Donecept 5 mg

donecept-5mg
donecept-5mg

 

        DONECEPT 5mg

| DetaliiIndicații | Doze | Contraindicații | Interacțiuni | Sarcina
Reacții adverse | Supradoza

Detalii

Denumirea comerciala: DONECEPT 5mg
Denumirea comuna internationala: DONEPEZILUM – 5mg
Forma farmaceutica: comprimate film.
Bucati: 28 comprimate film.
Doza (concentratia): 5mg
Forma de prezentare: CUTIE X BLIST. PVC/AL X 28 COMPR. FILM.
Producator: ACTAVIS
Tara: Islanda
Cod CIM: W54140002

Scanexpert - Centre de excelentă în imagistică

Cod ATC: N06DA02
N – sistemul nervos
N06 – psihoanaleptice
N06DA – anticolinesterazice

Indicații

Donecept este indicat pentru tratamentul simptomatic al formelor uşoare până la moderat-severe de demenţă Azheimer.

 

Doze

Doze

Adulţi/vârstnici

Tratamentul este iniţiat cu 5 mg pe zi (administrată în priză unică). Doza de 5 mg pe zi trebuie menţinută timp de cel puţin o lună pentru a permite evaluarea răspunsului clinic iniţial şi atingerea concentraţiei plasmatice la starea de echilibru a clorhidratului de donepezil. După o evaluare clinică efectuată la o lună de la începerea tratamentului cu 5 mg pe zi, doza de Donecept poate fi crescută la 10 mg pe zi (administrată în priză unică). Doza zilnică maximă recomandată este 10 mg. Dozele mai mari de 10 mg pe zi nu au fost studiate în studiile clinice.

Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic specialist cu experienţă în diagnosticarea şi tratamentul demenţei Alzheimer. Diagnosticul trebuie stabilit în conformitate cu ghidurile aprobate (de exemplu DSM IV, ICD 10). Tratamentul cu donepezil trebuie început numai dacă există o persoană însoţitoare care să monitorizeze cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient. Tratamentul de întreţinere poate fi continuat atât timp cât există un beneficiu terapeutic pentru pacient. Prin urmare, beneficiul clinic al donepezilului trebuie reevaluat la intervale regulate de timp.

Trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului atunci când efectul terapeutic dorit nu mai este prezent. Răspunsul individual la donepezil nu poate fi anticipat.

La întreruperea tratamentului se observă reducerea gradată a efectelor benefice ale donepezil.

Pentru doze care nu pot fi realizate cu această concentraţie, sunt disponibile alte concentraţii ale acestui medicament.

Insuficienţă renală sau hepatică

La pacienţii cu insuficienţă renală poate fi aplicată o schemă de tratament similară, deoarece clearance-ul clorhidratului de donepezil nu este modificat de această condiţie.

Din cauza unei posibile expuneri crescute în caz de insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 5.2), stabilirea dozei trebuie efectuată în funcţie de tolerabilitatea individuală. Pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu există date disponibile.

Copii şi adolescenţi

Donecept nu este recomandat pentru administrare la copii şi adolescenţi. Modul de administrare

Donecept se administrează oral, seara, imediat înainte de culcare.

 

Contraindicații

Hipersensibilitate la substanţa activă, la derivaţi piperidinici sau la oricare dintre excipienţi, vezi pct. 6.1.

 

Atenționări

Nu a fost investigată utilizarea donepezil la pacienţii cu forme severe de demenţă Alzheimer, alte tipuri de demenţă sau alte tipuri de tulburări de memorie (de exemplu declinul cognitiv corelat cu vârsta).

Anestezie: donepezilul, ca inhibitor de colinesterază, este posibil să accentueze relaxarea musculară de tip succinilcolinic în timpul anesteziei.

Tulburări cardiovasculare :pe baza acţiunii lor farmacologice, inhibitorii de colinesterază pot prezenta efecte vagotonice asupra frecvenţei cardiace (de exemplu bradicardie). Posibilitatea de apariţie a acestui efect poate prezenta importanţă mai ales la pacienţii cu sindrom de sinus bolnav sau alte tulburări de conducere cardiacă supraventriculară, cum sunt blocul sinoatrial sau blocul atrioventricular.

Au fost raportate sincope şi convulsii. La investigarea acestor pacienţi trebuie luată în considerare posibilitatea de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite.

Tulburări gastro-intestinale: pacienţii cu risc crescut de a dezvolta ulcer, de exemplu cei cu antecedente de afecţiuni ulceroase sau cei trataţi concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) trebuie monitorizaţi pentru apariţia eventualelor simptome. Cu toate acestea, studiile clinice efectuate cu donepezil nu indică vreo creştere, comparativ cu placebo, a incidenţei afecţiunilor peptice ulceroase şi a hemoragiilor gastro-intestinale.

Tulburări uro-genitale: deşi nu s-a observat în studiile clinice efectuate cu donepezil, colinomimeticele pot determina obstrucţie urinară.

Tulburări neurologice: convulsii: este posibil ca medicamentele colinomimetice să determine convulsii generalizate. Cu toate acestea, activitatea convulsivă poate fi şi o manifestare a bolii Alzheimer.

Colinomimeticele pot avea capacitatea de a exacerba sau induce simptomele extrapiramidale.

Sindromul Neuroleptic Malign (SNM): foarte rar a fost raportată apariţia SNM, o condiţie cu potenţial de punere a vieţii în pericol, caracterizat prin hipertermie, rigiditate musculară, instabilitate nervoasă vegetativă, conştienţă alterată şi concentraţii plasmatice crescute ale creatin-fosfochinazei, în asociere cu administrarea de donepezil, în particular la pacienţii care utilizau concomitent antipsihotice.

Simptomele suplimentare pot include mioglobinuria (rabdomioliza) şi insuficienţa renală acută. Dacă un pacient dezvoltă semnele şi simptome care indică SNM sau prezintă temperaturi mari, inexplicabile, fără manifestări clinice de SNM, tratamentul trebuie întrerupt.

Tulburări pulmonare:din cauza acţiunii colinomimetice, inhibitorii de colinesterază trebuie prescrişi cu prudenţă la pacienţii cu antecedente de astm bronşic sau boli pulmonare obstructive.

Administrarea de donepezil concomitent cu alţi inhibitori de acetilcolinesterază, agonişti sau antagonişti ai sistemului colinergic trebuie evitată.

Insuficienţă hepatică severă: nu există date disponibile privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Intoleranţă la lactoză: acest medicament conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză – galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Mortalitatea în studiile clinice privind demenţa vasculară

Au fost realizate trei studii clinice cu durata de 6 luni, investigând pacienţi care îndeplinesc criteriile de includere NINDS-AIREN pentru demenţă vasculară (DVa) probabilă sau posibilă. Criteriile NINDS-AIREN sunt concepute pentru a identifica pacienţii a căror demenţă pare a fi determinată exclusiv de cauze vasculare şi a exclude pacienţii cu boală Alzheimer. În primul studiu, ratele de mortalitate au fost 2/198 (1,0%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg, de 5/206 (2,4%) pentru clorhidrat de donepezil 10 mg şi de 7/199 (3,5%) pentru placebo. În cel de-al doilea studiu, ratele de mortalitate au fost de 4/208 (1,9%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg, de 3/215 (1,4%) pentru clorhidrat de donepezil 10 mg, şi de 1/193 (0,5%) pentru placebo. În cel de-al treilea studiu ratele de mortalitate au fost de 11/648 (1,7%) pentru clorhidrat de donepezil 5 mg şi de 0/326 (0%) pentru placebo. Rata de mortalitate combinată pentru cele trei studii de DVa în grupul pacienţilor trataţi cu clorhidrat de donepezil (1,7%) a fost numeric mai mare decât cea din grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo (1,1%), cu toate că această diferenţă nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic.

Majoritatea deceselor survenite fie la pacienţii trataţi cu clorhidrat de donepezil fie la cei la care s-a administrat placebo par a fi determinate de diferite cauze de natură vasculară, care pot fi anticipate la această populaţie de vârtnici cu boli vasculare subiacente. O analiză a tuturor evenimentelor vasculare grave neletale şi letale a arătat că nu există diferenţă în ceea ce priveşte frecvenţa de apariţie în grupul pacienţilor trataţi cu clorhidrat de donepezil, comparativ cu placebo.

O analiză combinată a studiilor de boală Alzheimer (n=4146) şi atunci când aceste studii de boală Alzheimer au fost combinate cu alte studii de demenţă, incluzând studiile de demenţă vasculară (n total=6888), rata de mortalitate în grupul pacienţilor la care s-a administrat placebo a depăşit-o numeric pe cea din grupul pacienţilor trataţi cu clorhidrat de donepezil.

 

Interacțiuni

La om, clorhidratul de donepezil şi/sau oricare dintre metaboliţii săi nu inhibă metabolizarea teofilinei, warfarinei, cimetidinei şi digoxinei. Metabolizarea clorhidratului de donepezil nu este influenţată de administrarea concomitentă de digoxină sau cimetidină. Studiile in vitro au arătat că izoenzimele 3A4 ale citocromului P450 şi, într-o mai mică măsură, izoenzimele 2D6 sunt implicate în metabolizarea donepezilului. Studiile de interacţiuni medicamentoase efectuate in vitro au demonstrat că, ketoconazolul şi chinidina, inhibitori ai CYP3A4, respectiv CYP2D6 inhibă metabolizarea donepezilului. Prin urmare, aceştia şi alţi inhibitori ai CYP3A4, cum sunt itraconazolul şi eritromicina şi inhibitori ai CYP2D6, cum este fluoxetina, pot inhiba metabolizarea donepezilului. Într-un studiu realizat la voluntari sănătoşi, ketoconazolul a crescut concentraţia plasmatică medie de donepezil cu aroximativ 30%. Inductorii enzimatici, cum sunt rifampicina, fenitoina, carbamazepina şi alcoolul etilic pot scădea valorile concentraţiilor plasmatice de donepezil. Deoarece nu se cunoaşte amploarea efectului inductor sau inhibitor, astfel de administrări concomitente trebuie utilizate cu prudenţă. Clorhidratul de donepezil este posibil să interacţioneze cu medicamentele anticolinergice. De asemenea, are potenţial de activitate sinergică în cazul tratamentului concomitent cu medicamente cum sunt succinilcolina, alte medicamente blocante neuromusculare sau agonişti colinergici sau medicamente beta-blocante care acţiunează asupra conducerii cardiace.

 

Sarcina

Sarcină:

Nu există date adecvate privind utilizarea donepezilului la femeile gravide. Studiile la animale nu au demonstrat efecte teratogene, dar au indicat toxicitate peri- şi post-natală (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Donecept nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepția cazului în care este absolut necesar.

Alăptare:

Donepezil este excretat în laptele femelelor de şobolan. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil se excretează în laptele matern şi nu există studii efectuate la femeile care alăptează. Prin urmare, femeile tratate cu donepezil nu trebuie să alăpteze.

 

Capacitatea de a conduce vehicule

Donepezil are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Demenţa poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau poate compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, donepezil poate induce fatigabilitate, ameţeli şi crampe musculare, în special la începutul tratamentului sau la creşterea dozei. Medicul curant trebuie să evalueze periodic capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje complexe a pacienţilor trataţi cu donepezil.

 

Reacții adverse

Cele mai frecvente evenimente adverse sunt diareea, crampele musculare, fartigabilitatea, greaţa, vărsăturile şi insomnia.

Reacţiile adverse raportate mai mult decât cazurile izolate sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (>1/10), frecvente (>1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100), rare (>1/10000 şi

<1/1000), foarte rare (<1/10000) și cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

Aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare
Infecţii şi infestări Coriză
Tulburări metabolice şi de nutriţie Anorexie
Tulburări psihice Halucinaţii** Agitaţie** Comportament
agresiv** Vise anormale și coșmaruri**
Tulburări ale sistemului nervos Sincopă* Ameţeli Insomnie Convulsii* Simptome extrapiramidale Sindrom neuroleptic malign
Tulburări cardiace Bradicardie Bloc sino-atrial Bloc atrio-ventricular
Tulburări gastro- intestinale Diaree Greaţă Vărsături Durere abdominală Hemoragii gastro- intestinale Ulcer gastric şi duodenal
Tulburări hepatobiliare Disfuncţii hepatice, inclusiv hepatită***
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Erupţie cutanată tranzitorie Prurit
Afecţiuni musculo- skeletice şi ale ţesutului conjunctiv Crampe musculare
Tulburări renale şi ale căilor urinare Incontinenţă urinară
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Cefalee Fatigabilitate Durere
Investigaţii diagnostice Creşteri minore ale concentraţiei plasmatice de creatinkinază musculară
Leziuni, intoxicaţii Accidente

*În cazul pacienţilor investigaţi pentru sincopă sau convulsii, trebuie luată în considerare posibilitatea de apariţie a blocului cardiac sau a pauzelor sinusale prelungite (vezi pct. 4.4)

**Cazurile raportate de halucinaţii, vise anormale și coșmaruri**, agitaţie şi comportament agresiv s- au remis odată cu reducerea dozei sau la întreruperea tratamentului.

***În cazul apariţiei unei disfuncţii hepatice inexplicabile, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Donecept.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

 

Supradoza

Doza letală mediană estimată de clorhidrat de donepezil după administrarea unei doze orale unice la şoareci şi şobolani este 45 mg/kg, respectiv 32 mg/kg sau de aproximativ 225 şi 160 de ori mai mare decât doza maximă recomandată la om, de 10 mg pe zi. La animale s-au observat simptome de stimulare colinergică legate de doză care includ reducerea mişcărilor spontane, poziţie de decubit ventral, mers nesigur, lăcrimare, convulsii clonice, deprimare respiratorie, hipersalivaţie, mioză, fasciculaţii şi scăderea temperaturii corporale.

Supradozajul cu inhibitori de colinesterază poate determina crize colinergice caracterizate prin greaţă severă, vărsături, salivaţie, transpiraţie, bradicardie, hipotensiune arterială, deprimare respiratorie, colaps şi convulsii. Există posibilitatea scăderii marcate a tonusului muscular care poate avea ca rezultat decesul dacă sunt implicaţi muşchii respiratori.

Ca în orice caz de supradozaj trebuie utilizate măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale. Anticolinergicele terţiare, cum este atropina, pot fi utilizate ca antidot în caz de supradozaj cu donepezil. Se recomandă administrarea intravenoasă treptată de sulfat de atropină, până la apariţia efectului dorit: se administrează i.v. o doză iniţială de 1,0 mg până la 2,0 mg, dozele ulterioare fiind ajustate în funcţie de răspunsul clinic.

Au fost raportate răspunsuri atipice în ceea ce priveşte tensiunea arterială şi frecvenţa cardiacă, în cazul administrării concomitente a altor colinomimetice cu anticolinergice cuaternare, cum este glicopirolatul. Nu se cunoaşte dacă clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi pot fi eliminaţi prin dializă (hemodializă, dializă peritoneală sau hemofiltrare).

 

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul demenţei; anticolinesterazice, codul ATC: N06DA02

Clorhidratul de donepezil este un inhibitor specific şi reversibil al acetilcolinesterazei, colinesteraza predominantă din creier. In vitro, clorhidratul de donepezil este un inhibitor al acestei enzime de peste 1000 de ori mai puternic decât al butirilcolinesterazei, o enzimă prezentă în principal în afara sistemului nervos central.

La pacienţii cu demenţă Alzheimer incluşi în studii clinice, administrarea de doze unice zilnice de 5 mg sau 10 mg donepezil a produs la starea de echilibru o inhibare a activităţii acetilcolinesterazei (măsurată la nivelul membranelor eritrocitare) de 63,6%, respectiv 77,3%, în cazul măsurării post- administrare. S-a demonstrat că inhibarea acetilcolinesterazei (AChE) din hematii de către clorhidratul de donepezil se corelează cu modificările ADAS-cog, o scală sensibilă care evaluează anumite aspecte ale funcţiei cognitive. Potenţialul clorhidratului de donepezil de a modifica progresia neuropatologiei subiacente nu a fost studiat. Astfel, nu poate fi considerat că donepezilul are vreun efect asupra progresiei bolii.

Eficacitatea treatmentului cu donepezil a fost investigată în patru studii placebo-controlate, 2 studii cu durata de 6 luni şi 2 studii cu durata de 1 an.

În cadrul studiilor cu durata de 6 luni, s-a efectuat o analiză la terminarea tratamentului cu donepezil, utilizând o combinaţie a 3 criterii de eficacitate: ADAS-cog (aprecierea performanţei cognitive), interviul clinicianului bazat pe informaţiile primite de la persoana care îngrijeşte bolnavul (aprecierea funcţiei globale) şi subscala activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei clinice (aprecierea capacităţii de relaţionare în comunitate, la domiciliu şi a activităţilor legate de pasiuni şi igienă personală).

Pacienţii care au îndeplinit criteriile prezentate mai jos se consideră că răspund la tratament.

Răspuns = Ameliorarea ADAS-Cog cu cel puţin 4 puncte

Nicio deteriorare a interviului clinicianului bazat pe informaţiile primite de la persoana care îngrijeşte bolnavul

Nicio deterioare a subscalei activităţilor cotidiene din cadrul scalei de evaluare a demenţei clinice

% Răspuns
Populaţia în intenţie de tratament n=365 Populaţia evaluabilă n=352
Grup la care s-a administrat placebo 10% 10%
Grup la care s-a administrat doza de donepezil 5 mg 18%* 18%*
Grup la care s-a administrat doza de donepezil 10 mg 21%* 22%**

* p<0,05

** p<0,01

Donepezilul a produs o creştere semnificativă din punct de vedere statistic, dependentă de doză a procentului de pacienţi care se consideră că răspund la tratament.

 

Proprietăți farmacocinetice

Absorbţie

Concentraţiile plasmatice maxime se ating la 3 până la 4 ore după administrarea orală. Concentraţiile plasmatice şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp cresc proporţional cu doza. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 70 de ore, astfel încât administrarea repetată a dozelor unice zilnice determină atingerea treptată a unei stări de echilibru.

Concentraţia plasmatică la starea de echilibru aproximativă este atinsă în decurs de 3 săptămâni de la iniţierea terapiei. După atingerea stării de echilibru, concentraţia plasmatică de clorhidrat de donepezil şi activitatea sa farmacodinamică prezintă o variabilitate mică pe parcursul unei zile.

Alimentele nu influenţează absorbţia clorhidratului de donepezil.

Distribuţie

Clorhidratul de donepezil se leagă în proporţie de aproximativ 95% de proteinele plasmatice umane. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului activ 6-O-demetildonepezil nu este cunoscută. Distribuţia clorhidratului de donepezil în diferite ţesuturi ale organismului nu a fost studiată corespunzător. Cu toate acestea, într-un studiu efectuat la bărbaţi voluntari sănătoşi, la 240 de ore după administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu 14C, aproximativ 28% din cantitatea marcată nu a fost regăsită. Aceasta sugerează faptul că, clorhidratul de donepezil şi/sau metaboliţii săi persistă în organism mai mult de 10 zile.

Metabolizare/Eliminare

Clorhidratul de donepezil este excretat în urină sub formă nemodificată, precum şi metabolizat de sistemul citocromului P450 în mai mulţi metaboliţi, dintre care nu toţi au fost identificaţi. După administrarea unei doze unice de 5 mg clorhidrat de donepezil marcat cu 14C, radioactivitatea plasmatică, exprimată ca procent din doza administrată a fost prezentă în principal sub formă de clorhidrat de donepezil nemodificat (30%), 6-O-demetildonepezil (11% – singurul metabolit care prezintă activitate similară cu clorhidratul de donezepil), donepezil-cis-N-oxid (9%), 5-O- demetildonepezil (7%) şi glucuronoconjugatul 5-O-demetildonepezil (3%). Aproximativ 57% din radioactivitatea totală administrată a fost regăsită în urină (17% ca donepezil nemodificat) şi 14,5% a fost regăsită în materiile fecale, sugerând metabolizarea şi excreţia urinară ca fiind principalele căi de eliminare. Nu există dovezi care să sugereze existenţa unui circuit enterohepatic al clorhidratului de donepezil şi/sau a vreunuia din metaboliţii săi.

Concentraţia plasmatică de donepezil scade exponenţial, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 70 de ore.

Sexul, rasa şi fumatul nu au o influenţă semnificativă clinic asupra concentraţiei plasmatice de clorhidrat de donepezil. Farmacocinetica donepezilului nu a fost studiată în mod expres la pacienţii vârstnici sănătoşi sau la pacienţii vârstnici cu demenţă vasculară sau demenţă Alzheimer. Cu toate acestea, concentraţiile plasmatice medii la aceşti pacienţi sunt asemănătoare cu cele măsurate la voluntarii sănătoşi tineri.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată au prezentat concentraţii plasmatice crescute de donezepil la starea de echilibru; valori medii ale ASC mai mari cu 48 % şi valori medii ale Cmax mai mari cu 39% (vezi pct. 4.2).

Date preclinice de siguranţă

Investigarea extensivă la animalele de laborator a demonstrat că această substanţă prezintă puţine efecte în plus faţă de efectele farmacologice intenţionate, de stimulant colinergic (vezi pct. 4.9). Donepezil nu este mutagen, conform testelor de mutagenitate efectuate pe celule bacteriene şi de mamifere. Au fost observate in vitro unele efecte clastogene, la concentraţii plasmatice mai mari decât cele care induc toxicitate celulară şi de 3000 de ori mai mari decât concentraţiile plasmatice la starea de echilibru. Nu au fost observate efecte clastogene sau alte tipuri de efecte genotoxice pe modelul in vivo de micronuclei de şoarece. Nu există dovezi privind potenţialul carcinogen în studiile de carcinogenitate de lungă durată efectuate la şoareci sau şobolani.

Clorhidratul de donepezil nu a avut efect asupra fertilităţii la şobolani şi nu a determinat malformaţii congenitale la şobolani şi iepuri, dar în cazul administrării la femele gestante de şobolan, în doze de 50 de ori mai mari decât doza recomandată la om, a avut o influenţă uşoară asupra numărului puilor născuţi morţi şi a viabilităţii puilor născuţi prematur (vezi pct. 4.6).