu atenţie la pacienţii cărora li se administrează anticoagulante orale de tip warfarină/cumarină, în special la iniţierea tratamentului cu celecoxib sau la modificarea dozei de celecoxib (vezi pct. 4.5). Utilizarea concomitentă de anticoagulante şi AINS poate creşte riscul de hemoragie. Se recomandă prudenţă în cazul tratamentului concomitent cu celecoxib şi warfarină sau alte anticoagulante orale, inclusiv anticoagulante noi (de exemplu apixaban, dabigatran şi rivaroxaban).

Excipienţi

Celecoxib 100 mg şi 200 mg conţine lactoză (149,7 mg şi, respectiv, 49,8 mg). Pacienţii cu rare probleme ereditare de intoleranţă la galactoză, deficit Lapp de lactază sau malabsorbţie glucoză-galactoză nu trebuie să folosească acest medicament.

4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni farmacodinamice

Anticoagulante

Efectul anticoagulant trebuie monitorizat la pacienţii trataţi concomitent cu warfarină sau alte anticoagulante cumarinice, în mod deosebit în primele zile de la debutul tratamentului sau de la modificarea dozei de celecoxib, deoarece la aceşti pacienţi există un risc crescut pentru complicaţiile hemoragice. De aceea, la pacienţii trataţi cu anticoagulante orale, timpul INR de protrombină, trebuie atent monitorizat, mai ales în primele zile de la debutul tratamentului cu celecoxib sau de la modificarea dozei de celecoxib (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate hemoragii asociate creşterii timpului de protrombină, uneori letale, mai ales la vârstnicii trataţi concomitent cu celecoxib şi warfarină.

Antihipertensive

AINS pot reduce efectul medicamentelor antihipertensive, precum inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, diuretice şi beta blocante. Similar AINS, riscul insuficienţei renale acute, de obicei reversibilă, poate creşte la unii pacienţi cu funcţia renală afectată (de exemplu: pacienţi deshidrataţi, pacienţi trataţi cu diuretice sau vârstnici) dacă inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, antagoniştii receptorilor pentru angiotensină II și/sau diureticele sunt utilizate concomitent cu AINS, inclusiv cu celecoxib (vezi pct. 4.4). De aceea, aceste asocieri trebuie utilizate cu prudenţă, în special la pacienţii vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod adecvat, iar funcţia renală trebuie monitorizată după iniţierea terapiei concomitente şi periodic în timpul acesteia.

Într-un studiu clinic de 28 zile la pacienţi cu hipertensiune arterială de gradul I şi II controlată cu lisinopril, administrarea de celecoxib 200 mg de două ori pe zi nu a determinat creşteri clinic semnificative, comparative cu placebo, ale presiunii sanguine sistolice şi diastolice medii zilnice, măsurate prin monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale timp de 24 ore. Dintre pacienţii trataţi cu celecoxib 200 mg de două ori pe zi, 48% au fost consideraţi ca non-responsivi la lisinopril la vizita medicală finală (definiţi fie prin tensiune arterială diastolică la manşetă >90 mmHg fie prin creşterea tensiunii arteriale diastolice la manşetă > 10%, comparativ cu valoarea iniţială), în comparaţie cu 27% dintre pacienţii trataţi cu placebo; această diferenţă a fost semnificativă statistic.

Ciclosporină și tacrolimus

Administrarea concomitentă de AINS şi ciclosporină sau tacrolimus poate creşte efectul nefrotoxic al ciclosporinei sau tacrolimusului. Funcţia renală trebuie monitorizată atunci când celecoxibul este administrat în asociere cu aceste medicamente.

Acid acetilsalicilic

Celecoxibul poate fi folosit în asociere cu doze mici de acid acetilsalicilic, dar nu este un substituent al acidului acetilsalicilic în profilaxia afecţiunilor cardiovasculare. În studiile comunicate, similar altor AINS, a fost prezentat riscul crescut de ulceraţii sau alte complicaţii gastro-intestinale în cazul administrării concomitente de acid acetilsalicilic în doze mici, comparativ cu situaţiile în care a fost administrat numai celecoxib (vezi pct. 5.1).

Interacţiuni farmacocinetice

Efectele celecoxibului asupra altor medicamente

Inhibarea CYP2D6

Celecoxibul este un inhibitor al izoenzimei CYP2D6. Concentraţiile plasmatice ale medicamentelor care constituie un substrat pentru această enzimă pot creşte în cazul tratamentului concomitent cu celecoxib.

Medicamentele care sunt metabolizate de CYP2D6 sunt: antidepresivele (triciclice şi inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei), neurolepticele, antiaritmicele etc. Pot fi necesare reducerea dozele substraturilor enzimei CYP2D6 atunci când se iniţiază tratament cu celecoxib sau creşterea dozelor la terminarea tratamentului cu celecoxib.

Administrarea concomitentă de celecoxib 200 mg de două ori pe zi a determinat creşteri de 2,6 ori şi 1,5 ori ale concentraţiilor plasmatice de dextrometorfan şi respectiv metoprolol (substraturi pentru CYP2D6).

Aceste creşteri sunt cauzate de inhibarea metabolizării substraturilor pentru CYP2D6 de către celecoxib. Inhibarea CYP2C19

Studiile in vitro au demonstrat un oarecare potenţial de inhibare a metabolizării prin CYP2C19. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestui efect in vitro. Exemple de medicamente metabolizate de CYP2C19 sunt diazepamul, citalopramul şi imipramina.

Metotrexat

La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, celecoxibul nu a afectat semnificativ statistic farmacocinetica (clearance-ul plasmatic sau renal) metotrexatului (la dozele utilizate în reumatologie). Totuşi, la iniţierea sau întreruperea tratamentului cu celecoxib pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru a decela eventualele fenomene toxice induse de metotrexat.

Litiu

La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă de celecoxib 200 mg de două ori pe zi şi litiu 450 mg de două ori pe zi a dus la o creştere medie a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) cu 16% şi a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cu 18%, în cazul litiului. De aceea, pacienţii trataţi cu litiu trebuie supravegheaţi cu atenţie la iniţierea sau întreruperea tratamentului cu celecoxib.

Contraceptivele orale

Într-un studiu de interacţiune, celecoxibul nu a influenţat în mod semnificativ clinic farmacocinetica contraceptivelor orale (1 mg noretisteron/35 micrograme etinilestradiol).

Glibenclamidă/ tolbutamidă

Celecoxibul nu afectează relevant clinic farmacocinetica tolbutamidei (substrat pentru CYP2C9) sau glibenclamidei.

Efectele altor medicamente asupra celecoxibului

Metabolizatori lenţi ai CYP2C9

La subiecţii care sunt metabolizatori lenţi ai CYP2C9 şi care au demonstrat expunere sistemică crescută la celecoxib, tratamentul concomitent cu inhibitori de CYP2C9, cum este fluconazolul, poate determina creşteri suplimentare ale expunerii la celecoxib. Astfel de asocieri trebuie evitate la subiecţii cunoscuţi a fi metabolizatori lenţi ai CYP2C9 (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Inhibitori şi inductori ai CYP2C9

Deoarece celecoxibul este metabolizat îndeosebi de CYP2C9, acesta trebuie administrat la jumătate din doza recomandată în cazul pacienţilor trataţi cu fluconazol. Administrarea concomitentă a unei doze unice de celecoxib 200 mg cu o doză de fluconazol 200 mg o dată pe zi (inhibitor puternic al CYP2C9), a dus la creşterea medie a Cmax cu 60% şi a ASC cu 130% în cazul celecoxibului. Administrarea concomitentă de inductori ai CYP2C9, cum ar fi rifampicina, carbamazepina şi barbituricele, poate reduce concentraţiile plasmatice ale celecoxibului.

Ketoconazol și antiacide

Nu a fost observată modificarea farmacocineticii celecoxibului de către ketoconazol sau antiacide.

Copii şi adolescenţi

Studiile de interacţiune au fost efectuate numai la adulţi.

4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Studiile la animale (şobolan şi iepure) au demonstrat fenomene de toxicitate asupra funcţiei de reproducere, inclusiv malformaţii (vezipct. 4.3 şi 5.3). Inhibarea sintezei de prostaglandine poate afecta negativ sarcina.

Datele din studiile epidemiologice sugerează un risc crescut de avort spontan după utilizarea inhibitorilor sintezei de prostaglandine în perioada de început a sarcinii. Riscul potenţial pentru om în timpul sarcinii nu este cunoscut, dar nu poate fi exclus. Ca şi alte medicamente inhibitorii ale sintezei de prostaglandine, celecoxibul poate induce hipotonie uterină sau închiderea prematură a canalului arterial în cursul ultimului trimestru de sarcină. Tratamentul cu celecoxib este contraindicat în timpul sarcinii şi la femei aflate în perioada fertilă (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Dacă femeia devine gravidă în timpul tratamentului cu celecoxib, acesta trebuie întrerupt.

Alăptarea

Celecoxibul este excretat în laptele femelelor de şobolan în concentraţii similare cu cele plasmatice.

Administrarea celecoxib la un număr limitat de femei care alăptează a demonstrat un foarte mic pasaj de celecoxib în laptele matern. Femeile tratate cu celecoxib nu trebuie să alăpteze.

Fertilitatea

Pe baza mecanismului de acţiune, utilizarea AINS, inclusiv a celecoxibului, poate întârzia sau împiedica ruperea foliculilor ovarieni, care a fost asociată cu infertilitate reversibilă la unele femei.

4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pacienţii la care apar ameţeli, vertij sau somnolenţă în timpul tratamentului cu celecoxib nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

4.8. Reacţii adverse

Reacţiile adverse sunt enumerate pe aparate, sisteme şi organe şi clasificate după frecvenţă în Tabelul 1, reflectând date din următoarele surse:

  • Reacţiile adverse raportate la pacienţi cu osteoartrită şi pacienţi cu artrită reumatoidă, cu rate de incidenţă mai mari de 0,01% şi mai mari decât cele raportate pentru placebo pe parcursul a 12 studii clinice controlate placebo şi/sau activ, cu o durată de până la 12 săptămâni, cu doze zilnice de celecoxib de la 100 mg până la 800 mg. În studii suplimentare folosind AINS non-selective drept comparatori, aproximativ 7400 de pacienţi cu artrită au fost trataţi cu celecoxib în doze zilnice de până la 800 mg, incluzând aproximativ 2300 de pacienţi trataţi timp de 1 an sau mai mult. Reacţiile adverse observate la administrarea de celecoxib în aceste studii suplimentare au fost în concordanţă cu cele ale pacienţilor cu osteoartrită şi artrită reumatoidă enumerate în Tabelul 1.
  • Reacţii adverse raportate cu rate de incidenţă mai mari decât cele raportate pentru placebo, la pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în studii pe termen lung de prevenţia a polipilor, cu o durată de până la 3 ani (studiile privind profilaxia adenomului cu celecoxib – Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) şi profilaxia polipilor adenomatoşi sporadici colorectali – Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps (PreSAP)), vezi pct. 5.1, Proprietăţi farmacodinamice – Siguranţa cardiovasculară – studii pe termen lung implicând subiecţi cu polipi adenomatoşi sporadici).
  • Reacţiile adverse raportate spontan după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate într-o perioadă de timp în care se estimează că au fost trataţi cu celecoxib > 70 de milioane de pacienţi (doze, durată şi indicaţii diferite). Deşi acestea au fost identificate drept reacţii din raportările ulterioare punerii pe piaţă, pentru estimarea frecvenţei s-au consultat datele din studii clinice. Frecvenţele se bazează pe o meta8 analiză cumulată prin colectarea globală a datelor din studii reprezentative pentru 38102 de pacienţi cu expunere la medicament.

Tabel 1. Reacţii adverse provenind din Studiile Clinice pe Celecoxib şi Activitatea de

Farmacovigilenţă (Termeni Agreaţi MedDRA) 1,2

Frecvenţa Reacţiilor Adverse

Foarte frecvente

(≥1/10)

Frecvente

(≥1/100 şi <1/10)

Mai puţin frecvente

(≥1/1000 şi <1/100)

Rare

(≥1/10000 şi <1/1000)

Foarte rare

(<1/10000)

Cu frecvenţă necunoscută

Infecţii şi infestări

Sinuzită, infecţii ale

Tractului respirator superior,

faringită,

infecţii ale tractului urinar

Tulburări hematologice şi limfatice

Anemie Leucopenie,

Trombocitopenie

Pancitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

Hipersensibilitate

Şoc anafilactic,

Reacţie anafilactică

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Hiperpotasemie

Tulburări psihice

Insomnie Anxietate,

depresie,

fatigabilitate

Stare confuzională, halucinaţii

Tulburări ale sistemului nervos

Ameţeală,

Hipertonie cefalee

Infarct cerebral

parestezie,

somnolenţă

Ataxie,

disgeuzie

Hemoragie intracraniană

(inclusive hemoragie intracraniană letală)

meningită

aseptică

epilepsie

(inclusive agravarea epilepsiei),

ageuzie,

anosmie

Tulburări oculare

Vedere înceţoşată

conjunctivită

Hemoragie oculară

Ocluzia arterei

retiniene,

ocluzia venei retiniene

Tulburări acustice şi vestibulare

Tinitus,

hipoacuzie

Tulburări cardiace

Infarct Miocardic

Insuficienţă cardiacă,

palpitaţii,

tahicardie

Aritmie

Tulburări vasculare

Hipertensiune1

(inclusive agravarea hipertensiunii arteriale)

Embolie pulmonară,

bufeuri

Vasculită

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Rinită, acces de tuse (tuse),

dispnee

Bronhospasm Pneumonită

Tulburări gastrointestinale

Greaţă, dureri abdominale,

diaree,

dispepsie,

flatulenţă,

vărsături,

disfagie

Constipaţie,

gastrită,

stomatită,

inflamaţie

gastrointestinallă (inclusive agravarea inflamaţiei gastrointestinale), eructaţii

Hemoragie

Gastrointestinală, ulceraţii

duodenale,

ulceraţii gastrice,

ulceraţii esofagiene,

ulceraţii intestinale,

ulceraţii ale colonului,

perforaţii intestinale,

esofagită,

melenă,

pancreatită,

colită

Tulburări hepatobiliare

Disfuncţii hepatice,

Creşterea valorilor Enzimelor hepatice

(inclusive creşterea valorilor TGO şi TGP)

Hepatită Insuficienţă

hepatică

(uneori letală sau care Necesită transplant hepatic),

Hepatită fulminantă (în unele cazuri letală),

Necroză hepatică,

Colestază,

hepatită

colestazică,

icter

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Erupţii cutanate,

prurit (include prurit generalizat)

Urticarie,

echimoză

Angioedem,alopecie,

fotosensibilitate

Dermatită

exfoliativă,

eritem

polimorf,

sindrom

Stevens- Johnson4, ,

necroliză

epidermică

toxică, reacţie medicamentoasă cu

eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) sau sindrom de hipersensibilitate, pustuloză

exantematică

generalizată acută (PEGA),

dermatită

buloasă

Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Artralgie Spasme musculare

(crampe la nivelul membrelor inferioare)

Miozită

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Creşterea creatininemiei

Creşterea concentraţiei plasmatice a ureei

Insuficienţă renală acută,

hiponatremie

Nefrită

tubulointerstiţi

ală, sindrom

nefrotic,

boală cu modificări

minime

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Tulburări menstruale nespecificate4

Infertilitate la femei

(fertilitate scăzută la femei)

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Boală pseudogripală,

Edeme periferice/rete

nţie hidrosalină

Edem facial,

Dureri toracice

Leziuni, intoxicaţii şi Complicaţii legate de Procedurile utilizate

Leziuni

(leziuni accidentale)

1 Reacţii adverse care au fost raportate în studii de prevenţie a polipilor, la pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în 2 studii clinice cu durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP).

Reacţiile adverse menţionate mai sus pentru studiile de prevenţie a polipilor sunt doar acelea care au fost în prealabil identificate ca urmare a supravegherii medicamentului după punerea pe piaţă sau care au apărut cu o frecvenţă mai mare decât în studiile privind artrita.

2 De asemenea, următoarele reacţii adverse până atunci necunoscute, au fost raportate în studiile de prevenţie a polipilor, la pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg o dată pe zi, în 2 studii clinice cu durată de până la 3 ani (studiile APC şi PreSAP):

Frecvente: angina pectorală, sindromul colonului iritabil, nefrolitiază, creşterea creatininemiei, hiperplazie benignă de prostată, creşterea în greutate.

Mai puţin frecvente: infecţii cu helicobacter, herpes zoster, erizipel, bronhopneumonie, labirintită, infecţii gingivale, lipom, corp flotant în vitros, hemoragie conjunctivală, tromboză venoasă profundă, disfonie, hemoragie hemoroidală, peristaltism accelerat, ulceraţii la nivelul cavităţii bucale, dermatită alergică, adenopatie, nicturie, hemoragie vaginală, mastodinie, fracturi la nivelul membrelor

inferioare, creşterea concentraţiilor sangvine ale sodiului.

3 Femeile care intenţionează să rămână gravide sunt excluse din toate studiile, de aceea, consultarea bazei de date cu studii pentru frecvenţa acestui eveniment nu era rezonabilă.

4 Frecvenţele se bazează pe o meta-analiză cumulată prin colectarea globală a datelor din studii reprezentative pentru 38102 de pacienţi cu expunere la medicament.

În datele finale (determinate) ale studiilor APC şi PreSAP la pacienţi trataţi cu celecoxib 400 mg zinic pe o durată de până la 3 ani (date cumulate din ambele studii; pentru rezultatele din fiecare studiu vezi pct. 5.1), rata în exces comparativ cu placebo pentru infarctul de miocard a fost de 7,6 evenimente la 1000 pacienţi (mai puţin frecvente) şi nu a existat o rată în exces comparativ cu placebo pentru accidentele vasculare cerebrale (nediferenţiate pe tipuri).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

4.9. Supradozaj

Nu există experienţă clinică în ceea ce priveşte supradozajul. Doze unice de 1200 mg celecoxib şi doze multiple de până la 1200 mg celecoxib de două ori pe zi au fost administrate subiecţilor sănătoşi timp de nouă zile, fără reacţii adverse semnificative clinic. În cazul suspectării unui supradozaj, trebuie luate măsuri adecvate de susţinere, de exemplu, evacuarea conţinutului gastric, supraveghere medicală şi, dacă este necesar, tratament simptomatic. Este puţin probabil ca dializa să fie o metodă eficace de eliminare a medicamentului, datorită legării în proporţie mare de proteinele plasmatice.

  1. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1. Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiinflamatoare nesteroidiene şi antireumatice, coxibi.

Cod ATC: M01A H01

Mecanism de acțiune

Celecoxibul este un inhibitor selectiv oral al ciclooxigenazei-2 (COX-2), la doze terapeutice (200-400 mg pe zi). La aceste doze terapeutice, la voluntarii sănătoşi, nu a fost observată o inhibare semnificativă statistic a COX-1 (evidenţiată prin inhibarea formării ex vivo a tromboxanului B2 [TxB2]).

Efecte farmacodinamice

Ciclooxigenaza este responsabilă de formarea de prostaglandine. Au fost identificate două forme izomere: COX-1 şi COX-2. COX-2 este indusă de stimulii proinflamatori şi este considerată ca fiind, cu precădere responsabilă de sinteza mediatorilor prostaglandinici ai durerii, inflamaţiei şi reacţiei febrile. De asemenea, COX-2 este implicată în ovulaţie, nidare şi închiderea canalului arterial, reglarea funcţiei renale şi a funcţiilor sistemului nervos central (inducerea reacţiei febrile, percepţia durerii şi funcţia cognitivă). De asemenea, poate să participe la vindecarea ulcerului. S-a identificat COX-2 în ţesuturile din jurul leziunilor ulcerative gastrice la om, dar importanţa sa în vindecarea ulcerului nu a fost demonstrată.

Diferenţele, în ceea ce priveşte activitatea antiplachetară, dintre anumite AINS inhibitorii ale COX-1 şi inhibitorii selectivi ai COX-2 pot avea implicaţii clinice la pacienţii cu risc de apariţie a reacţiilor tromboembolice.

Inhibitorii selectivi ai COX-2 diminuă formarea prostaciclinelor sistemice (şi, posibil, şi endoteliale), fără afectarea tromboxanului plachetar.

Celecoxibul este un pirazol diaril substituit, similar din punct de vedere chimic cu alte sulfonamide nonarilaminice (de exemplu, tiazide, furosemid), diferit de sulfonamidele arilaminice (cum sunt sulfametoxizolul şi alte antibiotice sulfonamidice).

Afectarea formării de TxB2, care este un efect dependent de doză, a fost observată la doze mari de celecoxib.

Totuşi, la subiecţii sănătoşi, în studii cu doze multiple mici, de 600 mg de 2 ori pe zi (de trei ori cea mai mare doză recomandată), celecoxibul nu a afectat agregarea plachetară şi timpul de sângerare, comparativ cu placebo.

Eficacitatea și siguranța clinică

Au fost realizate mai multe studii clinice pentru confirmarea eficacităţii şi siguranţei în tratamentul bolii artrozice, poliartritei reumatoide şi spondilitei ankilopoietice. Efectele celecoxibului au fost evaluate în cadrul tratamentului inflamaţiei şi durerii din gonartroză şi coxartroză, la aproximativ 4200 pacienţi, în cadrul studiilor controlate placebo sau activ, cu durata de până la 12 săptămâni. De asemenea, a fost evaluat şi în cadrul tratamentului inflamaţiei şi durerii din poliartrita reumatoidă, la aproximativ 2100 pacienţi, în cadrul studiilor clinice controlate placebo sau activ, cu durata de până la 24 săptămâni. La doze zilnice de 200-400 mg, celecoxibul a dus la ameliorarea durerii în primele 24 de ore de la administrare. Celecoxib a fost evaluat pentru tratamentul simptomatic al spondilitei anchilozante la 896 pacienţi în cadrul studiilor clinice controlate placebo sau activ, cu durata de până la 12 săptămâni. În cadrul acestor studii, la doze de 100 mg b.i.d, 200 mg q.d., 200 mg b.i.d şi 400 mg q.d. celecoxibul a determinat îmbunătăţirea semnificativă a indicilor de durere, de evoluţie generală a afecţiunii şi de activitate în spondilita anchilozantă.

Au fost realizate 5 studii randomizate, controlate dublu-orb, cu control endoscopic al etajului gastrointestinal superior, cuprinzând aproximativ 4500 pacienţi fără ulceraţii iniţiale (celecoxibul a fost utilizat în doze de 50-400 mg de 2 ori pe zi). În studii implicând investigaţii endoscopice, cu durata de 12 săptămâni, celecoxibul (100-800 mg/zi) a fost asociat cu un risc semnificativ mai mic pentru ulcerul gastro-duodenal, faţă de naproxen (1000 mg/zi) şi ibuprofen (2400 mg/zi). Datele privind comparaţia cu diclofenacul (150 mg/zi) au fost neconcludente. În două studii cu durata de 12 săptămâni, procentajul pacienţilor cu ulceraţii gastro-duodenale decelate endoscopic nu a fost semnificativ diferit între placebo şi celecoxib 200 mg de două ori pe zi şi 400 mg de două ori pe zi.

Într-un studiu prospectiv pe termen lung privind siguranţa (studiul CLASS, durata 6-15 luni), 5800 pacienţi cu boală artrozică şi 2200 pacienţi cu poliartrită reumatoidă au primit celecoxib 400 mg de două ori pe zi (de 4 ori şi, respectiv, de 2 ori dozele terapeutice recomandate în boala artrozică şi poliatrita reumatoidă), ibuprofen 800 mg de trei ori pe zi sau diclofenac 75 mg de două ori pe zi (ambele la doze terapeutice). 22% din pacienţii înrolaţi au primit concomitent doze mici de acid acetilsalicilic (≤ 325 mg/zi), mai ales pentru profilaxie cardiovasculară. În cazul criteriului final principal – ulcerele complicate (definite ca hemoragii, perforaţii sau obstrucţii gastro-intestinale), celecoxibul nu a prezentat diferenţe statistic semnificative faţă de tratamentul individual cu ibuprofen sau diclofenac. De asemenea, în ceea ce priveşte ulcerele complicate, grupul aflat în tratament combinat cu AINS nu a prezentat diferenţe seminificative statistic (risc relativ 0,77, IÎ 95% 0,41-1,46, pentru toată durata studiului). În cazul obiectivului secundar – ulcere complicate şi simptomatice – incidenţa a fost semnificativ mai mică în cazul grupului tratat cu celecoxib faţă de grupul tratat cu AINS, cu risc relativ 0,66, IÎ 95% 0,45-0,97, dar nu şi faţă de grupul tratat cu diclofenac. Pacienţii trataţi concomitent cu celecoxib şi acid acetilsalicilic în doze mici au prezentat o rată de 4 ori mai mare a ulcerelor complicate, faţă de cei trataţi numai cu celecoxib. Incidenţa clinic semnificativă a diminuării concentraţiei de hemoglobină (>2 g/dl), confirmată prin teste repetate, a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu celecoxib, faţă de grupul cu AINS (risc relativ 0,29, IÎ 95% 0,17-0,48). Incidenţa semnificativ mai mică a acestui eveniment în cazul celecoxibului s-a menţinut şi în prezenţa şi în absenţa tratamentului cu acid acetilsalicilic.

Într-un studiu prospectiv randomizat de siguranţă cu o durată de 24 de săptămâni, la pacienţi cu vârsta ≥60 ani sau cu antecedente de ulcer gastroduodenal (fără utilizatori de acid acetilsalicilic), procentul de pacienţi cu scăderi ale hemoglobinei (≥2 g/dl) şi/sau ale haematocritului (≥10%) dovedite sau presupuse de origine gastrointestinală, a fost mai mic în cazul pacienţilor trataţi cu celecoxib 200 mg de două ori pe zi (N=2238) faţă de pacienţii trataţi cu diclofenac SR 75 mg de două ori pe zi şi omeprazol 20 mg o dată pe zi (N=2246) (0,2% faţă de 1,1% pentru origine gastrointestinală dovedită, p= 0,004; 0,4% faţă de 2,4% pentru origine gastrointestinală presupusă, p = 0,0001). Ratele de apariţie a complicaţiilor gastrointestinale manifestate clinic precum perforaţie, obstrucţie sau hemoragie au fost foarte scăzute şi fără diferenţe între grupurile de tratament (4-5 pe grup).

Siguranţa Cardiovasculară – Studii pe termen lung implicând subiecţi cu polipi adenomatoşi sporadici

Au fost efectuate două studii cu celecoxib în care au fost incluşi subiecţi cu polipi adenomatoşi sporadici, şi anume studiul APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) precum şi studiul PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps). În studiul APC, a existat o creştere doză dependentă în criteriul final compus privind decesul cardiovascular, infarctul miocardic sau accidentul vascular cerebral (adjudecat) cu celecoxib faţă de placebo pe parcursul a 3 ani de tratament. Studiul PreSAP nu a demonstrat un risc crescut statistic semnificativ pentru acelaşi criteriu final compus.

În cadrul studiului APC, riscurile relative comparativ cu placebo pentru un criteriu final compus (determinat), incluzând deces cardiovascular, infarct miocardic sau accident vascular cerebral, a fost de 3,4 (IÎ 95% 1,4-8,5 ) pentru celecoxib 400 mg de două ori pe zi şi 2,8 (IÎ 95% 1,1-7,2) pentru celecoxib 200 mg de două ori pe zi. Ratele cumulative pentru acest criteriu final compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost 3,0% (20/671 subiecţi) şi respectiv 2,5% (17/685 subiecţi) comparativ cu 0,9% (6/679 subiecţi) pentru placebo.

Creşterile observate în ambele grupuri tratate cu celecoxib, comparativ cu placebo, s-au datorat în principal unei incidenţe crescute a infarctului miocardic.

În studiul PreSAP, riscul relativ, comparativ cu placebo, pentru acelaşi criteriu final compus (adjudecat) a fost 1,2 (IÎ 95% 0,6-2,4) pentru celecoxib 400 mg o dată pe zi. Ratele cumulative pentru acest criteriu final compus, pe o perioadă de 3 ani, au fost de 2,3% (12/933 subiecţi) şi respectiv 1,9% (12/628 subiecţi).

Incidenţa infarctului miocardic (adjudecat) a fost 1,0% (9/933 subiecţi) pentru celecoxib 400 mg o dată pe zi şi 0,6% (4/628 subiecţi) pentru placebo.

Datele de la un al treilea studiu de lungă durată, ADAPT (Alzheimer‘s Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) nu au indicat un risc cardiovascular semnificativ crescut pentru celecoxib 200 mg de două ori pe zi comparativ placebo. Riscul relativ comparativ cu placebo pentru un criteriu final compus similar (deces cardiovascular, infarct miocardic, accident vascular cerebral) a fost 1,14 (IÎ 95% 0,61-2,12) pentru celecoxib 200 mg de două ori pe zi. Incidenţa infarctului miocardic a fost 1,1% (8/717 pacienţi) pentru celecoxib 200 mg de două ori pe zi şi 1,2% (13/1070 pacienţi) pentru placebo.

5.2. Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Celecoxibul este bine absorbit din tubul digestiv, atingând concentraţia plasmatică maximă după aproximativ 2-3 ore. Administrarea concomitentă cu alimente (bogate în grăsimi) întârzie absorbţia celecoxibului cu aproximativ 1 oră, determinând un Tmax de aproximativ 4 ore şi creşte biodisponibilitatea cu aproximativ 20%.

La voluntarii adulţi sănătoşi, expunerea sistemică totală (ASC) la celecoxib a fost echivalentă în cazul administrării celecoxibului în capsulele intacte sau cu conţinutul capsulei presărat peste sos de mere. Nu s-au înregistrat modificări semnificative ale Cmax, Tmax sau T1/2 după administrarea conţinutului capsulei peste sos de mere.

Distribuţie

Legarea la proteinele plasmatice reprezintă aproximativ 97% la concentraţiile plasmatice terapeutice, iar medicamentul nu se leagă în mod preferenţial la eritrocite.

Metabolizare

Metabolizarea celecoxibului este mediată în principal prin intermediul citocromului P450 2C9. În plasma umană au fost identificaţi trei metaboliţi si anume un alcool primar, acidul carboxilic corespunzător şi glucurono-conjugatul acestuia, inactivi din punct de vedere al inhibării COX-1 sau COX-2.

Activitatea citocromului P450 2C9 este redusă la subiecţii cu polimorfism genetic care duce la scăderea activităţii enzimatice, cum ar fi cele homozigote pentru polimorfismul CYP2C9*3.

Într-un studiu farmacocinetic cu celecoxib 200 mg administrat o dată pe zi la voluntari sănătoşi, cu genotip fie CYP2C9 *1/*1, CYP2C9 *1/*3 sau CYP2C9 *3/*3, medianele Cmax şi ASC0-24 ale celecoxibului timp de 7 zile au fost de aproximativ 4 ori şi, respectiv, de 7 ori, la subiecţii cu genotip CYP2C9 *3/*3, comparative cu alte genotipuri. În trei studii separate cu doză unică, care au inclus un număr total de 5 subiecţi cu genotip CYP2C9 *3/*3, ASC0-24 pentru doza unică a crescut de aproximativ 3 ori faţă de ceea comparată a metabolizatorilor normali. Se estimează că frecvenţa de apariţie a genotipului homozigot *3/*3 este de 0,3- 1,0% între diferite grupuri etnice.

Celecoxib trebuie administrat cu precauţie pacienţilor care sunt cunoscuţi sau suspectaţi a fi metabolizatori lenţi ai CYP2C9, pe baza antecedentelor/experienţei cu alte substraturi ale CYP2C9 (vezi pct. 4.2).

Nu au fost observate diferenţe semnificative ale parametrilor farmacocinetici ai celecoxibului între persoanele vârstnice afro-americane şi cele caucaziene.

Concentraţiile plasmatice de celecoxib sunt crescute cu aproximativ 100% la femeile vârstnice (>65 de ani).

Faţă de subiecţii cu funcţie hepatică normală, pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară au Cmax mai mare în medie cu 53% şi ASC mai mare în medie cu 26%. Valorile corespunzătoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată au fost de 41% şi, respectiv, 146%. Capacitatea metabolică la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată a fost cel mai bine corelată cu valorile albuminemiei. La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (cu albumină plasmatică de 25-35 g/l), tratamentul trebuie iniţiat cu jumătate din doza recomandată. Nu au fost întreprinse studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (albumină plasmatică <25 g/l) şi, de aceea, celecoxibul este contraindicat la acest grup de pacienţi.

Nu există suficientă experienţă clinică în ceea ce priveşte utilizarea celecoxibului în cazul insuficienţei renale. Farmacocinetica celecoxibului nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală, dar este improbabil ca aceasta să fie influenţată în mod semnificativ. De aceea, se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală. Celecoxibul este contraindicat în cazul insuficienţei renale severe.

Eliminare

Celecoxibul este eliminat predominant prin metabolizare. Mai puţin de 1% din doza administrată este excretată sub formă nemodificată în urină. Variabilitatea individuală în ceea ce priveşte expunerea la celecoxib este de aproximativ 10 ori. În intervalul de doze terapeutice, farmacocinetica celecoxibului este independentă de doză şi timp. Legarea la proteinele plasmatice reprezintă aproximativ 97% la concentraţiile plasmatice terapeutice, iar medicamentul nu se leagă în mod preferenţial la eritrocite. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de 8-12 ore. Concentraţia plasmatică constantă este atinsă în 5 zile de tratament.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele de siguranţă non-clinice nu au indicat niciun risc potenţial pentru om, pe baza studiilor convenţionale de toxicitate după doze repetate, mutagenitate sau carcinogenitate, cu excepţia celor deja menţionate la pct. 4.4, 4.6 şi 5.1 ale Rezumatului caracteristicilor produsului.

Celecoxibul, la doze administrate oral de 150 mg/kg şi zi (aproximativ de 2 ori expunerea umană la 200 mg de două ori pe zi, măsurată prin ASC0-24), a provocat o incidenţă crescută de defect septal ventricular, un eveniment rar, şi afectări ale fătului, precum coaste fuzionate, sternebre fuzionate şi sternebre deformate la iepurii trataţi prin organogeneză. S-a observat o creştere dependentă de doză a herniilor diafragmatice la şobolanii cărora li s-au administrat doze orale de colecoxib 30 mg/kg şi zi (aproximativ de 6 ori expunerea umană pe baza ASC0-24 la 200 mg de două ori pe zi) prin organogeneză. Aceste efecte par a fi datorate inhibării sintezei de prostaglandine. La şobolani, expunerea la celecoxib în faza incipientă a dezvoltării embrionare a dus la pierderea produsului de concepţie pre- şi postnidare şi la rate reduse de supravieţuire a embrionului/fătului.

Celecoxibul este excretat în laptele de şobolan. Într-un studiu peri- şi postnatal la şobolan, au fost observate fenomene de intoxicare a urmaşilor.

Într-un studiu toxicologic cu durata de 2 ani, la indivizii de sex masculin trataţi cu doze mari a fost observată creşterea frecvenţei trombozei la nivelul glandei medulosuprarenale.

  1. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1. Lista excipienţilor

CELEBREX 100 mg

Conţinutul capsulei: lactoză monohidrat, laurilsulfat de sodiu, povidonă K30, croscarmeloză sodică, stearate de magneziu,

Capsula: gelatină, dioxid de titan (E 171)

Cerneală de inscripţionare: cerneală albastră pentru inscripţionare (SB 6018): shellac, alcool anhidru, alcool izopropilic, alcool butilic, propilenglicol, amoniac concentrat, FD&C Blue 2 Aluminium Lake (E 132).

CELEBREX 200 mg

Conţinutul capsulei: lactoză monohidrat, laurilsulfat de sodiu, povidonă K30, croscarmeloză sodică, stearate de magneziu,

Capsula: gelatină, dioxid de titan (E 171)

Cerneală de inscripţionare:cerneală aurie pentru inscripţionare (SB-3002): shellac, alcool anhidru, alcool izopropilic, alcool butilic, propilenglicol, amoniac concentrat, oxid galben de fer (E 172).

6.2. Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3. Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4. Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30C, în ambalaj original

6.5. Natura şi conţinutul ambalajului

Celebrex 100 mg

Cutie cu 1 blister din PVC/ Al a 10 capsule.

Cutie cu 2 blistere din PVC/ Al a câte 10 capsule.

Cutie cu 3 blistere din PVC/ Al a câte 10 capsule.

Celebrex 200 mg

Cutie cu 1 blister din PVC/ Al a 10 capsule.

Cutie cu 2 blistere din PVC/ Al a câte 10 capsule.

Cutie cu 3 blistere din PVC/ Al a câte 10 capsule.

6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale.

  1. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Pfizer Europe MA EEIG

Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ

Marea Britanie

  1. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Celebrex 100 mg

10007/2017/01-02-03

Celebrex 200 mg

10008/2017/01-02-03

  1. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: Mai 2017

  1. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Mai 2017