Cresemba 100mg

Cresemba
Cresemba

CRESEMBA 100mg

| DetaliiIndicații | Doze | Contraindicații | Interacțiuni | Sarcina
Reacții adverse | Supradoza

Detalii

Denumirea comerciala: CRESEMBA 100mg
Denumirea comuna internationala: ISAVUCONAZOLUM – 100mg
Forma farmaceutica: capsule
Bucati: 14 capsule
Doza (concentratia): 100mg
Forma de prezentare: CUTIE CU BLIST. AL/AL X 14 CAPS.
Firma:
Tara: Marea Britanie
Cod CIM: W63845001

Cod ATC: J02AC05
J – antiinfectioase de uz sistemic
J02 – antimicotice
J02AC – triazol – derivati

Indicații

CRESEMBA este indicat la adulţi pentru tratamentul

  • aspergilozei invazive
  • mucormicozei la pacienţii la care amfotericina B este inadecvată (vezi pct. 4.4 şi 5.1)

Trebuie respectate recomandările ghidurilor oficiale cu privire la utilizarea adecvată a agenţilor antifungici.

Doze

Doze 

Doza de încărcare

Doza de încărcare recomandată este de două capsule (echivalent la isavuconazol 200 mg) la fiecare 8 ore, în primele 48 de ore (în total 6 administrări).

Doza de întreţinere

Doza de întreţinere recomandată este de două capsule (echivalent la isavuconazol 200 mg) o dată pe zi, cu începere de la 12 până la 24 de ore după ultima doză de încărcare.

Durata tratamentului trebuie stabilită pe baza răspunsului clinic (vezi pct. 5.1).

În cazul unui tratament de lungă durată peste 6 luni trebuie evaluat cu atenţie raportul beneficiu/risc (vezi pct. 5.1 şi 5.3).

Trecerea la perfuzia intravenoasă

CRESEMBA este disponibil, de asemenea, sub formă de pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă care conţine isavuconazol 200 mg, echivalent la sulfat de isavuconazoniu 372 mg.

Datorită biodisponibilităţii orale ridicate (98%, vezi pct. 5.2), trecerea de la administrarea intravenoasă la cea orală este adecvată în cazul în care aceasta are indicaţii clinice.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Cu toate acestea, experienţa clinică la pacienţii vârstnici este limitată.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv cei cu boală renală stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică ușoară sau moderată (clasele Child-Pugh A şi B) (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

CRESEMBA nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C). Utilizarea la aceşti pacienţi nu este recomandată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscurile. Vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea CRESEMBA la copii cu vârsta sub 18 ani nu a fost încă stabilită. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Capsulele de CRESEMBA pot fi administrate împreună cu alimente sau fără acestea.

Capsulele de CRESEMBA trebuie înghiţite întregi. Nu mestecaţi, zdrobiţi, dizolvaţi sau deschideţi capsulele.

Contraindicații

Hipersensibilitate la substanţa activă sau oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Administrare concomitentă cu ketoconazol (vezi pct. 4.5).

Administrare concomitentă cu o doză ridicată de ritonavir (>200 mg la fiecare 12 ore) (vezi pct. 4.5).

Administrare concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4/5 precum rifampicină, rifabutină, carbamazepină, barbiturice cu durată lungă de acţiune (de exemplu fenobarbital), fenitoină şi sunătoare sau cu inductori moderaţi ai CYP3A4/5 precum efavirenz, nafcilină şi etravirină (vezi pct. 4.5).

Pacienţi cu sindrom de QT scurt congenital (vezi pct. 4.4).

Atenționări

Hipersensibilitate

Procedaţi cu prudenţă în cazul prescrierii isavuconazolului pacienţilor cu hipersensibilitate la alţi agenţi antifungici azolici. Hipersensibilitatea la isavuconazol poate duce la reacţii adverse printre care se numără: hipotensiunea arterială, insuficienţa respiratorie, dispneea, erupţia medicamentoasă, pruritul şi erupţia cutanată tranzitorie.

Reacţii adverse cutanate severe

În timpul tratamentului cu agenţi antifungici azolici au fost raportate reacţii adverse cutanate severe precum sindromul Stevens-Johnson. În cazul în care un pacient dezvoltă o reacţie adversă cutanată severă, administrarea CRESEMBA trebuie întreruptă.

Cardiovasculare 

Scurtarea QT

CRESEMBA este contraindicat la pacienţi cu sindrom de QT scurt congenital (vezi pct. 4.3).

Într-un studiu privind intervalul QT realizat la subiecţi umani sănătoşi, isavuconazolul a scurtat intervalul QTc într-o manieră dependentă de concentraţie. Pentru schema de tratament de 200 mg, diferenţa mediei celor mai mici pătrate (least squares mean, LSM) faţă de placebo a fost de 13,1 ms la 2 ore după administrarea dozei [IÎ 90%: 17,1; 9,1 ms]. Creşterea dozei la 600 mg a dus la o diferenţă a LSM faţă de placebo de 24,6 ms la 2 ore după administrarea dozei [IÎ 90%: 28,7; 20,4 ms].

Se recomandă prudenţă în cazul prescrierii CRESEMBA pacienţilor care iau alte medicamente despre care se cunoaşte că scurtează intervalul QT, precum rufinamida.

Transaminaze hepatice crescute sau hepatită

Au fost raportate transaminaze hepatice crescute în studii clinice (vezi pct. 4.8). Creşterile transaminazelor hepatice au necesitat arareori întreruperea administrării CRESEMBA. Trebuie avută în vedere monitorizarea enzimelor hepatice, conform indicaţiilor clinice. Hepatita a fost raportată cu agenți antifungici azolici, inclusiv CRESEMBA.

Insuficienţă hepatică severă

CRESEMBA nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C). Utilizarea la aceşti pacienţi nu este recomandată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscurile. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru potenţiala toxicitate medicamentoasă. Vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2.

Utilizarea concomitentă cu alte medicamente

Inhibitori ai CYP3A4/5

Ketoconazolul este contraindicat (vezi pct 4.3). Pentru inhibitorul puternic al CYP3A4 precum lopinavir/ritonavir, s-a observat o creştere dublă a expunerii la isavuconazol. În cazul inhibitorilor puternici ai CYP3A4/5, poate fi preconizat un efect mai puţin pronunţat. Nu este necesară ajutarea dozei de CRESEMBA în cazul administrării concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A4/5. Cu toate acestea, se recomandă prudenţă deoarece reacţiile adverse la medicament pot creşte (vezi pct. 4.5).

Inductori ai CYP3A4/5

Administrarea concomitentă cu inductori slabi ai CYP3A4/5 precum aprepitant, prednison şi pioglitazonă poate duce la reduceri uşoare până la moderate ale concentrațiilor plasmatice de isavuconazol; administrarea concomitentă cu inductori slabi ai CYP3A4/5 trebuie evitată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscul (vezi pct. 4.5).

Substraturi ale CYP3A4/5 inclusiv imunosupresoare

Isavuconazolul poate fi considerat un inhibitor moderat al CYP3A4/5, iar expunerea sistemică la medicamente metabolizate prin CYP3A4 poate fi crescută în cazul administrării concomitente de CRESEMBA. Utilizarea concomitentă a CRESEMBA cusubstraturi ale CYP3A4 precum imunosupresoarele tacrolimus, sirolimus sau ciclosporină poate creşte expunerea sistemică la aceste medicamente. În timpul administrării concomitente s-ar putea să fie necesară monitorizarea adecvată a tratamentului medicamentos şi ajustarea dozei (vezi pct. 4.5).

Substraturi ale CYP2B6

Isavuconazolul este un inductor al CYP2B6. Expunerea sistemică la medicamente metabolizate prin CYP2B6 poate fi redusă în cazul administrării concomitente de CRESEMBA. Prin urmare, se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de CRESEMBA cu substraturi ale CYP2B6, în special medicamente cu un indice terapeutic mic precum ciclofosfamida. Utilizarea substratului CYP2B6 efavirenz împreună cu CRESEMBA este contraindicată, deoarece efavirenz este un inductor moderat al CYP3A4/5 (vezi pct. 4.3).

Substraturi ale P-gp

Isavuconazolul poate creşte expunerea la medicamente care sunt substraturi ale P-gp. Este posibil să fie necesară ajustarea dozei unor medicamente care sunt substraturi ale P-gp, în special medicamente cu un indice terapeutic mic precum digoxină, colchicină şi dabigatran etexilat, în cazul administrării concomitente a acestora cu CRESEMBA (vezi pct. 4.5).

Limitările datelor clinice

Datele clinice pentru isavuconazol în tratamentul mucormicozei sunt limitate la un studiu clinic prospectiv necontrolat realizat la 37 de pacienţi cu mucormicoză dovedită sau probabilă care au utilizat isavuconazol ca tratament primar sau din cauză că alte tratamente antifungice (în principal amfotericina B) au fost inadecvate.

Pentru specia individuală Mucorales, datele privind eficacitatea clinică sunt foarte limitate, adesea, la unul sau doi pacienţi (vezi pct. 5.1). Datele privind susceptibilitatea au fost disponibile doar într-un subgrup limitat de cazuri. Aceste date indică faptul că respectivele concentraţii de isavuconazol necesare pentru inhibare in vitro variază foarte mult între genurile/speciile din ordinul Mucorales şi sunt în general mai mari decât concentraţiile necesare pentru inhibarea speciei Aspergillus. Trebuie reţinut faptul că nu s-a realizat niciun studiu de stabilire a dozei pentru mucormicoză şi că pacienţilor li s-a administrat aceeaşi doză de isavuconazol utilizată pentru tratamentul aspergilozei invazive.

Interacțiuni

Potenţialul medicamentelor de a afecta farmacocinetica isavuconazolului

Isavuconazolul este un substrat al CYP3A4 şi al CYP3A5 (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă a unor medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 şi/sau ai CYP3A5 poate creşte concentraţiile plasmatice de isavuconazol. Administrarea concomitentă a unor medicamente care sunt inductori ai CYP3A4 şi/sau ai CYP3A5 poate reduce concentraţiile plasmatice de isavuconazol.

Medicamente care inhibă CYP3A4/5

Administrarea concomitentă de CRESEMBA cu inhibitorul puternic al CYP3A4/5, ketoconazolul, este contraindicată, deoarece acest medicament poate creşte semnificativ concentraţiile plasmatice de isavuconazol (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Pentru inhibitorul puternic al CYP3A4 precum lopinavir/ritonavir, s-a observat o creştere dublă a expunerii la isavuconazol. Pentru alţi inhibitori puternici ai CYP3A4, precum claritromicină, indinavir şi saquinavir, poate fi preconizat un efect mai puţin pronunţat în baza potenţei lor relative. Nu este necesară ajutarea dozei de CRESEMBA în cazul administrării concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A4/5. Cu toate acestea, se recomandă prudenţă deoarece reacţiile adverse la medicament pot creşte (vezi pct. 4.4).

Nu se consideră că este necesară ajustarea dozei în cazul inhibitorilor moderaţi până la slabi ai CYP3A4/5.

Medicamente care induc CYP3A4/5

Administrarea concomitentă a CRESEMBA cu inductori potenţi ai CYP3A4/5 precum rifampicină, rifabutină, carbamazepină, barbiturice cu durată lungă de acţiune (de exemplu fenobarbital), fenitoină şi sunătoare sau cu inductori moderaţi ai CYP3A4/5 precum efavirenz, nafcilină şi etravirină este contraindicată, deoarece aceste medicamente pot reduce semnificativ concentraţiile plasmatice de isavuconazol (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă cu inductori slabi ai CYP3A4/5 precum aprepitant, prednison şi pioglitazonă poate duce la reduceri uşoare până la moderate ale concentrațiilor plasmatice de isavuconazol şi administrarea concomitentă cu inductori slabi ai CYP3A4/5 trebuie evitată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscul (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă cu ritonavir în doze ridicate (>200 mg de două ori pe zi) este contraindicată, deoarece ritonavir în doze ridicate poate induce CYP3A4/5 şi poate reduce concentraţiile plasmatice de isavuconazol (vezi pct. 4.3).

Potenţialul CRESEMBA de a afecta expunerea la alte medicamente Medicamente metabolizate prin CYP3A4/5

Isavuconazolul este un inhibitor moderat al CYP3A4/5; administrarea concomitentă a CRESEMBA cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4/5 poate duce la concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente.

Medicamente metabolizate prin CYP2B6

Isavuconazolul este un inductor slab al CYP2B6; administrarea concomitentă a CRESEMBA poate duce la concentraţii plasmatice reduse ale substraturilor CYP2B6.

Medicamente transportate de P-gp în intestin

Isavuconazolul este un inhibitor slab al glicoproteinei P (P-gp); administrarea concomitentă cu CRESEMBA poate duce la concentraţii plasmatice crescute ale substraturilor P-gp.

Medicamente transportate de BCRP

Isavuconazolul este un inhibitor in vitro al BCRP, prin urmare concentraţiile plasmatice ale substraturilor BCRP pot fi crescute. Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a CRESEMBA cu substraturi ale BCRP.

Medicamente cu excreţie renală prin intermediul unor proteine transportoare

Isavuconazolul este un inhibitor slab al transportorului de cationi organici de tip 2 (OCT2, organic cation transporter 2). Administrarea concomitentă a CRESEMBA cu medicamente care sunt substraturi ale OCT2 poate duce la concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente.

Substraturi ale uridin difosfat glucuroniltransferazelor (UGT)

Isavuconazolul este un inhibitor slab al UGT. Administrarea concomitentă a CRESEMBA cu medicamente care sunt substraturi ale UGT poate duce la concentraţii plasmatice uşor crescute ale acestor medicamente.

Tabel privind interacţiunile

Interacţiunile dintre isavuconazol şi medicamentele administrate concomitent sunt enumerate în tabelul 1 (creşterea este indicată prin „↑“, reducerea prin „↓“), ordonate în funcţie de clasa terapeutică. Cu excepţia cazurilor în care este specificat altfel, studiile detaliate în tabelul 1 au fost realizate cu doza recomandată de CRESEMBA.

Tabelul 1 Interacţiuni

Medicamentul administrat concomitent în funcţie de domeniul terapeutic Efecte asupra concentraţiilor medicamentelor/ Modificarea mediei geometrice (%) a ASC, Cmax (Modul de acţiune) Recomandare referitoare la administrarea concomitentă
Anticonvulsivante
Carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină (inductori puternici ai CYP3A4/5) Concentraţiile de isavuconazol pot scădea (inducerea CYP3A prin intermediul carbamazepinei, fenitoinei şi barbituricelor cu durată lungă de acţiune precum fenobarbitalul). Administrarea concomitentă de CRESEMBA cu carbamazepină, fenitoină şi barbiturice cu durată lungă de acţiune precum fenobarbitalul este contraindicată.
Antibacteriene
Rifampicină (inductor puternic al CYP3A4/5) Isavuconazol: ASCtau: ↓ 90% Cmax: ↓ 75% (inducerea CYP3A4/5) Administrarea concomitentă a CRESEMBA şi a rifampicinei este contraindicată.
Rifabutină (inductor puternic al CYP3A4/5) Nestudiat. Concentraţiile de isavuconazol pot scădea semnificativ. (inducerea CYP3A4/5) Administrarea concomitentă a CRESEMBA şi a rifabutinei este contraindicată.
Nafcilină (inductor moderat al CYP3A4/5) Nestudiat. Concentraţiile de isavuconazol pot scădea semnificativ. (inducerea CYP3A4/5) Administrarea concomitentă a CRESEMBA şi a nafcilinei este contraindicată.
Claritromicină (inhibitor puternic al CYP3A4/5) Nestudiat. Concentraţiile de isavuconazol pot creşte. (inhibarea CYP3A4/5) Nu este necesară ajustarea dozei de CRESEMBA; se recomandă să procedaţi cu atenţie deoarece reacţiile adverse la medicament pot creşte.
Medicamentul administrat concomitent în funcţie de domeniul terapeutic Efecte asupra concentraţiilor medicamentelor/ Modificarea mediei geometrice (%) a ASC, Cmax (Modul de acţiune) Recomandare referitoare la administrarea concomitentă
Antifungice
Ketoconazol (inhibitor puternic al CYP3A4/5) Isavuconazol: ASCtau: ↑ 422% Cmax: ↑ 9% (inhibarea CYP3A4/5) Administrarea concomitentă a CRESEMBA şi a ketoconazolului este contraindicată.
Medicamente pe bază de plante
Sunătoare (inductor puternic al CYP3A4/5) Nestudiat. Concentraţiile de isavuconazol pot scădea semnificativ. (inducerea CYP3A4). Administrarea concomitentă a CRESEMBA şi a sunătoarei este contraindicată.
Imunosupresoare
Ciclosporină, sirolimus, tacrolimus (substraturi ale CYP3A4/5) Ciclosporină: ASCinf: ↑ 29% Cmax: ↑ 6% Sirolimus: ASCinf: ↑ 84% Cmax: ↑ 65% Tacrolimus: ASCinf: ↑ 125% Cmax: ↑ 42% (inhibarea CYP3A4) Nu este necesară ajustarea dozei de CRESEMBA. Ciclosporină, sirolimus, tacrolimus: monitorizarea concentrațiilor plasmatice şi ajustarea adecvată a dozelor, dacă este cazul.
Micofenolat mofetil (MMF) (substrat al UGT) Acid micofenolic (AMF, metabolit activ) : ASCinf: ↑ 35% Cmax: ↓ 11% (inhibarea UGT) Nu este necesară ajustarea dozei de CRESEMBA. MMF: se recomandă monitorizarea pentru toxicităţile asociate AMF.
Prednison (substrat al CYP3A4) Prednisolon (metabolit activ): ASCinf: ↑ 8% Cmax: ↓ 4% (inhibarea CYP3A4) Concentraţiile de isavuconazol pot scădea. (inducerea CYP3A4/5) Administrarea concomitentă trebuie să fie evitată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscurile.
Opioide
Opioide cu durată scurtă de acţiune (alfentanil, fentanil) (substrat al CYP3A4/5) Nestudiat. Concentraţiile opioidelor cu durată scurtă de acţiune pot creşte. (inhibarea CYP3A4/5). Nu este necesară ajustarea dozei de CRESEMBA. Opioide cu durată scurtă de acţiune (alfentanil, fentanil): monitorizare atentă pentru orice caz de toxicitate medicamentoasă şi reducerea dozei, dacă este cazul.
Medicamentul administrat concomitent în funcţie de domeniul terapeutic Efecte asupra concentraţiilor medicamentelor/ Modificarea mediei geometrice (%) a ASC, Cmax (Modul de acţiune) Recomandare referitoare la administrarea concomitentă
Metadonă (substrat al CYP3A4/5, 2B6 şi 2C9) S-metadonă (izomer opioid inactiv) ASCinf: ↓ 35% Cmax: ↑ 1% Reducere de 40% a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare R-metadonă (izomer opioid inactiv). ASCinf: ↓ 10% Cmax: ↑ 4% (inducerea CYP2B6) Nu este necesară ajustarea dozei de CRESEMBA. Metadonă: nu este necesară ajustarea dozei.
Anticanceroase
Alcaloizi din vinca (vincristină, vinblastină) (substraturi ale P-gp) Nestudiat. Concentraţiile de alcaloizi din vinca pot creşte. (inhibarea P-gp) Nu este necesară ajustarea dozei de CRESEMBA. Alcaloizi din vinca: monitorizare atentă pentru orice caz de toxicitate medicamentoasă şi reducerea dozei, dacă este cazul.
Ciclofosfamidă (substrat al CYP2B6) Nestudiat. Concentraţiile de ciclofosfamidă pot scădea. (inducerea CYP2B6) Nu este necesară ajustarea dozei de CRESEMBA. Ciclofosfamidă: monitorizare atentă a oricărei lipse de eficacitate şi creşterea dozei, dacă este cazul.
Metotrexat (substrat al BCRP, OAT1, OAT3) Metotrexat: ASCinf: ↓ 3% Cmax: ↓ 11% 7-hidroximetabolit: ASCinf: ↑ 29% Cmax: ↑ 15% (Mecanism necunoscut) Nu este necesară ajustarea dozei de CRESEMBA. Metotrexat: nu este necesară ajustarea dozei.
Alţi agenţi anticanceroşi (daunorubicină, doxorubicină, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantronă, topotecan) (substraturi ale BCRP) Nestudiat. Concentraţiile de daunorubicină, doxorubicină, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantronă, topotecan pot creşte. (inhibarea BCRP) Nu este necesară ajustarea dozei de CRESEMBA. Daunorubicină, doxorubicină, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantronă sau topotecan: monitorizare atentă pentru orice caz de toxicitate medicamentoasă şi reducerea dozei, dacă este cazul.
Antiemetice
Aprepitant (inductor slab al CYP3A4/5) Nestudiat. Concentraţiile de isavuconazol pot scădea. (inducerea CYP3A4/5) Administrarea concomitentă trebuie să fie evitată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscurile.
Medicamentul administrat concomitent în funcţie de domeniul terapeutic Efecte asupra concentraţiilor medicamentelor/ Modificarea mediei geometrice (%) a ASC, Cmax (Modul de acţiune) Recomandare referitoare la administrarea concomitentă
Antidiabetice
Metformină (substrat al OCT1, OCT2 şi MATE1) Metformină: ASCinf: ↑ 52% Cmax: ↑ 23% (inhibarea OCT2) Nu este necesară ajustarea dozei de CRESEMBA. Metformină: poate fi necesară reducerea dozei.
Repaglinidă (substrat al CYP2C8 şi OATP1B1) Repaglinidă: ASCinf: ↓ 8% Cmax: ↓ 14% Nu este necesară ajustarea dozei de CRESEMBA. Repaglinidă: nu este necesară ajustarea dozei.
Anticoagulante
Dabigatran etexilat (substrat al P-gp) Nestudiat. Concentraţiile de dabigatran etexilat pot creşte. (inhibarea P-gp). Nu este necesară ajustarea dozei de CRESEMBA. Dabigatran etexilat are un indice terapeutic mic şi trebuie monitorizat, iar doza trebuie redusă dacă este cazul.
Warfarină S-warfarină Nu este necesară ajustarea dozei
(substrat al CYP2C9) ASCinf: ↑ 11% de CRESEMBA.
Cmax: ↓ 12% Warfarină: nu este necesară
R-warfarină ajustarea dozei.
ASCinf: ↑ 20%
Cmax: ↓ 7%
Agenţi antiretrovirali
Lopinavir 400 mg / Ritonavir 100 mg (inhibitori puternici ai CYP3A4/5 şi substraturi) Lopinavir: ASCtau: ↓ 27% Cmax: ↓ 23% Cmin, ss: ↓ 16%a) Ritonavir: ASCtau: ↓ 31% Cmax: ↓ 33% (Mecanism necunoscut) Isavuconazol: ASCtau: ↑ 96% Cmax: ↑ 74% (inhibarea CYP3A4/5) Nu este necesară ajustarea dozei de CRESEMBA; se recomandă să procedaţi cu atenţie deoarece reacţiile adverse la medicament pot creşte. Lopinavir/ritonavir: nu este necesară ajustarea dozei pentru lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg la fiecare 12 ore, însă este necesară o monitorizare atentă a oricărei lipse de eficacitate antivirală.
Ritonavir (la doze >200 mg la fiecare 12 ore) (inductor puternic al CYP3A4/5) Nestudiat. Ritonavir la doze ridicate poate reduce semnificativ concentraţiile de isavuconazol. (inducerea CYP3A4/5) Administrarea concomitentă a CRESEMBA şi a dozelor ridicate de ritonavir (>200 mg la fiecare 12 ore) este contraindicată.
Medicamentul administrat concomitent în funcţie de domeniul terapeutic Efecte asupra concentraţiilor medicamentelor/ Modificarea mediei geometrice (%) a ASC, Cmax (Modul de acţiune) Recomandare referitoare la administrarea concomitentă
Efavirenz (inductor moderat al CYP3A4/5 şi substrat al CYP2B6) Nestudiat. Concentraţiile de efavirenz pot scădea. (inducerea CYP2B6) Concentraţiile medicamentoase de isavuconazol pot scădea semnificativ. (inducerea CYP3A4/5) Administrarea concomitentă a CRESEMBA şi a efavirenz este contraindicată.
Etravirină (inductor moderat al CYP3A4/5) Nestudiat. Concentraţiile de isavuconazol pot scădea semnificativ. (inducerea CYP3A4/5) Administrarea concomitentă a CRESEMBA şi a etravirinei este contraindicată.
Indinavir (inhibitor puternic şi substrat al CYP3A4/5) Indinavir:b) ASCinf: ↓ 36% Cmax: ↓ 52% (Mecanism necunoscut) Concentraţiile de isavuconazol pot creşte. (inhibarea CYP3A4/5) Nu este necesară ajustarea dozei de CRESEMBA; se recomandă să procedaţi cu atenţie deoarece reacţiile adverse la medicament pot creşte. Indinavir: monitorizare atentă a oricărei lipse de eficacitate antivirală şi creşterea dozei, dacă este cazul.
Saquinavir (inhibitor puternic al CYP3A4) Nestudiat. Concentraţiile de saquinavir pot scădea (conform celor observate în cazul lopinavir/ritonavir) sau pot creşte (inhibarea CYP3A4). Concentraţiile de isavuconazol pot creşte. (inhibarea CYP3A4/5). Nu este necesară ajustarea dozei de CRESEMBA; se recomandă să procedaţi cu atenţie deoarece reacţiile adverse la medicament pot creşte. Saquinavir: monitorizare atentă pentru orice caz de toxicitate medicamentoasă şi/sau lipsă de eficacitate antivirală şi ajustarea dozei, dacă este cazul
Alţi inhibitori ai proteazelor (de exemplu, amprenavir, nelfinavir) (inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4/5 şi substraturi) Nestudiat. Concentraţiile inhibitorilor proteazelor pot scădea (conform celor observate în cazul lopinavir/ritonavir) sau pot creşte. (inhibarea CYP3A4) Concentraţiile de isavuconazol pot creşte. (inhibarea CYP3A4/5). Nu este necesară ajustarea dozei de CRESEMBA. Inhibitorii proteazelor: monitorizarea atentă pentru orice caz de toxicitate medicamentoasă şi/sau lipsă de eficacitate antivirală şi ajustarea dozei, dacă este cazul.
Medicamentul administrat concomitent în funcţie de domeniul terapeutic Efecte asupra concentraţiilor medicamentelor/ Modificarea mediei geometrice (%) a ASC, Cmax (Modul de acţiune) Recomandare referitoare la administrarea concomitentă
Alţi INNRT (de exemplu delavirdină şi nevirapină) (inductori ai CYP3A4/5 şi 2B6 şi substraturi) Nestudiat. Concentraţiile de INNRT pot scădea (inducerea CYP2B6 de către isavuconazol) sau creşte. (inhibarea CYP3A4/5) Nu este necesară ajustarea dozei de CRESEMBA. INNRT: monitorizare atentă pentru orice caz de toxicitate medicamentoasă şi/sau lipsă de eficacitate antivirală şi ajustarea dozei, dacă este cazul.
Antiacide
Esomeprazol (substrat al CYP2C19 şi pH gastric ↑) Isavuconazol: ASCtau: ↑ 8% Cmax: ↑ 5% Nu este necesară ajustarea dozei de CRESEMBA. Esomeprazol: nu este necesară ajustarea dozei.
Omeprazol (substrat al CYP2C19 şi pH gastric ↑) Omeprazol: ASCinf: ↓ 11% Cmax: ↓ 23% Nu este necesară ajustarea dozei de CRESEMBA. Omeprazol: nu este necesară ajustarea dozei.
Agenţi hipolipemianţi
Atorvastatina şi alte statine (substraturi ale CYP3A4, de exemplu, simvastatina, lovastatina, rosuvastatina) (substraturi ale CYP3A4/5 şi/sau BCRP)) Atorvastatina : ASCinf: ↑ 37% Cmax: ↑ 3% Alte statine nu au fost studiate. Concentraţiile de statine pot creşte. (inhibarea CYP3A4/5 sau BCRP) Nu este necesară ajustarea dozei de CRESEMBA. Pe baza rezultatelor obţinute cu atorvastatină, nu este necesară ajustarea dozei de statine. Se recomandă monitorizarea reacţiilor adverse tipice ale statinelor.
Pioglitazonă (inductor slab al CYP3A4/5) Nestudiat. Concentraţiile de isavuconazol pot scădea. (inducerea CYP3A4/5) Administrarea concomitentă trebuie să fie evitată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscurile.
Antiaritmice
Digoxină (substrat al P-gp) Digoxină: ASCinf: ↑ 25% Cmax: ↑ 33% (inhibarea P-gp) Nu este necesară ajustarea dozei de CRESEMBA. Digoxină: concentraţiile serice de digoxină trebuie să fie monitorizate şi utilizate pentru ajustarea dozei de digoxină.
Contraceptive orale
Etinilestradiol şi noretindronă (substraturi ale CYP3A4/5) Etinilestradiol ASCinf: ↑ 8% Cmax: ↑ 14% Noretindronă ASCinf: ↑ 16% Cmax: ↑ 6% Nu este necesară ajustarea dozei de CRESEMBA. Etinilestradiol şi noretindronă: nu este necesară ajustarea dozei.
Antitusive
Dextrometorfan (substrat al CYP2D6) Dextrometorfan: ASCinf: ↑ 18% Cmax: ↑ 17% Dextrorfan (metabolit activ): ASCinf: ↑ 4% Cmax: ↓ 2% Nu este necesară ajustarea dozei de CRESEMBA. Dextrometorfan: nu este necesară ajustarea dozei.
Medicamentul administrat concomitent în funcţie de domeniul terapeutic Efecte asupra concentraţiilor medicamentelor/ Modificarea mediei geometrice (%) a ASC, Cmax (Modul de acţiune) Recomandare referitoare la administrarea concomitentă
Benzodiazepine
Midazolam (substrat al CYP3A4/5) Midazolam oral: ASCinf: ↑ 103% Cmax: ↑ 72% (inhibarea CYP3A4) Nu este necesară ajustarea dozei de CRESEMBA. Midazolam: monitorizarea atentă a semnelor şi simptomelor clinice recomandată şi reducerea dozei, dacă este cazul.
Agent antigutos
Colchicina (substrat al P-gp) Nestudiat. Concentraţiile de colchicină pot creşte. (inhibarea P-gp) Nu este necesară ajustarea dozei de CRESEMBA. Colchicina are un indice terapeutic mic şi trebuie să fie monitorizată; reducerea dozei, dacă este necesar.
Produse naturale
Cafeina (substrat al CYP1A2) Cafeina: ASCinf: ↑ 4% Cmax: ↓ 1% Nu este necesară ajustarea dozei de CRESEMBA. Cafeina: nu este necesară ajustarea dozei.
Agenţi ajutători pentru renunţarea la fumat
Bupropionă (substrat al CYP2B6) Bupropionă: ASCinf: ↓ 42% Cmax: ↓ 31% (inducerea CYP2B6) Nu este necesară ajustarea dozei de CRESEMBA. Bupropionă: creşterea dozei, dacă este necesar.

INNRT, inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei; P-gp, glicoproteina P.

a) % de scădere a valorilor medii ale nivelului minim

b) Indinavir a fost studiat doar după o doză unică de 400 mg de isavuconazol.

ASCinf = aria de sub profilurile concentraţie plasmatică-timp extrapolate spre infinit; ASCtau = aria de sub profilurile concentraţie plasmatică-timp în intervalul de 24 h la starea de echilibru; Cmax = concentraţie plasmatică maximă; Cmin,ss = niveluri minime la starea de echilibru.

Sarcina

Sarcina

Nu există date rezultate din utilizarea CRESEMBA la femeile însărcinate.

Studiile realizate pe animale au indicat existenţa unei toxicităţi reproductive (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial asupra oamenilor nu este cunoscut.

CRESEMBA nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia pacientelor cu infecţii fungice severe sau potenţial letale, la care isavuconazolul poate fi utilizat dacă beneficiile anticipate depăşesc posibilele riscuri asupra fătului.

Femei cu potenţial fertil

CRESEMBA nu este recomandat la femeile cu potenţial fertil care nu folosesc contracepţie.

Alăptarea

Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile referitoare la animale au indicat excreţia isavuconazolului/metaboliţilor în lapte (vezi pct. 5.3).

Nu poate fi exclus riscul pentru nou-născuţi şi sugari.

Alăptarea trebuie să fie întreruptă în timpul tratamentului cu CRESEMBA. Fertilitatea

Nu există date referitoare la efectul isavuconazolului asupra fertilităţii umane. Studiile la animale nu au indicat afectarea fertilităţii la masculii sau femelele de şobolan (vezi pct. 5.3).

Capacitatea de a conduce vehicule

Isavuconazolul are un potenţial moderat de influenţare a capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie să evite conducerea de vehicule sau operarea de utilaje dacă resimt simptome precum starea de confuzie, somnolenţa, sincopele şi/sau ameţeală.

Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Frecvenţa reacţiilor adverse indicate în tabelul 2 se bazează pe datele obţinute de la 403 pacienţi cu infecţii fungice invazive tratate cu CRESEMBA în cadrul studiilor de fază 3.

Cele mai frecvente reacţii adverse asociate tratamentului au fost reprezentate de valori ridicate ale testelor hepatice (7,9%), greaţă (7,4%), vărsături (5,5%), dispnee (3,2%), durere abdominală (2,7%), diaree (2,7%), reacţie la nivelul locului de injectare (2,2%), cefalee (2,0%), hipokaliemie (1,7%) şi erupţie cutanată tranzitorie (1,7%).

Reacţiile adverse care conduc adesea la întreruperea permanentă a tratamentului cu CRESEMBA au fost starea de confuzie (0,7%), insuficienţa renală acută (0,7%), valori crescute de bilirubină din sânge (0,5%), convulsii (0,5%), dispnee (0,5%), epilepsie (0,5%), insuficienţă respiratorie (0,5%) şi vărsături

(0,5%).

Tabelul cu lista reacţiilor adverse

Tabelul 2 prezintă reacţiile adverse ale isavuconazolului în tratamentul infecţiilor fungice invazive pe baza clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.

Frecvenţa reacţiilor adverse este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); și mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100).

În fiecare grupă de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 2 Rezumatul reacţiilor adverse pe baza clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă

Clasa de aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse la medicament
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente Neutropenie; Trombocitopenie^; Pancitopenie; Leucopenie^; Anemie^
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente Hipersensibilitate^
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Hipokaliemie; Scăderea apetitului
Mai puţin frecvente Hipomagneziemie; Hipoglicemie; Hipoalbuminemie; Malnutriţie^
Tulburări psihice
Frecvente Delir
Mai puţin frecvente Depresie; Insomnie
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Cefalee; Somnolenţă
Mai puţin frecvente Convulsii; Sincopă; Ameţeală ; Parestezii; Encefalopatie; Presincopă; Neuropatie periferică; Disgeuzie;
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Fibrilaţie atrială; Tahicardie; Bradicardie; Palpitaţii Flutter atrial; QT scurtat pe electrocardiogramă; Tahicardie supraventriculară; Extrasistole ventriculare; Extrasistole supraventriculare
Tulburări vasculare
Frecvente Tromboflebită
Mai puţin frecvente Colaps circulator; Hipotensiune arterială
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Dispnee; Insuficienţă respiratorie acută
Mai puţin frecvente Bronhospasm; Tahipnee; Hemoptizie; Epistaxis
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Vărsături; Diaree; Greaţă; Durere abdominală
Mai puţin frecvente Dispepsie; Constipaţie; Distensie abdominală
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Valori ridicate ale testelor hepatice
Mai puţin frecvente Hepatomegalie; Hepatită
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Erupţie cutanată tranzitorie; Prurit
Mai puţin frecvente Peteşii; Alopecie; Erupţie medicamentoasă; Dermatită
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente Durere lombară
Clasa de aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse la medicament
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Frecvente Insuficienţă renală
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Durere toracică; Fatigabilitate
Mai puţin frecvente Stare generală alterată; Astenie

^ Indică gruparea termenilor preferaţi corespunzători într-un singur concept medical.

# Vezi pct. Descrierea reacţiilor adverse selectate de mai jos

Descrierea reacţiilor adverse selectateDelirul include reacţii de stare confuzională.

Valorile crescute ale testelor hepatice includ cazurile de valori crescute ale alanin aminotransferazei, valori crescute ale aspartat aminotransferazei, valori crescute ale fosfatazei alcaline din sânge, valori crescute ale bilirubinei din sânge, valori crescute ale lactat dehidrogenazei din sânge, valori crescute ale gama-glutamiltransferazei, valori crescute ale enzimelor hepatice, funcţie hepatică anormală, hiperbilirubinemie, valori anormale ale testelor funcţionale hepatice şi valori crescute ale transaminazelor.

Efecte de laborator

În cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat activ realizat la 516 pacienţi cu infecţie fungică invazivă cauzată de specii de Aspergillus sau alţi fungi filamentoşi, la finalul tratamentului de studiu au fost raportate valori crescute ale transaminazelor hepatice (alanin aminotransferaza sau aspartat aminotransferaza) > 3 × limita superioară a normalului (LSN) la 4,4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat CRESEMBA. Creşterile semnificative ale transaminazelor hepatice > 10 × LSN au apărut la 1,2% dintre pacienţii cu isavuconazol.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Supradoza

Simptome

Simptomele raportate la doze supraterapeutice ale CRESEMBA (echivalente la isavuconazol 600 mg/zi) evaluate într-un studiu privind intervalul QT mai frecvent decât în grupul cu doze terapeutice (echivalente cu o doză de isavuconazol de 200 mg/zi) au inclus: cefaleea, ameţeala, paresteziile, somnolenţa, deficitul de atenţie, disgeuzia, xerostomia, diareea, hipoestezia orală, vărsăturile, bufeurile, anxietatea, agitaţia, palpitaţiile, tahicardia, fotofobia şi artralgia

Gestionarea supradozelor

Isavuconazolul nu este eliminat prin hemodializă. Nu există niciun antidot specific faţă de isavuconazol. În cazul unei supradoze, trebuie instituit tratament de susţinere.

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antimicotice de uz sistemic, derivaţi de triazol, codul ATC: J02AC05 Mecanism de acţiune

Isavuconazolul este partea activă de moleculă formată după administrarea orală sau intravenoasă de sulfat de isavuconazoniu (vezi pct. 5.2).

Isavuconazolul îşi exercită efectul fungicid demonstrat prin blocarea sintezei ergosterolului, o componentă esenţială a membranei celulare fungice, prin inhibiţia enzimei dependente de citocromul

P-450 numite lanosterol 14-alfa-demetilază, responsabilă pentru conversia lanosterulului în ergosterol. Acest lucru duce la acumularea de precursori sterolici metilaţi şi o depleţie de ergosterol în interiorul membranei celulare, slăbind astfel structura şi funcţia membranei celulare fungice.

Microbiologie

În modelele animale de aspergiloză diseminată şi pulmonară, indicele farmacodinamic (PD) important din punct de vedere al eficacităţii este reprezentat de expunerea împărţită la concentraţia minimă inhibitorie (CMI) (ASC/CMI).

Nu s-a putut stabili o corelaţie clară între CMI in vitro şi răspunsul clinic pentru speciile diferite (Aspergillus şi Mucorales).

Concentraţiile de isavuconazol necesare pentru inhibarea speciilor de Aspergillus şi a genurilor/speciilor din ordinul Mucorales in vitro au variat foarte mult. În general, concentraţiile de isavuconazol necesar pentru inhibarea Mucorales au fost mai mari decât cele necesare pentru inhibarea majorităţii speciei Aspergillus.

A fost demonstrată eficacitatea clinică împotriva următoarelor specii de Aspergillus: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. niger şi A. terreus (vezi mai jos).

Mecanism(e) de rezistenţă

Sensibilitatea redusă faţă de agenţi antifungici triazolici a fost asociată cu mutaţii apărute la nivelul genelor fungice cyp51A şi cyp51B care codifică proteina ţintă lanosterol 14-alfa-demetilaza, implicată în biosinteza ergosterolului. Au fost raportate tulpini de fungi cu sensibilitate redusă in vitro la isavuconazol şi nu poate fi exclusă rezistenţa încrucişată la voriconazol şi alţi agenţi antifungici triazolici.

Valori critice

Valorile critice ale CMI conform EUCAST sunt definite pentru următoarele specii (sensibil S, rezistent R):

  • Aspergillus fumigatus: S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l
  • Aspergillus nidulans: S ≤ 0,25 mg/l, R > 0,25 mg/l
  • Aspergillus terreus: S ≤ 1 mg/l, R > 1 mg/l

În prezent, nu există date suficiente pentru stabilirea valorilor critice clinice pentru alte specii Aspergillus.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Tratamentul aspergilozei invazive

Siguranţa şi eficacitatea isavuconazolului în tratamentul pacienţilor cu aspergiloză invazivă au fost evaluate în cadrul unui studiu clinic randomizat, dublu orb, controlat activ, realizat la 516 pacienţi cu infecţie fungică invazivă cauzată de specii de Aspergillus sau alţi fungi filamentoşi. În cadrul populaţiei cu intenţie de tratament (ITT, intent-to-treat), 258 de pacienţi au utilizat isavuconazol şi 258 de pacienţi au utilizat voriconazol. CRESEMBA a fost administrat intravenos (echivalent la isavuconazol 200 mg) la fiecare 8 ore în primele 48 de ore, urmat de tratament în doză unică zilnică intravenos sau oral (echivalent la isavuconazol 200 mg). Durata maximă de tratament definită de protocol a fost de 84 de zile. Durata medie de tratament a fost de 45 de zile.

Răspunsul global la finalul tratamentului (EOT, end-of-treatment) în populaţia modificată cu ITT (pacienţi cu aspergiloză dovedită şi probabilă pe baza citologiei, histologiei, culturii sau a testului galactomannan) a fost evaluat de către o comisie de analiză a datelor independentă şi mascată.

Populaţia modificată cu ITT a fost alcătuită din 123 de pacienţi care au utilizat isavuconazol şi 108 pacienţi care au utilizat voriconazol. Răspunsul global în această populaţie a fost de n = 43 (35%) pentru isavuconazol şi n = 42 (38,9%) pentru voriconazol. Diferenţa ajustată între tratamente (voriconazol − isavuconazol) a fost de 4,0 (interval de încredere 95%: −7,9; 15,9).

Mortalitatea de toate cauzele în ziua 42 în această populaţie a fost de 18,7% pentru isavuconazol şi de 22,2 % pentru voriconazol. Diferenţa ajustată între tratamente (isavuconazol − voriconazol) a fost de

−2,7% (interval de încredere 95%: −12,9; 7,5).

Tratamentul mucormicozei

În cadrul unui studiu necontrolat, în regim deschis, 37 de pacienţi cu mucormicoză dovedită sau probabilă au utilizat isavuconazol în aceeași schemă de tratament care a fost utilizată pentru tratarea aspergilozei invazive. Durata medie de tratament a fost de 84 de zile pentru populaţia globală cu mucormicoză şi de 102 zile pentru cei 21 de pacienţi care nu au utilizat anterior tratament pentru mucormicoză. La pacienţii cu mucormicoză probabilă sau dovedită, conform definiţiei Comisiei de analiză a datelor (DRC, Data Review Committee), mortalitatea de toate cauzele în ziua 84 a fost de 43,2% (16/37) pentru populaţia globală de pacienţi, 42,9% (9/21) pentru pacienţii cu mucormicoză care au utilizat isavuconazol ca tratament primar şi 43,8% (7/16) pentru pacienţii cu mucormicoză care au utilizat isavuconazol care fuseseră refractari la o terapie antifungică anterioară sau nu au tolerat-o pe aceasta (în principal tratamente pe bază de amfotericină B). Rata globală de succes la finalul tratamentului conform evaluării Comisiei de analiză a datelor (DRC, Data Review Committee) a fost de 11/35 (31,4%), cu 5 pacienţi care au fost consideraţi vindecaţi complet şi 6 pacienţi vindecaţi parţial. A fost observat un răspuns stabil la încă 10/35 pacienţi (28,6%). La 9 pacienţi cu mucormicoză cauzată de specii de Rhizopus, 4 pacienţi au prezentat un răspuns favorabil la isavuconazol. La 5 pacienţi cu mucormicoză cauzată de specii de Rhizopus nu a fost constatat niciun răspuns favorabil. Experienţa clinică cu alte specii este foarte limitată (specii de Lichtheimia n=2, specii de Cunninghamella n=1, Actinomucor elegans n=1).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor cu CRESEMBA la unul sau mai multe subgrupuri de copii şi adolescenţi în tratamentul aspergilozei invazive şi tratamentul mucormicozei (vezi pct. 4.2 pentru informaţii referitoare la utilizarea la copii şi adolescenţi).

Proprietăți farmacocinetice

Sulfatul de isavuconazoniu este un pre-medicament hidrosolubil care poate fi administrat sub formă de perfuzie intravenoasă sau oral, sub formă de capsule dure. După administrare, sulfatul de isavuconazoniu este hidrolizat rapid de esterazele plasmatice, rezultând partea activă de moleculă isavuconazol. Concentraţiile plasmatice ale pre-medicamentului sunt foarte mici şi sunt detectabile doar pentru o perioadă scurtă de timp după administrarea intravenoasă.

Absorbţie

După administrarea orală a CRESEMBA la subiecţi sănătoşi, partea activă de moleculă isavuconazol este absorbită şi atinge concentraţii plasmatice maxime (Cmax) la aproximativ 2-3 ore după administrarea unei doze unice şi a unor doze multiple (vezi tabelul 3).

Tabelul 3 Parametrii farmacocinetici la starea de echilibru a isavuconazolului după administrarea orală a CRESEMBA

Parametru statistic Isavuconazol 200 mg (n = 37) Isavuconazol 600 mg (n = 32)
Cmax (ng/ml)
Media 7499 20028
DS 1893,3 3584,3
CV % 25,2 17,9
tmax (h)
Median 3,0 4,0
Interval 2,0 – 4,0 2,0 – 4,0
ASC (h•ng/ml)
Media 121402 352805
DS 35768,8 72018,5
CV % 29,5 20,4

După cum este prezentat în tabelul 4 de mai jos, biodisponibilitatea absolută a isavuconazolului după administrarea orală a unei doze unice de CRESEMBA este de 98%. Pe baza acestor rezultate, administrarea intravenoasă şi cea orală a dozelor pot fi utilizate alternativ.

Tabelul 4 Comparaţie a farmacocineticii în cazul dozei orale şi a celei intravenoase (media)

Isavuconazol 400 mg oral Isavuconazol 400 mg i.v.
ASC (h•ng/ml) 189462,8 193906,8
CV % 36,5 37,2
Timp de înjumătăţire plasmatică (h) 110 115

Efectul alimentelor asupra absorbţiei

Administrarea de CRESEMBA echivalent cu 400 mg isavuconazol împreună cu o masă bogată în grăsimi a redus Cmax a isavuconazolului cu 9% şi a crescut ASC cu 9%. CRESEMBA poate fi administrat împreună cu alimente sau fără acestea.

Distribuţie

Isavuconazolul este distribuit extensiv, cu un volum de distribuţie mediu la starea de echilibru (Vss) de aproximativ 450 l. Isavuconazolul este legat în proporţie mare (> 99%) de proteinele plasmatice umane, predominant de albumină.

Metabolizare

Studiile in vitro/in vivo arată că CYP3A4, CYP3A5 şi, ulterior, uridin difosfat glucuroniltransferazele (UGT) sunt implicate în metabolizarea isavuconazolului. După doze unice de sulfat de isavuconazoniu marcat cu ciano-14C şi cu piridin-metil-14C administrate la om, în afară de partea activă de moleculă (isavuconazol) şi de produsul de scindare inactiv, au fost identificaţi mai mulţi metaboliţi minori. Cu excepţia părţii active de moleculă isavuconazol, nu a fost identificat niciun metabolit individual care să aibă o ASC > 10% din materialul total marcat radioactiv.

Eliminare

După administrarea orală de sulfat de isavuconazoniu marcat radioactiv la subiecţi sănătoşi, în fecale a fost regăsită o medie de 46,1% din doza radioactivă, iar în urină a fost regăsită 45,5%. Excreţia renală a isavuconazolului sub formă nemodificată a fost de mai puţin de 1% din doza administrată. Produsul de scindare inactiv este eliminat în principal prin metabolizare şi excreţia renală ulterioară a metaboliţilor.

Liniaritate/Non-liniaritate

Studiile realizate la subiecţi sănătoşi au demonstrat o relaţie de proporţionalitate a parametrilor farmacocinetici ai isavuconazolului până la o doză de 600 mg pe zi.

Farmacocinetica la grupuri speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi Farmacocinetica la copii şi adolescenţi (< 18 ani) nu a fost încă evaluată. Nu sunt disponibile date.

Insuficienţă renală

Nu au fost constatate modificări clinic semnificative ale Cmax totale şi ale ASC ale isavuconazolului la subiecţi cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, în comparaţie cu subiecţii cu funcţie renală normală. Dintre cei 403 pacienţi care au utilizat CRESEMBA în studiile clinice de fază 3, 79 (20%) pacienţi au avut o valoare estimată a ratei de filtrare glomerulară (RFG) sub 60 ml/min/1,73 m2. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv cei cu boală renală în stadiu terminal. Isavuconazolul nu este uşor eliminabil prin dializă (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

După administrarea unei doze unice de 100 mg de isavuconazol la 32 de pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child-Pugh A) şi la 32 de pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) (16 pacienţi cu administrare intravenoasă şi 16 pacienţi cu administrare orală în fiecare clasă Child-Pugh), expunerea sistemică calculată prin metoda celor mai mici pătrate (ASC) a crescut cu 64% în grupul din clasa Child-Pugh A şi cu 84% în grupul din clasa Child-Pugh B, în comparaţie cu 32 de subiecţi sănătoşi cu funcţie hepatică normală, cu ajustare pentru vârstă şi greutate. Concentraţiile plasmatice medii (Cmax) au fost cu 2% mai mici în grupul din clasa Child-Pugh A şi cu 30% mai mici în grupul din clasa Child-Pugh B. Evaluările farmacocinetice ale isavuconazolului efectuate pe populaţii compuse din subiecţi sănătoşi şi pacienţi cu insuficiență hepatică uşoară sau moderată au demonstrat că populaţiile cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată au avut valori ale clearance-ului (CL) isavuconazolului cu 40%, respectiv cu 48% mai mici în comparaţie cu populaţia sănătoasă. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Cresemba nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C). Utilizarea la aceşti pacienţi nu este recomandată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscurile. Vezi pct. 4.2 şi 4.4.

Date preclinice de siguranţă

La şobolani şi iepuri, expunerile sistemice la isavuconazol sub valorile terapeutice au fost asociate cu creşteri dependente de doză ale incidenţei anomaliilor osoase la descendenţi (coaste supranumerare rudimentare). La şobolani a fost observată, de asemenea, o creştere dependentă de doză a incidenţei fuziunilor de arcadă zigomatică la descendenţi (vezi pct. 4.6) Administrarea de sulfat de isavuconazoniu la şobolani în doză de 90 mg/kg/zi (de 2,3 ori mai mare decât doza de întreţinere la om [200 mg], pe baza calculului mg/m2/zi), în timpul sarcinii şi în timpul perioadei de înţărcare, a demonstrat o mortalitate perinatală crescută a puilor. Expunerea in utero la partea activă, isavuconazol, nu a avut niciun efect asupra fertilităţii puilor care au supravieţuit.

După administrarea intravenoasă de sulfat de isavuconazoniu marcat cu 14C la şobolani femele care alăptau, marcajul radioactiv a fost detectat în lapte.

Isavuconazolul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele trataţi cu doze orale de până la 90 mg/kg/zi (de 2,3 ori mai mari decât doza de întreţinere clinică pe baza comparaţiilor realizate în funcţie de mg/m2/zi).

Isavuconazolul nu are potenţial mutagen sau genotoxic detectabil. Isavuconazolul a avut rezultat negativ într-un test de mutaţii bacteriene reversibile, a fost uşor clastogen la concentraţii citotoxice în testul de aberaţie cromozomială în limfomul L5178Y tk+/- la şoarece şi nu a prezentat creşteri biologic relevante sau statistic semnificative ale frecvenţei micronucleilor într-un test al micronucleilor realizat in vivo la şobolani.

Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate.

Isavuconazolul a produs inhibiţia canalelor de potasiu hERG şi a canalelor de calciu de tip L la o CI50 de 5,82 µM, respectiv 6,57 µM (de 34 de ori, respectiv de 38 de ori mai mare decât Cmax a fracţiunii nelegate de proteine la om, la doza maximă recomandată la om [DMRO]). Studiile de toxicologie in vivo cu administrare repetată a dozelor într-un interval de timp de 39 de săptămâni la maimuţe nu au arătat o prelungire a QTcF la doze de până la 40 mg/kg/zi (de 2,1 ori mai mari decât doza de întreţinere clinică recomandată, pe baza comparaţiilor realizate în funcţie de mg/m2/zi). Evaluarea riscului de mediu a arătat că Cresemba poate reprezenta un risc pentru mediul acvatic.

 

Articolul precedentCotellic
Articolul următorCystadrops
Echipa Be Healthy are peste 10 ani experienta in domeniul medical atat in servicii medicale cat si in industria farmaceutica. Suntem dedicati educatiei si dezvoltarii de instrumente pentru un mai bun acces la informati si servicii medicale.