CUBICIN 500mg

Cubinin 500mg
Cubinin 500mg

 

     CUBICIN 500mg

| DetaliiIndicații | Doze | Contraindicații | Interacțiuni | Sarcina
Reacții adverse | Supradoza

Detalii

Denumirea comerciala: CUBICIN 500mg
Denumirea comuna internationala: DAPTOMYCINUM – 500mg
Forma farmaceutica: pulbere pt. solutie injectabil sau perfuzabil
Bucati: 1 pulbere pt. solutie injectabil sau perfuzabil
Doza (concentratia): 500mg
Forma de prezentare: CUTIE CU 1 FLAC. CU PULB. PT. CONC. PT. SOL. PERF. X 10 ML
Firma: MERCK SHARP
Tara: Marea Britanie
Cod CIM: W63019001

Cod ATC: J01XX09
J – antiinfectioase de uz sistemic
J01 – antibiotice
J01XX – alte antibacteriene

Indicații

Cubicin este indicat pentru tratamentul următoarelor infecţii (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

  • Pacienți adulți, copii și adolescenți (1 până la 17 ani) cu infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi (cSSTI).
  • Pacienți adulți cu endocardită infecţioasă dreaptă (RIE) datorată Staphylococcus aureus. Se recomandă ca decizia de a utiliza daptomicina să aibă în vedere sensibilitatea antibacteriană a organismului şi trebuie să aibă la bază sfatul unui expert. Vezi pct. 4.4 şi 5.1.
  • Pacienți adulți și copii și adolescenți (cu vârsta de 1 până la 17 ani) cu bacteriemie cauzată de Staphylococcus aureus (SAB). La adulți, se utilizează pentru tratamentul bacteriemiei atunci când aceasta este asociată cu RIE sau cu cSSTI, în timp ce la pacienții copii și adolescenți, se utilizează pentru tratamentul bacteriemiei atunci când aceasta este asociată cu cSSTI.Daptomicina este activă exclusiv împotriva bacteriilor Gram pozitiv (vezi pct. 5.1). În cazul infecţiilor mixte, în care sunt suspectate bacterii Gram negativ şi/sau anumite tipuri de bacterii anaerobe,

    Cubicin trebuie administrat concomitent cu un medicament(medicamente) antibacterian(antibacteriene) adecvat(adecvate).

    Trebuie acordată atenţie deosebită recomandărilor oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.

Doze

Studiile clinice la pacienţi au utilizat perfuzarea daptomicinei în decurs de cel puțin 30 minute. Nu există experienţă clinică la pacienţi cu administrarea daptomicinei ca injecţie în decurs de 2 minute. Acest mod de administrare a fost studiat doar la subiecţi sănătoşi. Cu toate acestea, la compararea cu aceleaşi doze administrate sub formă de perfuzii intravenoase în decurs de 30 minute, nu au existat diferenţe clinic importante în farmacocinetica şi profilul de siguranţă al daptomicinei (vezi, de asemenea, pct. 4.8 şi 5.2).

Doze Adulți

  • cSSTI fără SAB concomitentă: Cubicin 4 mg/kg este administrat la fiecare 24 ore timp de 7-14 zile sau până la vindecarea infecţiei (vezi pct. 5.1).
  • cSSTI cu SAB concomitentă: Cubicin 6 mg/kg este administrat la fiecare 24 ore. Vezi mai jos pentru ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Poate fi nevoie ca durata tratamentului să fie mai mare de 14 zile, în conformitate cu riscul observat de apariţie a complicaţiilor la pacient.
  • RIE cunoscută sau suspectată datorată Staphylococcus aureus: Cubicin 6 mg/kg este administrat la fiecare 24 ore. Vezi mai jos pentru ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală. Durata tratamentului trebuie să corespundă cu recomandările oficiale disponibile.

Cubicin este administrat intravenos cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) (vezi pct. 6.6). Cubicin nu trebuie administrat mai des de o dată pe zi.

Concentrațiile de creatin fosfokinază (CPK) trebuie măsurate la momentul inițial și la intervale regulate de timp (cel puțin săptămânal) în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).

 

Insuficienţă renală

Daptomicina este eliminată, în principal, pe cale renală.

Datorită experienţei clinice limitate (vezi tabelul şi notele de subsol de mai jos), Cubicin trebuie utilizat la pacienţii adulți cu un anumit grad de insuficienţă renală (ClCr < 80 ml/min) numai dacă se consideră că beneficiul clinic prevăzut depăşeşte riscul potenţial. La toţi pacienţii cu orice grad de insuficienţă renală trebuie monitorizate cu atenţie răspunsul la tratament, funcţia renală şi concentraţiile creatin fosfokinazei (CPK) (vezi şi pct. 4.4 şi 5.2). Schema terapeutică de administrare a dozelor pentru Cubicin la pacienții copii și adolescenți nu a fost stabilită.

Ajustările dozei la pacienţii adulți cu insuficienţă renală în funcţie de indicaţie şi clearance-ul creatininei

Indicaţia de utilizare Clearance-ul creatininei Doza recomandată Comentarii
cSSTI fără SAB ≥ 30 ml/min 4 mg/kg o dată pe zi Vezi pct. 5.1
< 30 ml/min 4 mg/kg la fiecare 48 ore (1, 2)
RIE sau cSSTI asociată cu SAB ≥ 30 ml/min 6 mg/kg o dată pe zi Vezi pct. 5.1
< 30 ml/min 6 mg/kg la fiecare 48 ore (1, 2)
cSSTI = infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi; SAB = bacteriemie cu S. aureus
  1. Siguranţa şi eficacitatea intervalului de modificare a dozei nu au fost evaluate în studii clinice controlate şi recomandarea are la bază studii şi rezultatele modelelor farmacocinetice (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
  2. Aceleaşi modificări ale dozei, care sunt bazate pe date farmacocinetice la voluntari, inclusiv rezultatele modelelor FC sunt recomandate pentru pacienţii care efectuează hemodializă (HD) sau dializă peritoneală ambulatorie continuă (DPAC). De câte ori este posibil, Cubicin trebuie administrat, în zilele cu dializă, după efectuarea dializei (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării Cubicin pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară spre moderată (Clasa Child-Pugh B) (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date pentru pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child-Pugh C). Astfel, este necesară prudenţă dacă se administrează Cubicin la aceşti pacienţi.

Vârstnici

Doza recomandată trebuie utilizată la vârstnici, cu excepţia celor cu insuficienţă renală severă (vezi mai sus şi pct. 4.4).

Pacienți copii şi adolescenţi (cu vârsta de 1 până la 17 ani)

Schemele terapeutice recomandate de administrare a dozelor pentru pacienții copii și adolescenți în funcție de vârstă și de indicație sunt prezentate mai jos.

Categoria de vârstă Indicație
cSSTI fără SAB cSSTI asociată cu SAB
Schema terapeutică de administrare a dozelor Durata tratamentului Schema terapeutică de administrare a dozelor Durata tratamentului
12 la 17 ani 5 mg/kg o dată la fiecare 24 ore, perfuzate pe durata a 30 minute Până la 14 zile 7 mg/kg o dată la fiecare 24 ore, perfuzate pe durata a 30 minute (1)
7 la 11 ani 7 mg/kg o dată la fiecare 24 ore, perfuzate pe durata a 30 minute 9 mg/kg o dată la fiecare 24 ore, perfuzate pe durata a 30 minute
2 la 6 ani 9 mg/kg o dată la fiecare 24 ore, perfuzate pe durata a 60 minute 12 mg/kg o dată la fiecare 24 ore, perfuzate pe durata a 60 minute
1 la < 2 ani 10 mg/kg o dată la fiecare 24 ore, perfuzate pe durata a 60 minute 12 mg/kg o dată la fiecare 24 ore, perfuzate pe durata a 60 minute
cSSTI = infecţii complicate cutanate şi ale ţesuturilor moi; SAB = S. aureus bacteriemie; (1) Durata minimă a tratamentului cu Cubicin pentru SAB la copii și adolescenți trebuie să fie în concordanță cu riscul observat de apariție a complicațiilor la pacient. Este posibil ca durata tratamentului cu Cubicin să fie mai mare de 14 zile în concordanță cu riscul observat de apariție a complicațiilor la pacient. În studiul de evaluare a SAB la copii și adolescenți, durata medie a tratamentului cu Cubicin i.v. a fost de 12 zile, cu un intervalul cuprins între 1 până la 44 zile. Durata tratamentului trebuie să fie în concordanță cu recomandările oficiale disponibile.

 

Cubicin este administrat intravenos în soluție salină 0,9 % (vezi pct. 6.6). Cubicin nu trebuie utilizat mai frecvent decât o dată pe zi.

Concentrațiile de creatin fosfokinază (CPK) trebuie măsurate la momentul inițial și la intervale regulate de timp (cel puțin săptămânal) în timpul tratamentului (vezi pct. 4.4).

Pacienților copii și adolescenți cu vârsta sub un an nu trebuie să li se administreze Cubicin din cauza riscului apariției unor posibile efecte asupra sistemului muscular, neuromuscular și/sau nervos (periferic și/sau central) care au fost observate la câini nou-născuți (vezi pct. 5.3).

Mod de administrare

 

La adulți, Cubicin se utilizează sub formă de perfuzie intravenoasă (vezi pct. 6.6) şi se administrează pe o perioadă de 30 minute sau prin injecţie intravenoasă (vezi pct. 6.6) şi se administrează pe o perioadă de 2 minute.

La pacienții copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 7 și 17 ani, Cubicin este administrat prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute (vezi pct. 6.6). La pacienții copii și adolescenți cu vârste cuprinse între 1 și 6 ani, Cubicin este administrat prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 60 minute (vezi pct. 6.6).

Contraindicații

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Atenționări

Generalităţi

 

Dacă, după începerea tratamentului cu Cubicin, este identificată o infecţie localizată, alta decât cSSTI sau RIE, trebuie avută în vedere instituirea unui tratament antibacterian alternativ, care s-a dovedit a fi eficient în tratamentul tipului(tipurilor) specific(e) de infecţie(infecţii) prezent(e).

Anafilaxie/reacţii de hipersensibilitate

 

Au fost raportate anafilaxie/reacţii de hipersensibilitate la administrarea de Cubicin. Dacă apare o reacţie alergică la administrarea de Cubicin, întrerupeţi administrarea şi instituiţi un tratament adecvat.

Pneumonie

 

S-a demonstrat în cadrul studiilor clinice că medicamentul Cubicin nu este eficace în tratarea pneumoniei. Ca urmare, Cubicin nu este indicat pentru tratamentul pneumoniei.

RIE cauzată de Staphylococcus aureus

 

Datele clinice privind utilizarea Cubicin pentru a trata RIE cauzată de Staphylococcus aureus sunt limitate la 19 pacienţi adulți (vezi „Informaţii din studiile clinice” la pct. 5.1). Siguranţa şi eficacitatea Cubicin la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani cu endocardită infecţioasă dreaptă (RIE) datorată Staphylococcus aureus sau cu bacteriemie cauzată de Staphylococcus aureus (SAB) atunci când este asociată cu RIE sau cSSTI nu au fost stabilite.

Nu a fost demonstrată eficacitatea Cubicin la pacienţii cu infecţii ale protezelor valvelor sau cu endocardită infecţioasă stângă datorată Staphylococcus aureus.

Infecţii cu localizare profundă

 

Pacienţii cu infecţii cu localizare profundă trebuie supuşi oricăror intervenţii chirurgicale necesare (de exemplu, debridări, îndepărtarea dispozitivelor proteză, intervenţie chirurgicală de înlocuire valvulară) fără întârziere.

Infecţii datorate enterococilor

 

Nu există dovezi suficiente pentru a putea trage concluzii cu privire la posibila eficacitate clinică a Cubicin împotriva infecţiilor datorate enterococilor, inclusiv Enterococcus faecalis şi Enterococcus faecium. În plus, nu au fost identificate dozele de daptomicină care ar putea fi adecvate pentru tratamentul infecţiilor enterococice, cu sau fără bacteriemie. Au fost raportate eşecuri ale tratamentului cu daptomicină în cazul infecţiilor enterococice care au fost, majoritatea, însoţite de bacteriemie. În unele cazuri, eşecul terapeutic a fost asociat cu selecţia unor organisme cu sensibilitate redusă sau cu rezistenţă francă la daptomicină (vezi pct. 5.1).

Microorganisme nesusceptibile

 

Utilizarea medicamentelor antibacteriene poate provoca dezvoltarea excesivă a microorganismelor nesusceptibile. Dacă apare o suprainfecţie în timpul tratamentului, trebuie luate măsurile adecvate.

Diaree asociată cu Clostridium difficile

 

Nu s-a raportat diaree asociată cu Clostridium difficile (DACD) la administrarea de Cubicin (vezi pct. 4.8). Dacă se suspectează sau se confirmă DACD, poate fi necesară întreruperea administrării de Cubicin şi trebuie instituit un tratament adecvat aşa cum este clinic indicat.

Interacţiuni medicamentoase/analize de laborator

 

Au fost observate prelungirea aparentă a timpului de protrombină (TP) şi creşterea raportului normalizat internaţional (INR) când sunt utilizaţi anumiţi reactivi recombinanţi de tromboplastină pentru studiu (vezi şi pct. 4.5).

Creatin fosfokinază şi miopatie

 

În timpul tratamentului cu Cubicin s-au semnalat creşteri ale valorilor creatin fosfokinazei plasmatice (CPK; izoenzima MM), asociate cu dureri şi/sau slăbiciune musculară şi cazuri de miozită, mioglobinemie şi rabdomioliză (vezi şi pct. 4.5, 4.8 şi 5.3). În cadrul studiilor clinice, au avut loc mai frecvent creşteri pronunţate ale CPK plasmatice la >5x decât Limita Superioară a Valorilor Normale (LSVN), fără simptome musculare, la pacienţii trataţi cu Cubicin (1,9%) decât la cei cărora li s-au administrat comparatori (0,5%). Astfel, se recomandă:

  • Valorile CPK plasmatice trebuie determinate iniţial şi la intervale regulate (cel puţin o dată pesăptămână) în timpul tratamentului tuturor pacienţilor.
  • Valorile CPK trebuie determinate mai des (de exemplu la fiecare 2-3 zile, cel puţin în primele două săptămâni de tratament) la pacienţii cu risc crescut de miopatie. De exemplu, pacienţii cu orice grad de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 80 ml/min; vezi şi pct. 4.2), inclusiv cei supuşi hemodializei sau DPAC şi pacienţii care utilizează alte medicamente cunoscute a fi asociate cu miopatia (de exemplu inhibitorii reductazei HMG-CoA, fibraţi şi ciclosporină).
  • Nu se poate exclude faptul că pacienţii cu valori iniţiale ale CPK de peste 5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale prezintă risc sporit de creşteri şi mai mari în timpul tratamentului cu daptomicină. Acest lucru trebuie avut în vedere la începerea tratamentului cu daptomicină şi, dacă se administrează daptomicină, aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi mai frecvent de o dată pe săptămână.
  • Cubicin nu trebuie administrat pacienţilor care utilizează alte medicamente asociate cu miopatie decât dacă se consideră că beneficiile pentru pacient sunt mai mari decât riscurile.
  • Pacienţii trebuie examinaţi periodic în timpul tratamentului pentru a se detecta orice semne sau simptome care pot reprezenta miopatia.
  • Oricărui pacient care dezvoltă dureri musculare, sensibilitate, slăbiciune sau crampeinexplicabile trebuie să i se monitorizeze valorile CPK la fiecare 2 zile. Administrarea de Cubicin trebuie întreruptă la apariţia unor simptome musculare inexplicabile în cazul în care valorile CPK devin mai mari de 5 ori decât limita superioară a valorilor normale.

    Neuropatie periferică

  • Pacienţii care manifestă semne sau simptome care pot reprezenta o neuropatie periferică în timpul tratamentului cu Cubicin trebuie investigaţi şi trebuie avută în vedere întreruperea administrării daptomicinei (vezi pct. 4.8 şi 5.3).Copii și adolescenți
  • Pacienților copii și adolescenți cu vârsta sub un an nu trebuie să li se administreze Cubicin din cauza riscului apariției unor posibile efecte asupra sistemului muscular, neuromuscular și/sau nervos (periferice și/sau centrale) care au fost observate la puii nou-născuți de câine (vezi pct. 5.3).Pneumonie eozinofilică
  • Pneumonia eozinofilică a fost raportată la pacienţi cărora li se administrează Cubicin (vezi pct. 4.8). În majoritatea cazurilor raportate asociate cu Cubicin, pacienţii au prezentat febră, dispnee cu insuficienţă respiratorie hipoxică şi infiltrate pulmonare difuze sau pneumonie focală. Majoritatea cazurilor au avut loc la mai mult de 2 săptămâni de tratament cu Cubicin, iar starea lor s-a ameliorat când tratamentul cu Cubicin a fost întrerupt şi terapia cu steroizi iniţiată. A fost raportată recidiva pneumoniei eozinofilice la o nouă expunere la medicament. Pacienţii care dezvoltă aceste semne şi simptome în timpul tratamentului cu Cubicin trebuie să se supună unei evaluări medicale prompte, inclusiv, dacă este cazul, unui lavaj bronhoalveolar, pentru a exclude alte cauze (de exemplu, infecţie bacteriană, infecţie fungică, paraziţi, alte produse medicamentoase). Tratamentul cu Cubicin trebuie întrerupt imediat, iar tratamentul cu steroizi sistemici trebuie iniţiat când este cazul.Insuficienţă renală
  • S-au semnalat cazuri de insuficienţă renală în timpul tratamentului cu Cubicin. Insuficienţa renală severă poate să predispună ea însăşi, de asemenea, la creşteri ale concentraţiilor de daptomicină care pot mări riscul de dezvoltare a miopatiei (vezi mai sus).O ajustare a intervalului de dozare a Cubicin este necesară la pacienţii adulți al căror clearance al creatininei este < 30 ml/min (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Siguranţa şi eficacitatea intervalului de modificare a dozei nu au fost evaluate în studii clinice controlate, iar recomandarea, în principal, se bazează pe datele modelelor farmacocinetice. Cubicin trebuie utilizat la aceşti pacienţi numai dacă se consideră că beneficiul clinic estimat este mai mare decât riscul potenţial.

    Se recomandă prudenţă la administrarea Cubicin pacienţilor care au deja un anumit grad de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei <80 ml/min.) înaintea începerii tratamentului cu Cubicin. Se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale (vezi şi pct. 5.2).

    De asemenea, se recomandă monitorizarea periodică a funcţiei renale în timpul administrării concomitente a unor medicamente cu potenţial nefrotoxic, indiferent de starea preexistentă a funcţiei renale a pacientului (vezi şi pct. 4.5).

    Schema terapeutică de administrare a dozelor de Cubicin la pacienții copii și adolescenți nu a fost stabilită.

    Obezitate

  • La subiecţii obezi cu un indice al masei corporale (IMC) > 40 kg/m2, dar cu clearance al creatininei > 70 ml/min., ASC0-∞ a daptomicinei a crescut semnificativ (în medie cu 42% mai mare) în comparaţie cu determinările corespondente la pacienţii care nu sunt obezi. Există informaţii limitate privind siguranţa şi eficacitatea daptomicinei la pacienţii foarte obezi, prin urmare recomandându-se prudenţă. Cu toate acestea, în prezent nu există dovezi că ar fi necesară o reducere a dozei (vezi pct. 5.2).

Interacțiuni

Daptomicina este puţin sau chiar deloc metabolizată pe calea Citocromului P450 (CYP450). Este improbabil ca daptomicina să inhibe sau să inducă metabolismul medicamentelor metabolizate de sistemul P450.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile Cubicin cu aztreonam, tobramicină, warfarină şi probenecid. Daptomicina nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii warfarinei sau probenecidului, şi nici aceste medicamente nu au modificat farmacocinetica daptomicinei.

Farmacocinetica daptomicinei nu a fost modificată semnificativ de aztreonam.

Deşi au fost observate mici modificări ale farmacocineticii daptomicinei şi tobramicinei în timpul administrării concomitente prin perfuzie intravenoasă într-o perioadă de 30 de minute, utilizând o doză de Cubicin de 2 mg/kg, modificările nu au fost statistic semnificative. Nu se cunoaşte interacţiunea dintre daptomicină şi tobramicină administrate cu o doză aprobată de Cubicin. Administrarea concomitentă de Cubicin cu tobramicină necesită precauţie.

Experienţa privind administrarea concomitentă de Cubicin şi warfarină este limitată. Nu au fost efectuate studii privind administrarea Cubicin cu anticoagulante, altele decât warfarina. Activitatea anticoagulantelor la pacienţi cărora li se administrează Cubicin şi warfarină trebuie monitorizată în primele câteva zile după începerea tratamentului cu Cubicin.

Există experienţă limitată privind administrarea concomitentă a daptomicinei cu alte medicamente care pot declanşa miopatia (de exemplu inhibitori ai HMG-CoA reductazei). Cu toate acestea, s-au produs unele cazuri de creşteri pronunţate ale valorilor CPK şi cazuri de rabdomioliză la pacienţii adulți care au utilizat unul din aceste medicamente în acelaşi timp cu Cubicin. Se recomandă ca alte medicamente asociate cu miopatia să fie, dacă este posibil, întrerupte temporar în timpul tratamentului cu Cubicin, cu excepţia cazului în care beneficiile administrării concomitente sunt mai mari decât riscurile. Dacă nu se poate evita administrarea concomitentă, valorile CPK trebuie determinate mai des de o dată pe săptămână, iar pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru a se detecta orice semne sau simptome care pot reprezenta miopatia. Vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.3.

Daptomicina se elimină, în principal, prin filtrare renală şi astfel concentraţiile plasmatice pot fi crescute în timpul administrării concomitente a altor medicamente care scad filtrarea renală (de exemplu AINS şi inhibitorii de COX-2). De asemenea, există un potenţial de apariţie a unei interacţiuni farmacodinamice în timpul administrării concomitente datorită efectelor renale aditive. Astfel, se recomandă prudenţă atunci când daptomicina este administrată concomitent cu orice alt medicament despre care se ştie că reduce filtrarea renală.

În timpul supravegherii post-autorizare, s-au semnalat cazuri de interferenţă între daptomicină şi anumiţi reactivi utilizaţi în anumite teste ale timpului de protrombină/raportului normalizat internaţional (TP/INR). Această interferenţă a condus la o falsă prelungire a TP şi o aparentă creştere a INR. În cazul în care se observă anomalii inexplicabile ale TP/INR la pacienţii care utilizează daptomicină, trebuie avută în vedere o eventuală interacţiune in vitro cu analiza de laborator.

Posibilitatea unor rezultate greşite poate fi minimizată prin prelevarea de probe pentru analize pentru TP sau INR în apropierea momentului în care concentraţiile plasmatice ale daptomicinei sunt minime (vezi pct. 4.4).

Sarcina

Sarcina

 

Pentru daptomicină nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Cubicin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, cu excepţia cazului în care beneficiile anticipate sunt mai mari decât eventualele riscuri.

Alăptarea

 

Într-un singur studiu de caz la om, Cubicin a fost administrat zilnic, intravenos, timp de 28 de zile, unei mame care alăpta, la o doză de 500 mg/zi, fiind prelevate mostre din laptele pacientei într-un interval de timp de 24 de ore în ziua 27. Concentraţia cea mai mare măsurată de daptomicină din laptele matern a fost de 0,045 mcg/ml, fiind un nivel scăzut al concentraţiei. Ca urmare, până la dobândirea unei experienţe mai vaste, alăptarea trebuie întreruptă când se administrează Cubicin femeilor care alăptează.

Fertilitatea

 

Nu sunt disponibile date clinice privind fertilitatea pentru daptomicină. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

Capacitatea de a conduce vehicule

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Pe baza reacţiilor adverse raportate, se presupune că este puţin probabil ca administrarea de Cubicin să producă efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

 

În cadrul studiilor clinice, 2011 subiecţi adulți au primit Cubicin. În cadrul acestor studii 1221 subiecţi au primit o doză zilnică de 4 mg/kg, din care 1108 au fost pacienţi şi 113 voluntari sănătoşi; 460 subiecţi au primit o doză zilnică de 6 mg/kg, din care 304 au fost pacienţi şi 156 voluntari sănătoşi. În cadrul studiilor efectuate la copii și adolescenți, 372 pacienți au primit Cubicin, dintre care 61 au primit o doză unică și 311 au urmat o schemă terapeutică pentru cSSTI sau SAB (doze zilnice cuprinse între 4 mg/kg și 12 mg/kg). Reacţiile adverse (respectiv cele considerate de investigator a fi posibil, probabil sau în mod clar asociate medicamentului) au fost raportate la frecvenţe similare pentru Cubicin şi schemele de tratament comparatoare.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent (reacţii frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)) sunt:

Infecţii fungice, infecţie a căilor urinare, infecţie cu candida, anemie, anxietate, insomnie, ameţeli, cefalee, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, durere gastrointestinală şi abdominală, greaţă, vărsături, constipaţie, diaree, flatulenţă, balonare şi distensie abdominală, rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice (valori crescute ale alaninaminotransferazei (ALT), ale aspartataminotransferazei (AST) sau ale fosfatazei alcaline (FAL)), erupţie cutanată tranzitorie, prurit, durere la nivelul membrelor, valori crescute ale creatin fosfokinazei serice (CPK), reacţii la locul de perfuzare, pirexie, astenie.

Reacţii adverse raportate mai puţin frecvent, dar mai grave, includ reacţii de hipersensibilitate, pneumonie eozinofilică (ocazional prezentându-se sub formă de pneumonie focală), erupţii cutanate tranzitorii cauzate de medicament asociate cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), angioedem şi rabdomioliză.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

 

Următoarele reacţii adverse s-au raportat în timpul tratamentului şi în timpul urmăririi, cu frecvenţe care corespund la foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile):

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 Reacţii adverse provenite din studii clinice şi din raportări de după punerea pe piaţă

Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse
Infecţii şi infestări Frecvente: Mai puţin frecvente: Cu frecvenţă necunoscută*: Infecţii micotice, infecţia tractului urinar, infecţie cu candida Fungemie Diaree asociată cu Clostridium difficile**
Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente: Mai puţin Anemie Trombocitemie, eozinofilie, raport internaţional
frecvente: normalizat (INR) crescut, leucocitoză Rare: Timp de protrombină prelungit (TP) Cu frecvenţă Trombocitopenie necunoscută*:
Tulburări ale sistemului imunitar Cu frecvenţă Hipersensibilitate**, manifestată prin raportări necunoscută*: spontane izolate, care cuprind și nu se limitează la angioedem, erupţii cutanate tranzitorii cauzate de medicament asociate cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), eozinofilie pulmonară, erupţie cutanată tranzitorie vezicobuloasă, cu implicarea membranei bucale şi senzaţie de umflare orofaringiană, anafilaxie**, reacţii la locul de perfuzare care cuprind următoarele simptome: tahicardie, respiraţie şuierătoare, pirexie, rigiditate, eritem sistemic, vertij, sincopă și gust metalic
Tulburări metabolice şi de nutriţie Mai puţin Apetit alimentar scăzut, hiperglicemie, dezechilibru frecvente: electrolitic
Tulburări psihice Frecvente: Anxietate, insomnie
Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: Ameţeală, cefalee Mai puţin Parestezie, tulburări de gust, tremor, iritație oculară frecvente: Cu frecvenţă Neuropatie periferică** necunoscută*:
Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin Vertij frecvente:
Tulburări cardiace Mai puţin Tahicardie supraventriculară, extrasistole frecvente:
Tulburări vasculare Frecvente: Hipertensiune arterială, hipotensiune arterială Mai puţin Bufeuri frecvente:
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Cu frecvenţă Pneumonie eozinofilică1**, tuse necunoscută*:
Tulburări gastrointestinale Frecvente: Durere gastrointestinală şi abdominală, greaţă, vărsături, constipaţie, diaree, flatulenţă, umflare şi distensie Mai puţin Dispepsie, glosită frecvente:
Tulburări hepatobiliare Frecvente: Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice2 (alanin aminotransferază (ALT), aspartat aminotransferază (AST) sau fosfatază alcalină (ALP) crescute) Rare: Icter
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie, prurit Mai puţin Urticarie frecvente: Cu frecvenţă Pustuloză exantematică acută generalizată necunoscută*:
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente: Durere la nivelul membrelor, valoare crescută a creatin fosfokinazei serice (CPK)2 Mai puţin Miozită, valori mari de mioglobină, slăbiciune frecvente: musculară, durere musculară, artralgie, valoare crescută a lactatdehidrogenazei serice (LDH),
crampe musculare
Cu frecvenţă Rabdomioliză3**
necunoscută*:
Tulburări renale şi ale căilor Mai puţin Insuficienţă renală, inclusiv afectare renală şi
urinare frecvente: blocaj renal, valoare crescută a creatininei serice
Tulburări ale aparatului Mai puţin Vaginită
genital şi sânului frecvente:
Tulburări generale şi la Frecvente: Reacţii la locul de administrare a perfuziei, pirexie,
nivelul locului de astenie
administrare Mai puţin Fatigabilitate, durere
frecvente:

* Pe baza raportărilor de după punerea pe piaţă. Deoarece aceste reacţii sunt raportate în mod voluntar de la o populaţie de dimensiuni incerte, nu este posibilă estimarea certă a frecvenţei acestora care este, prin urmare, clasificată ca fiind necunoscută.

** Vezi pct. 4.4.

1 În timp ce incidenţa exactă a pneumoniei eozinofilice asociată cu daptomicina este necunoscută, în prezent, rata raportărilor spontane este foarte redusă (< 1/10000).

2 În unele cazuri de miopatie, care implică valori crescute ale CPK şi simptome musculare, pacienţii au prezentat şi valori crescute ale transaminazelor. Este posibil ca aceste valori crescute ale transaminazelor să fie legate de efectele musculo-scheletice. Majoritatea valorilor crescute ale transaminazelor au fost asociate cu toxicitate de grad 1-3 şi au dispărut la întreruperea tratamentului.

3 Când au fost disponibile informaţii clinice privind pacienţii pentru a se putea exprima o opinie, aproximativ 50% dintre cazuri au apărut la pacienţi cu insuficienţă renală preexistentă sau la pacienţi cărora li s-au administrat medicaţii concomitente despre care se cunoaşte că pot determina rabdomioliză.

Datele privind siguranţa de administrare a daptomicinei prin injecţie intravenoasă pe parcursul a 2 minute sunt derivate din două studii farmacocinetice la voluntari adulți sănătoşi. Pe baza rezultatelor acestor studii, ambele metode de administrare a daptomicinei, injecţia intravenoasă de 2 minute şi perfuzia intravenoasă cu durata de 30 minute, au avut un profil de siguranţă şi tolerabilitate similar.

Nu au existat diferenţe relevante de tolerabilitate locală sau cu privire la natura şi frecvenţa reacţiilor adverse.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

 

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Supradoza

În eventualitatea unui supradozaj, se recomandă tratament de susţinere. Daptomicina se elimină lent din organism prin hemodializă (aproximativ 15% din doza administrată este eliminată în 4 ore) sau prin dializă peritoneală (aproximativ 11% din doza administrată este eliminată în 48 de ore).

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antibacteriene pentru uz sistemic, Alte antibacteriene, codul ATC: J01XX09

Mecanism de acţiune

 

Daptomicina este un lipopeptid ciclic natural activ exclusiv pe bacteriile Gram pozitiv.

Mecanismul de acţiune presupune legarea (în prezenţa ionilor de calciu) de membranele bacteriene ale celulelor atât în fază de creştere, cât şi staţionară, producând depolarizarea şi ducând la o inhibare rapidă a sintezei proteinelor, ADN-ului şi ARN-ului. Acest lucru duce la moartea celulelor bacteriene cu o liză neglijabilă a celulelor.

Relaţia FC/FD

 

Daptomicina prezintă in vitro şi la modele animale in vivo o activitate bactericidă rapidă, dependentă de concentraţie, împotriva organismelor Gram pozitiv. La modelele animale, ASC/CIM şi Cmax/CIM se corelează cu eficacitatea şi distrugerea anticipată a bacteriilor in vivo la doze unice echivalente dozelor la adult de 4 mg/kg şi 6 mg/kg o dată pe zi.

Mecanisme de rezistenţă

 

Tulpinile cu sensibilitate scăzută la daptomicină au fost raportate îndeosebi în timpul tratamentului pacienţilor cu infecţii greu tratabile şi/sau după administrarea pe perioade îndelungate de timp. În special la pacienţi infectaţi cu Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis sau Enterococcus faecium, inclusiv pacienţi cu bacteriemie, au fost raportate eşecuri terapeutice, care au fost asociate cu selecţia unor organisme cu sensibilitate redusă sau rezistenţă francă la daptomicină.

Mecanismul(ele) de rezistenţă la daptomicină nu este (sunt) complet înţeles(e). Valorile critice

Valorile critice ale concentraţiei inhibitorii minime (CIM) stabilite de Comisia Europeană privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST) pentru stafilococi şi streptococi (cu excepţia S. pneumoniae) sunt: sensibilitate ≤ 1 mg/l şi rezistenţă > 1 mg/l.

Sensibilitate

Prevalenţa rezistenţei poate varia în spaţiu şi timp la speciile selectate şi sunt necesare informaţii locale referitoare la rezistenţă, în special când se tratează infecţii severe. În funcţie de caz, trebuie solicitată consultanţă de specialitate atunci când prevalenţa locală a rezistenţei are o valoare care face ca utilizarea medicamentului pentru cel puţin unele tipuri de infecţii să fie discutabilă.

Specii sensibile în mod frecvent
Staphylococcus aureus*
Staphylococcus haemolyticus
Stafilococi coagulazo-negativ
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus dysgalactiae subspecia equisimilis*
Streptococcus pyogenes*
Streptococi de grupa G
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus spp
Organisme inerent rezistente
Organisme Gram negative
* denotă specia împotriva căreia se consideră că activitatea a fost demonstrată în mod satisfăcător în cadrul studiilor clinice. Eficacitate clinică la adulți

 

În două studii clinice la adulți pentru infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi complicate, 36% din pacienţi trataţi cu Cubicin au îndeplinit criteriile privind sindromul de răspuns inflamator sistemic (SRIS). Cel mai frecvent tip de infecţie tratată a fost infecţia plăgilor (38% din pacienţi), în timp ce 21% au avut abcese majore. Aceste limitări ale populaţiei de pacienţi tratate trebuie avute în vedere atunci când se va decide utilizarea Cubicin.

Într-un studiu controlat, randomizat, cu design deschis care a inclus 235 pacienţi adulți cu bacteriemie cauzată de Staphylococcus aureus (adică cel puţin o cultură pozitivă din sânge cu Staphylococcus aureus înainte de a primi prima doză), 19 din cei 120 pacienţi trataţi cu Cubicin au întrunit criteriile pentru RIE. Dintre aceşti 19 pacienţi, 11 au fost infectaţi cu Staphylococcus aureus meticilin-sensibil şi 8 cu Staphylococcus aureus meticilin-rezistent. Procentele de succes la pacienţii cu RIE sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Populaţie Daptomicină Comparator Diferenţe ale succesului
n/N (%) n/N (%) Procente (IÎ 95%)
Populaţie ITT (intenţie de tratament)
RIE 8/19 (42,1%) 7/16 (43,8%) -1,6% (-34,6, 31,3)
Populaţie PP (per protocol)
RIE 6/12 (50,0%) 4/8 (50,0%) 0,0% (-44,7, 44,7)

 

Eşecul tratamentului datorită infecţiilor persistente sau recurente cu Staphylococcus aureus a fost observat la 19/120 (15,8%) pacienţi trataţi cu Cubicin, 9/53 (16,7%) pacienţi trataţi cu vancomicină şi 2/62(3,2%) pacienţi trataţi cu o penicilină de semi-sinteză anti-stafilococică. Dintre aceste eşecuri, şase pacienţi trataţi cu Cubicin şi un pacient tratat cu vancomicină au fost infectaţi cu Staphylococcus aureus care a determinat o creştere a CIM a daptomicinei în timpul sau după tratament (vezi mai sus „Mecanisme de rezistenţă”). Majoritatea pacienţilor la care tratamentul a eşuat datorită infecţiei persistente sau recurente cu Staphylococcus aureus au avut infecţii profunde şi nu li s-a efectuat intervenţia chirurgicală necesară.

Eficacitate clinică la copii și adolescenți

 

Siguranța și eficacitatea daptomicinei a fost evaluată la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani (Studiul DAP-PEDS-07-03) cu cSSTI cauzat de agenți patogeni Gram pozitivi. Pacienții au fost înrolați treptat în grupe bine definite de vârstă și li s-au administrat doze în funcție de vârstă, o dată pe zi, timp de până la 14 zile, după cum urmează:

  • Grupa de vârstă 1 (n=113): 12 până la 17 ani, tratați cu daptomicină în doze de 5 mg/kg sau comparatorul reprezentat de îngrijire medicală standard (standard-of-care comparator (SOC));
  • Grupa de vârstă 2 (n=113): 7 până la 11 ani, tratați cu daptomicină în doze de 7 mg/kg sau SOC;
  • Grupa de vârstă 3 (n=125): 2 până la 6 ani, tratați cu daptomicină în doze de 9 mg/kg sau SOC;
  • Grupa de vârstă 4 (n=45): 1 până la < 2 ani, tratați cu daptomicină în doze de 10 mg/kg sau SOC.Criteriul principal al Studiului DAP-PEDS-07-03 a fost evaluarea siguranței tratamentului. Criteriile secundare au inclus o evaluare a eficacității dozelor de daptomicină administratră intravenos în funcție de vârstă în comparație cu tratamentul standard de îngrijire. Criteriul principal final de evaluare a eficacității a fost rezultatul clinic definit de sponsor la testarea tratamentului (test-of-cure (TOC)), care a fost definit de un director medical în sistem „orb”. Un total de 389 subiecți au fost tratați în studiu, incluzând 256 subiecți cărora li s-a administrat daptomicină și 133 subiecți care au primit îngrijire medicală standard. La toate grupele de pacienți, ratele succesului clinic au fost comparabile între brațele de tratament în care s-a administrat daptomicină și SOC, susținând analiza primară a eficacității la populația ITT.

    Rezumatul rezultatului clinic definit de sponsor la TOC:

    Succes clinic pentru cSSTI la copii și adolescenți Daptomicinăn/N (%)

    Comparatorn/N (%) % diferență

    Intenție de tratare 227/257 (88,3%) 114/132 (86,4%) 2,0

    Intenție de tratare modificată 186/210 (88,6%) 92/105 (876%) 0,9

    Evaluabil clinic 204/207 (98,6%) 99/99 (100%) -1,5 Evaluabil microbiologic

    (EM) 164/167 (98,2%) 78/78 (100%) -1,8

    Rata de răspuns terapeutic global a fost, de asemenea, similară pentru brațele de tratament în care s-a administrat daptomicină și SOC pentru infecțiile cauzate de MRSA, MSSA și Streptococcus pyogenes (vezi tabelul de mai jos; populație EM); în rândul acestor agenți patogeni frecvent întâlniți, ratele de răspuns au fost > 94% pentru ambele brațe de tratament.

    Rezumatul răspunsului terapeutic global după tipul de agent patogen la momentul inițial (populație EM):

    Agent patogen Rata succesului global pentru cSSTI la copii și adolescenți a n/N (%)
    Daptomicină Comparator
    Staphylococcus aureus sensibil la meticilină (MSSA) 68/69 (99%) 28/29 (97%)
    Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) 63/66 (96%) 34/34 (100%)
    Streptococcus pyogenes 17/18 (94%) 5/5 (100%)

    a Subiecții care au obținut succes clinic (Răspuns clinic „Vindecare” sau „Ameliorare”) și succes microbiologic (răspuns la nivelul agentului patogen de „Eradicat” sau „Presupus eradicat”) sunt clasificați ca succes terapeutic general.

    Siguranța și eficacitatea daptomicinei a fost evaluată la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani (Studiul DAP-PEDBAC-11-02) cu bacteriemie cauzată de Staphylococcus aureus. Pacienții au fost randomizați în raport de 2:1 în următoarele grupe de vârstă și li s-au administrat doze în funcție de vârstă, o dată pe zi, timp de până la 42 zile, după cum urmează:

  • Grupa de vârstă 1 (n=21): 12 până la 17 ani, tratați cu daptomicină în doze de 7 mg/kg sau SOC;
  • Grupa de vârstă 2 (n=28): 7 până la 11 ani, tratați cu daptomicină în doze de 9 mg/kg sau SOC;
  • Grupa de vârstă 3 (n=32): 1 până la 6 ani, tratați cu daptomicină în doze de 12 mg/kg sau SOC;

Criteriul principal al Studiului DAP-PEDBAC-11-02 a fost evaluarea siguranței administrării intravenoase cu daptomicină versus antibiotice SOC. Criteriile secundare au inclus: rezultatul clinic bazat pe evaluarea răspunsului clinic, realizată de evaluator în „orb” (succes [tratament, ameliorat], eșec, sau care nu poate fi evaluat) la vizita TOC; și răspuns microbiologic (succes, eșec; sau care nu poate fi evaluat) bazat pe evaluarea agentului patogen la momentul inițial la TOC.

Un total de 81 subiecți au fost tratați în studiu, incluzând 55 subiecți cărora li s-a administrat daptomicină și 26 subiecți care au primit îngrijire medicală standard. Niciun pacient cu vârsta cuprinsă între 1 până la <2 ani nu a fost înrolat în studiu. La toate grupele de pacienți, ratele succesului clinic au fost comparabile între brațele de tratament la care s-a administrat daptomicină și SOC.

Rezumatul rezultatului clinic definit de evaluator în „orb” la TOC

Succes clinic pentru SAB la copii și adolescențiIntenție de tratare modificată

Daptomicinăn/N (%)

Comparatorn/N (%) % diferență

(ITM) 46/52 (88,5%) 19/24 (79,2%) 9,3%

Intenție de tratare modificată

microbiologic (ITMm) 45/51 (88,6%) 17/22 (77,3%) 11,0%

Evaluabil clinic 36/40 (90,0%) 9/12 (75,0%) 15,0%

Rezumatul microbiologic laTOC pentru brațele de tratament în care s-a administrat daptomicină sau SOC pentru infecții cauzate de MRSA și MSSA sunt prezentate în tabelul de mai jos (populația ITMm):

Agent patogen Rata succesului microbiologic pentru SAB la copii și adolescenți a n/N (%)
Daptomicină Comparator
Staphylococcus aureus sensibil la meticilină (MSSA) 43/44 (97,7%) 19/19 (100,0%)
Staphylococcus aureus rezistent la meticilină (MRSA) 6/7 (85,7%) 3/3 (100,0%)

Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica daptomicinei este, în general, liniară şi independentă de timp la doze de 4 până la 12 mg/kg administrate ca doză zilnică unică prin perfuzie intravenoasă pe parcursul a 30 minute timp de maxim 14 zile la voluntari adulți sănătoşi. Concentraţiile în starea de echilibru sunt obţinute la a treia doză zilnică.

Daptomicina administrată sub formă de injecţie intravenoasă timp de 2 minute a prezentat, de asemenea, o farmacocinetică proporţională cu doza în intervalul de doză terapeutic aprobat de 4 până la 6 mg/kg. O expunere comparabilă (ASC şi Cmax) a fost demonstrată la subiecţi adulți sănătoşi în urma administrării de daptomicină sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 30 minute sau sub formă de injecţie intravenoasă timp de 2 minute.

Studiile la animale au arătat că daptomicina nu este absorbită într-o măsură semnificativă în urma administrării orale.

Distribuţie

 

Volumul de distribuţie al daptomicinei în starea de echilibru la subiecţi adulţi sănătoşi a fost de aproximativ 0,1 l/kg şi independent de doză. Studiile privind distribuţia în ţesuturi la şobolan au arătat că daptomicina pare să traverseze într-o proporție minimă bariera hemato-encefalică şi bariera placentară în urma unor doze unice şi multiple.

Daptomicina se leagă reversibil de proteinele plasmatice umane într-un mod independent de concentraţie. La voluntarii adulți sănătoşi şi la pacienţii adulți trataţi cu daptomicină, legarea proteică a fost, în medie, de aproximativ 90% incluzând subiecţii cu insuficienţă renală.

Metabolizare

 

În studiile in vitro, daptomicina nu a fost metabolizată de microzomii hepatici umani. Studiile in vitro cu hepatocite umane indică faptul că daptomicina nu inhibă sau nu induce activitatea următoarelor izoforme ale citocromului uman P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4. Este improbabil ca daptomicina să inhibe sau să inducă metabolismul medicamentelor metabolizate de sistemul P450.

După perfuzarea 14C-daptomicinei la adulţi sănătoşi, radioactivitatea plasmatică a fost similară concentraţiei determinate prin evaluare microbiologică. Metaboliţi inactivi au fost detectaţi în urină, aşa cum s-a determinat prin diferenţa dintre concentraţiile radioactive totale şi concentraţiile microbiologic active. Într-un studiu separat, nu au fost observaţi metaboliţi în plasmă şi au fost detectate în urină cantităţi minore din trei metaboliţi obţinuţi prin oxidare şi un compus neidentificat. Nu a fost identificat locul metabolizării.

Eliminare

 

Daptomicina este excretată, în principal, pe cale renală. Administrarea concomitentă de probenecid şi daptomicină nu are nici un efect asupra farmacocineticii daptomicinei la om, sugerând o secreţie tubulară a daptomicinei minimă spre inactivă.

În urma administrării intravenoase, clearance-ul plasmatic al daptomicinei este de aproximativ 7 până la 9 ml/h/kg, iar clearance-ul renal este de 4 până la 7 ml/h/kg.

Într-un studiu de echilibru al maselor utilizând substanţe marcate radioactiv, 78% din doza administrată a fost regăsită în urină pe baza radioactivităţii totale, în timp ce recuperarea urinară a daptomicinei nemodificate a fost de aproximativ 50% din doză. Aproximativ 5% din substanţele marcate radioactiv administrate s-au excretat în fecale.

Populaţii speciale

Vârstnici

În urma administrării intravenoase a unei doze unice de 4 mg/kg de Cubicin într-o perioadă de 30 de minute, clearance-ul mediu total al daptomicinei a fost mai mic cu aproximativ 35%, iar media ASC0- ∞ a fost mai mare cu aproximativ 58% la pacienţi vârstnici (≥ 75 de ani) în comparaţie cu subiecții tineri, sănătoşi (cu vârsta cuprinsă între 18 şi 30 de ani). Nu există diferenţe privind Cmax. Diferenţele observate sunt, cel mai probabil, determinate de scăderea normală a funcţiei renale observate la populaţia geriatrică.

Nu este necesară ajustarea dozei doar pe baza vârstei. Cu toate acestea, funcţia renală trebuie evaluată, iar doza trebuie redusă dacă există semne de insuficienţă renală severă.

Copii şi adolescenţi (vârstă cuprinsă între 1 până la 17 ani)

Farmacocinetica daptomicinei a fost evaluată la subiecți copii și adolescenți în 3 studii farmacocinetice cu doze unice. După administrarea unei doze unice de 4 mg/kg de Cubicin, clearance- ul total normalizat al daptomicinei în funcție de greutate și timpul de înjumătățire, la adolescenți (vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani) cu infecție cu germeni Gram pozitivi a fost similar cu cel de la adulți. După o doză unică de 4 mg/kg de Cubicin, clearance-ul total al daptomicinei la copii cu vârsta cuprinsă între 7 și 11 ani cu infecție cu germeni Gram pozitivi a fost mai mare decât cel de la adolescenți, în timp ce timpul de înjumătațire a fost mai scurt. După o doză unică de 4, 8 sau 10 mg/kg de Cubicin, clearance-ul total și timpul de înjumătățire ale daptomicinei la copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 6 ani a fost similar la doze diferite; clearance-ul total a fost mai mare iar timpul de înjumătățire a fost mai scurt decât la adolescenți. După administrarea unei doze unice de 6 mg/kg de Cubicin, clearance-ul și timpul de înjumătățire ale daptomicinei la copii cu vârsta cuprinsă între 13 și 24 luni au fost similare cu cele de la copii cu vârsta cuprinsă între 2 și 6 ani cărora li s-a administrat o doză unică de 4-10 mg/kg. Rezultatele acestor studii arată că expunerea (ASC) la pacienții copii și adolescenți pe tot intervalul de doze sunt în general mai mici decât cele de la adulți la doze comparabile.

Pacienți copii și adolescenți cu CSSTI

Un studiu clinic de fază 4 (DAP-PEDS-07-03) a fost efectuat pentru a evalua siguranța, eficacitatea și proprietățile farmacocientice ale daptomicinei la pacienții copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani) cu cSSTI produs de germeni Gram pozitivi. Proprietățile farmacocinetice ale daptomicinei la pacienții din acest studiu sunt sumarizate în Tabelul 2. După administrarea unor doze multiple, expunerea la daptomicină a fost similară în rândul diferitelor grupe de vârste după ajustarea dozei în funcție de greutatea corporală și vârstă. Expunerile plasmatice obținute cu aceste doze au fost conform celor obținute în studiul la adulți cu cSSTI (după administrarea a 4 mg/kg o dată pe zi, la adulți).

Tabelul 2 Proprietăți farmacocinetice medii ale daptomicinei la pacienți copii și adolescenți cu cSSTI (vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani) din studiul DAP-PEDS-07-03

Interval de vârstă 12-17 ani (N=6) 7-11 ani (N=2)a 2-6 ani (N=7) 1 până la <2 ani (N=30)b
Doză Durata perfuziei 5 mg/kg 30 minute 7 mg/kg 30 minute 9 mg/kg 60 minute 10 mg/kg 60 minute
ASC0-24hr (µg×hr/ml) 387 (81) 438 439 (102) 466
Cmax (µg/ml) 62,4 (10,4) 64,9, 74,4 81,9 (21,6) 79,2
t1/2 aparent (hr) 5,3 (1,6) 4,6 3,8 (0,3) 5,04
Cl/G (ml/hr/kg) 13,3 (2,9) 16 21,4 (5) 21,5

 

Valorile parametrilor farmacocinetici estimate printr-o analiză noncompartimentală

a Valori individuale raportate întrucât doar doi pacienți din acest grup de vârste au furnizat probe pentru a permite analiza farmacocinetică; ASC, t1/2 aparent și Cl/G au fost determinate doar pentru unul din cei doi pacienți

b Analiza farmacocinetică efectuată ținând cont de profilul farmacocinetic obținut cu rezultate cumulate pe baza concentrațiilor medii din rândul subiecților, la fiecare perioadă de timp stabilită

Pacienți cu SAB

Un studiu de fază 4 (DAP-PEDBAC-11-02) a fost efectuat pentru a evalua siguranța, eficacitatea și proprietățile farmacocinetice ale daptomicinei la pacienți copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani, inclusiv) cu SAB. Proprietățile farmacocinetice ale daptomicinei ale pacienților din acest studiu sunt sumarizate în Tabelul 3. După administrarea unor doze multiple, expunerea la daptomicină a fost similară în rândul diferitelor grupe de vârstă după ajustarea dozei în funcție de greutate corporală și vârstă. Expunerile plasmatice obținute cu aceste doze au fost conform celor obținute în studiul la adulți cu SAB (după administrarea a 6 mg/kg o dată pe zi la adulți).

Table 3 Proprietăți farmacocinetice medii ale daptomicinei la pacienți copii și adolescenți cu cSSTI (vârsta cuprinsă între 1 și 17 ani) din studiul DAP-PEDBAC-11-02

Interval de vârstă 12-17 ani (N=13) 7-11 ani (N=19) 1 până la 6 ani (N=19)*
Doză Durata perfuziei 7 mg/kg 30 minute 9 mg/kg 30 minute 12 mg/kg 60 minute
ASC0-24hr (µg×hr/ml) 656 (334) 579 (116) 620 (109)
Cmax (µg/ml) 104 (35,5) 104 (14,5) 106 (12,8)
t1/2 aparent (hr) 7,5 (2,3) 6 (0,8) 5,1 (0,6)
Cl/G (ml/hr/kg) 12,4 (3,9) 15,9 (2,8) 19,9 (3,4)

 

Valorile estimate ale parametrilor farmacocinetici folosind abordarea modelelor farmacocinetice cu probe rar colectate de la pacienții din studiu.

*Valoarea medie (deviația standard) calculată pentru pacienți cu vârsta cuprinsă între 2 până la 6 ani, deoarece niciun pacient cu vârsta cuprinsă între 1 până la <2 ani nu a fost înrolat în studiu. Simularea efectuată utilizând un model de studiu farmacocinetic populațional a demonstrat faptul că valorile ASC (aria de sub curba concentrație-timp la starea de echilibru) pentru daptomicina administrată în doză de 12 mg/kg o dată pe zi, la pacienți cu vârsta cuprinsă între 1 până la <2 ani, sunt comparabile cu cele obținute la pacienți adulți cărora li s-a administrat 6 mg/kg o dată pe zi.

Obezitate

Comparativ cu subiecţii ne-obezi, expunerea sistemică la daptomicină măsurată prin determinarea ASC a fost mai mare cu aproximativ 28% la subiecţii moderat obezi (Indice al masei corporale de 25-40 kg/m2) şi cu 42% mai mare la subiecţii extrem de obezi (Indice al masei corporale de

> 40 kg/m2). Cu toate acestea, nu se consideră necesară o ajustare a dozei doar pe baza obezităţii.

Sex

Nu s-au observat diferenţe semnificative clinic legate de sex în farmacocinetica daptomicinei.

Insuficienţă renală

După administrarea unei doze unice de 4 mg/kg sau de 6 mg/kg daptomicină, administrată intravenos, pe o perioadă de 30 de minute subiecţilor adulți cu diverse grade de insuficienţă renală, clearance-ul (CL) total al daptomicinei a scăzut şi expunerea sistemică (ASC) a crescut pe măsură ce funcţia renală (clearance-ul creatinienei) a scăzut.

Pe baza datelor şi modelului farmacocinetice, ASC a daptomicinei, pe durata primei zile de administrare a unei doze de 6 mg/kg la pacienţi adulți cu HD sau DPAC, a fost de 2 ori mai mare decât cea observată la pacienţi adulți cu funcţie renală normală cărora li s-a administrat aceeaşi doză. În a doua zi de la administrarea unei doze de 6 mg/kg pacienţilor adulți cu HD şi DPAC, ASC a daptomcinei a fost de aproximativ 1,3 ori mai mare decât cea observată după a doua doză de 6 mg/kg la pacienţi adulți cu funcţie renală normală. În acest context, se recomandă ca pacienţilor adulți cu HD sau DPAC să li se administreze daptomicină o dată la 48 ore, la doza recomandată pentru tipul de infecţie tratat (vezi pct. 4.2).

La pacienți copii și adolescenți, schema terapeutică de administrare a dozelor de Cubicin nu a fost stabilită.

Insuficienţă hepatică

Farmacocinetica daptomicinei nu se modifică la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasificarea insuficienţei hepatice Child-Pugh B) în comparaţie cu voluntarii sănătoşi de sex, vârstă şi greutate corespunzătoare în urma administrării unei doze unice de 4 mg/kg. Nu este necesară ajustarea dozei la administrarea daptomicinei pacienţilor cu insuficienţă hepatică moderată. Farmacocinetica daptomicinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasificarea Child-Pugh C) nu a fost evaluată.

Date preclinice de siguranţă

 

Administrarea daptomicinei a fost asociată cu modificări degenerative/regenerative minime până la uşoare ale musculaturii scheletice la şobolan şi câine. Modificările microscopice la nivelul muşchiului scheletic au fost minime (aproximativ 0,05% miofibre afectate) şi dozele mari au fost însoţite de creşteri ale CPK. Nu s-a observat fibroză sau rabdomioliză. În funcţie de durata studiului, toate efectele musculare, incluzând modificările microscopice, au fost complet reversibile în 1-3 luni după întreruperea administrării. Nu s-au observat modificări funcţionale sau patologice ale musculaturii netede sau cardiace.

Concentraţia cea mai mică cu efecte observabile (lowest observable effect level = LOEL) de miopatie la şobolani şi câini a apărut la niveluri de expunere de 0,8 până la 2,3 ori concentraţiile terapeutice la om, la pacienţii cu funcţie renală normală cărora li s-a administrat 6 mg/kg (perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute). Deoarece farmacocinetica (vezi pct. 5.2) este comparabilă, marjele de siguranţă pentru ambele moduri de administrare sunt foarte asemănătoare.

Un studiu efectuat la câini a demonstrat că miopatia scheletică a fost redusă prin administrarea o dată pe zi comparativ cu administrarea fracţionată a aceleiaşi doze totale zilnice, sugerând că efectele miopatice la animale au fost, în primul rând, asociate cu timpul dintre administrări.

S-au observat efecte asupra nervilor periferici la doze mai mari decât cele asociate cu efectele asupra musculaturii scheletice la şobolani şi câini adulţi şi acestea au fost dependente, în primul rând, de Cmax plasmatică. Modificările nervilor periferici s-au caracterizat printr-o degenerare axonală minimă până la uşoară şi au fost însoţite frecvent de modificări funcţionale. Reversibilitatea efectelor microscopice şi a celor funcţionale a fost completă în 6 luni de la ultima doză. Marjele de siguranţă pentru reacţiile asupra nervilor periferici la şobolani şi la câini sunt de 8 ori şi, respectiv 6 ori mai mari pe baza comparaţiei valorilor Cmax la concentraţia fără efecte observate (NOEL) cu Cmax obţinută prin administrarea a 6 mg/kg prin perfuzie intravenoasă de 30 minute o dată pe zi la pacienţii cu funcţie renală normală.

Datele obţinute din studiile in vitro şi din unele studii in vivo destinate investigării mecanismului miotoxicităţii daptomicinei indică faptul că ţinta toxicităţii daptomicinei este membrana plasmatică a celulelor musculare scheletice diferenţiate, cu contracţie spontană. Componenta celulară specifică de suprafaţă direct afectată nu a fost identificată. S-a observat, de asemenea, pierderea/deteriorarea mitocondrială; totuşi, sunt necunoscute rolul şi însemnătatea acestei concluzii în patologia generală. Aceasta concluzie nu a fost asociată cu niciun efect asupra contracţiei musculare.

Spre deosebire de câinii adulţi, câinii tineri au părut să fie mai sensibili la leziunile nervilor periferici comparativ cu miopatia scheletică. Câinii tineri au dezvoltat leziuni ale nervilor periferici şi ale nervilor spinali la doze mai mici decât cele asociate cu toxicitatea musculară scheletică.

La puii nou-născuți de câine, daptomicina a determinat semne clinice accentuate de spasme musculare, rigiditate musculară la nivelul membrelor și afectarea capacității funcționale a membrelor, ceea ce a dus la scădere în greutate și scăderea condiției generale a organismului, la administrarea de doze de ≥50 mg/kg și zi, și a necesitat o întrerupere prematură a tratamentului la aceste grupe de dozare. La administrarea de doze mai mici (25 mg/kg și zi), au fost observate semne clinice ușoare și reversibile de spasme musculare și un incident de rigiditate musculară, fără efecte asupra greutății corporale. Nu a existat nicio corelare histopatologică la nivelul sistemului nervos periferic și central sau la nivelul mușchilor scheletici, indiferent de doză, și, prin urmare, mecanismul și relevanța clinică a semnelor clinice adverse sunt necunoscute.

Analize ale toxicităţii asupra funcţiei de reproducere nu au evidenţiat efecte asupra fertilităţii, dezvoltării embriofetale sau postnatale. Cu toate acestea, daptomicina poate traversa placenta la femelele de şobolan gestante (vezi pct. 5.2). Nu a fost studiată excreţia daptomicinei în laptele animalelor care alăptează.

Nu s-au efectuat studii de carcinogenitate pe termen lung la rozătoare. Daptomicina nu a avut efecte mutagene sau clastogene într-o serie de teste de genotoxicitate in vivo şi in vitro.

 

 

Articolul precedentCotellic
Articolul următorCystadrops