Dysport, 500ui

       DYSPORT 500ui

Detalii

Denumirea comerciala: DYSPORT 500ui
Denumirea comuna internationala: TOXINA BOTULINICA DE TIP A – 500ui
Forma farmaceutica: pulbere pt. solutie injectabil
Bucati: 1 pulbere pt. solutie injectabil
Doza (concentratia): 500ui
Forma de prezentare: CUTIE X 1 FLAC. DIN STICLA INCOLORA CU PULB. PT. SOL. INJ.
Producator: IPSEN
Tara: Marea Britanie
Cod CIM: W13332001

Cod ATC: M03AX01
M – sistemul muscular-scheletic
M03 – miorelaxante
M03AX – alte miorelaxante cu actiune periferica

Scanexpert - Centre de excelentă în imagistică

Indicații

Dysport este indicat pentru tratamentul

  • Ca medicaţie simptomatică, pentru reducerea spasticităţii focale la adult, care afectează membrele superioare la pacientul adult
  • Deformare dinamică – picior equin – datorată spasticității la copii cu infirmitate motorie cerebrală cu vârsta de 2 ani sau peste. Tratamentul se efectuează numai în centre medicale specializate, cu personal calificat corespunzător.
  • Torticolis spastic la adulţi.
  • Blefarospasm la adulţi.
  • Spasm hemifacial la adulţi.
  • Hiperhidroză axilară.

 

Doze

Unităţile de Dysport sunt specifice acestui medicament şi nu sunt substituibile cu unităţile de măsură ale altor preparate care conţin toxină botulinică tip A.

Recomadări: Dysport trebuie administrat doar de către medici instruiţi în mod corespunzător.

În cazul spasticității la copii cu infirmitate motorie cerebrală, care este dozată cu ajutorul unității per greutate corporală, diluarea suplimentară poate fi necesară pentru a obține volumul final pentru injectare.

Instrucțiunile de reconstituire sunt specifice flacoanelor de 500 unități. Aceste volume determină concentrații specifice utilizării pentru fiecare indicație terapeutică.

Doza rezultată Unități per mL Diluent* per flacon de 500 unități
500 Unități 200 Unități 100 Unități 1 mL 2.5 mL 5 mL

*Soluție injectabilă de clorură de sodiu 0.9% fără conservanți

Pentru spasticitatea pediatrică la nivelul membrelor inferioare, care este dozată cu ajutorul unității per greutate corporală, diluarea suplimentară poate fi necesară pentru a obține volumul final pentru injectare.

Tratamentul simptomatic al spasticității focale, care afectează membrul superior la adulți:

Dozarea în sesiunile de tratament inițiale și ulterioare trebuie adaptată fiecărui individ, în funcție de mărimea, numărul și amplasarea mușchilor implicați, severitatea spasticității, prezența unor slăbiciuni locale ale mușchilor, răspunsul pacientului la tratamentele anterioare, și/sau istoricul evenimentelor adverse legate de Complexul Hemagglutinin Toxina Botulinică de Tip A. În studiile clinice, dozele de 500, 1000 unități și 1500U au fost repartizate între mușchii selectați într-o anumită sesiune de tratament, după cum este indicat mai jos. Dozele mai mari de 1000U și până la 1500U pot fi administrate când se injectează mușchii umărului.

Nu mai mult de 1 mL trebuie în general administrat într-un singur loc de injectare. Dozele mai mari de 1500U de DYSPORT nu au fost investigate în tratamentul spasticității membrelor superioare la adulți.

Mușchii injectați Doza recomandată de DYSPORT (U)
Flexor carpi radialis (FCR) 100-200 U
Flexor carpi ulnaris (FCU) 100-200 U
Flexor digitorum profundus (FDP) 100-200 U
Flexor digitorum superficialis (FDS) 100-200 U
Flexor Pollicis Longus 100-200 U
Adductor Pollicis 25-50 U
Brachialis 200-400 U
Brachioradialis 100-200 U
Biceps Brachii (BB) 200-400 U
Pronator Teres 100-200 U
Triceps Brachii (long head) 150-300 U
Pectoralis Major 150-300 U
Subscapularis 150-300 U
Latissimus Dorsi 150-300 U

 

Deși locurile de injectare se pot determina prin palpare, utilizarea tehnicii de ghidare a injectării, de ex. electromiografia, stimularea electrică sau prin ultrasunete este recomandată pentru determinarea locurilor de injectare.

Repetarea tratamentului cu complexul hemaglutinin toxină botulinică de tip A trebuie făcută atunci când efectul injecției anterioare s-a diminuat, dar nu mai repede de 12 săptămâni de la injecția anterioară. Majoritatea pacienților din studiile clinice au fost retratați între 12-16 săptămâni; totuși, unii pacienți au avut o durată de răspuns mai mare, de ex. 20 săptămâni. Gradul și manifestarea spasticității musculare la momentul re-injectării poate necesita modificări ale dozei complexului hemaglutinin de tip A toxină botulinică și ale mușchilor ce vor fi injectați. Pot fi așteptate îmbunătățiri clinice la o săptămână de la administrarea complexului hemaglutinin toxina botulinică de tip A.

Copii:

Siguranţa şi eficacitatea produsului în tratamentul spasticității membrelor superioare nu au fost demonstrate la copii.

Pacienți vârstnici ( ≥ 65 ani): Experiența clinică nu a identificat diferențe în răspuns între pacienții vârstnici și tinerii adulți. În general, ar trebui să fie observați pacienții vârstnici pentru a evalua tolerabilitatea lor la complexul hemaglutinin de tip A toxină botulinică, datorită frecvenței mai mari a bolii și altor terapii medicamentoase concomitente. 4

Mod de administrare

În cazul tratamentului spasticităţii focale care afectează membrele superioare la adulți, complexul hemaglutinin de tip A toxină botulinică se reconstituie cu 1 ml soluţie de clorură de sodiu 0,9%, pentru a se obţine o soluţie care să conţină complexul hemaglutinin de tip A toxină botulinică 500 unităţi/ml.

Complexul hemaglutinin de tip A toxină botulinică se administrează intramuscular la nivelul muschilor descriși anterior.

Deformare dinamică – picior equin – datorată spasticității la copii cu infirmitate motorie cerebrală cu vârsta de 2 ani sau peste.

Doze

Trebuie luată în considerare scăderea acestei doze iniţiale dacă se observă că doza poate genera slăbiciunea excesivă a muşchilor vizaţi, cum este cazul pacienţilor ai căror muşchi injectaţi sunt puţin dezvoltaţi sau al pacienţilor care necesită injectări concomitente cu Dysport în alte grupe musculare. După evaluarea răspunsului la doza iniţială, tratamentul ulterior poate fi făcut cu doze cuprinse între 10 unităţi/kg-30 unităţi/kg care se cresc treptat, dozele fiind divizate la ambele picioare.

Administrarea trebuie orientată iniţial către muşchiul gastrocnemian, deşi trebuie luate în considerare şi injectările din muşchiul solear şi cele din muşchiul tibial posterior.

Administrarea în sesiuni inițiale și ulterioare de tratament ar trebui să fie adaptată pentru fiecare individ în funcție de mărimea, numărul și localizarea muschilor implicati, severitatea spasticității, prezența slăbiciunii musculare locale, răspunsul pacientului la tratamentul anterior și / sau antecedente de evenimente adverse cu toxine botulinice.

Doza maximă totală de DYSPORT administrată per sesiune de tratament nu trebuie să depășească 15 unități / kg pentru injecții unilaterale ale membrelor inferioare sau 30 de unități / kg pentru preparate injectabile bilaterale. În plus, doza totală DYSPORT per ședință de tratament nu trebuie să depășească 1000 de unități sau 30U / kg, oricare dintre acestea este mai mică. Doza totală administrată trebuie să fie împărțită între mușchii spastici afectați ai membrului/membrelor inferior/inferioare. Atunci când este posibil, doza trebuie să fie distribuită în mai mult de 1 loc de injectare, în orice mușchi. Nu mai mult de 0,5 ml de DYSPORT trebuie să fie administrat în orice loc de injectare unică. A se vedea tabelul de mai jos pentru o dozare recomandată.

Mușchi Doza Interval recomandată per mușchi per picior (U/kg greutate corporală) Număr de locuri de injectare per mușchi
Distal
Gastrocnemius 5 – 15 U/kg Până la 4
Soleus 4 – 6 U/kg Până la 2
Tibialis posterior 3 – 5 U/kg Până la 2
Doza totală Până la 15 U/kg/picior

 

Deși amplasarea efectivă a locurilor de injectare poate fi determinată prin palpare, utilizarea tehnicii de ghidare a injecției, de exemplu electromiografia, stimulare electrică sau cu ultrasunete este recomandată pentru a viza locurile de injectare.

Tratamentul DYSPORT repetat trebuie administrat când efectul unei injecții anterioare s-a diminuat, dar nu mai devreme de 12 săptămâni de la injectarea anterioară. Majoritatea pacienților din studiile clinice au fost retratați într-o perioadă cuprinsă între 16-22 de săptămâni; cu toate acestea unii pacienți au avut o durată mai mare de răspuns, adică 28 de săptămâni.

Gradul și modelul de spasticitate musculară în momentul reinjectării poate necesita modificări ale dozei de DYSPORT și schimbarea mușchilor care urmează să fie injectați.

Mod de administrare

În cazul tratamentul spasticităţii la copii cu infirmitate motorie cerebrală, Dysport se reconstituie cu 1 ml soluţie de clorură de sodiu 0,9%, pentru a se obţine o soluţie care să conţină Dysport 500 unităţi/ml. În cazul tratamentul spasticităţii, Dysport se administrează intramuscular, la nivelul muşchilor gambei.

Torticolis spasmodic

Doze

Adulţi şi vârstnici

Dozele recomandate pentru tratamentul torticolisului sunt valabile pentru adulţi, indiferent de vârstă presupunând că adulţii respectivi au o greutate normală, fără a prezenta masă musculară scăzută la nivelul gâtului. La pacienţii subnutriţi sau la vârstnicii cu masă musculară redusă, poate fi adecvată reducerea dozei.

Doza iniţială recomandată pentru tratamentul torticolisului spasmodic este de 500 unităţi pe pacient, în doze divizate, administrate în doi sau trei dintre cei mai activi muşchi ai gâtului.

Pentru torticolisul rotativ cele 500 unităţi se repartizează administrându-se 350 unităţi în muşchiul splenius al capului, ipsilateral direcţiei de rotaţie a bărbiei sau capului şi 150 unităţi în muşchiul sternocleidomastoidian, contralateral sensului de rotaţie.

Pentru laterocolis, cele 500 unităţi se repartizează după cum urmează – 350 unităţi în muşchiul splenius al capului ipsilateral şi 150 unităţi în muşchiul sternocleidomastoidian ipsilateral. În cazuri asociate cu ridicarea umărului, muşchiul trapezoid ipsilateral sau muşchiul ridicător al scapulei pot necesita, de asemenea, tratament, conform hipertrofiei vizibile a muşchiului sau concluziilor electromiografice (EMG).

Atunci când sunt necesare injectări în cei trei muschi, cele 500 unităţi se repartizează după cum urmează: 300 unităţi în muşchiul splenius al capului, 100 unităţi în muchiul sternocleidomastoidian şi 100 unităţi în cel de-al treilea muşchi.

Pentru retrocolis cele 500 unităţi se repartizează după cum urmează: 250 unităţi în fiecare dintre muşchii splenius ai capului.

După 6 saptămâni, acest tratament poate fi urmat de injectări în muşchiul trapez bilateral (până la 250 unităţi per muşchi), dacă răspunsul este insuficient.

Injectările în muşchiul splenius bilateral pot creşte riscul slăbiciunii musculaturii gâtului.

Toate celelalte forme de torticolis sunt puternic dependente de cunoştinţele specialistului şi de EMG pentru a indentifica şi trata majoritatea muşchilor activi. EMG trebuie utilizat pentru diagnosticul tuturor formelor complexe de torticolis, pentru reevaluare dupa insuccesul injectărilor în cazurile mai puţin complexe şi pentru orientarea injectărilor în muşchii profunzi sau la pacienţii supraponderali cu muşchi ai gâtului greu de palpat.

În administrarea ulterioară, dozele pot fi modificate în funcţie de răspunsul clinic şi de reacţiile adverse observate. Se recomandă doze cuprinse între 250-1000 unităţi, deşi dozele mai mari pot fi însoţite de o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse, în special a disfagiei. Nu se recomandă administrarea de doze mai mari de 1000 unităţi.

Ameliorarea simptomelor torticolisului este de asteptat la o săptămână după injectare. Injectările trebuie repetate la intervale de aproximativ 12 săptămâni sau după cum este necesar, pentru a preveni reapariţia simptomelor.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Dysport în tratamentul torticolisului spasmodic nu au fost demonstrate la copii şi adolescenţi.

Mod de administrare

În cazul tratamentului torticolisului, Dysport se reconstituie cu 1 ml soluţie de clorură de sodiu 0,9%, pentru a se obţine o soluţie care să conţină Dysport 500 unităţi/ml. În tratamentul torticolisului spastic, Dysport se administrează prin injectare intramusculară, la nivelul muşchilor menţionaţi anterior.

Blefarospasm şi spasm hemifacial

Doze

Adulţi şi vârstnici

Într-un studiu clinic de stabilire a dozelor de Dysport pentru tratarea blefarospasmului esenţial benign (BEB), o doză de 40 unităţi per ochi a fost semnificativ mai eficace. O doză de 80 de unităţi per ochi a dus la o durată mai mare a efectului. Cu toate acestea, incidenţa evenimentelor adverse locale, în special ptoza, a fost dependentă de doză. În tratamentul blefarospasmului şi spasmului hemifacial, doza maximă utilizată nu trebuie să depaşească o doză totală de 120 de unităţi pe ochi.

O injecţie de 10 unităţi (0.05 ml) medial şi 10 unităţi (0.05 ml) lateral ar trebui facută la joncţiunea dintre parţile preseptală şi orbitale ale ambilor muşchi orbiculari superior (3 si 4) şi inferior (5 si 6) ai fiecărui ochi. În scopul de a reduce riscul de ptoză, injecţiile făcute în apropierea ridicătorilor pleoapei superioare ar trebui să fie evitate.

Pentru injectare în pleoapa superioară, acul trebuie direcţionat departe de centrul pleoapei pentru a evita muşchiul ridicător al pleoapei superioare. Pentru a ajuta la amplasarea acestor injectări este prezentată o diagramă.

Ameliorarea simptomelor este de aşteptat să apară în decurs de 2-4 zile, efectul maxim fiind obţinut după 2 săptămâni.

Injectările trebuie repetate la intervale de 12 săptămâni sau după cum este necesar, pentru a preveni reapariţia simptomelor, dar nu mai des decât o dată la 12 săptămâni.

La administrările ulterioare, în cazul în care răspunsul în urma tratamentului iniţial este considerat insuficient, doza pe ochi poate fi necesar pentru a fi crescută după cum urmează: 60 de unităţi (10 unităţi medial (0.05 ml) şi 20 unităţi (0.1 ml) lateral); 80 de unităţi (20 unităţi medial (0.1 ml) şi 20 unităţi (0.1 ml) lateral) sau până la 120 de unităţi (20 unităţi medial (0.1 ml) şi 40 unităţi (0.2 ml), lateral) mai sus şi mai jos pentru fiecare ochi în modul descris anterior. Locuri suplimentare în muşchiul frontal deasupra frunţii (1 şi 2) pot fi de asemenea injectate în cazul în care spasmul din această zonă interferă cu vederea.

În cazurile de blefarospasm unilateral, injectările trebuie limitate la ochiul afectat.

Pacienţii cu spasm hemifacial trebuie trataţi ca pentru blefarospasmul unilateral.

Dozele recomandate sunt valabile pentru adulţi, indiferent de vârstă, incluzând pacienţii vârstnici.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Dysport în tratamentul blefarospasmului şi spasmului hemifacial nu au fost demonstrate la copii şi adolescenţi.

Mod de administrare

Atunci când se tratează blefarospasmul sau spasmul hemifacial, Dysport se reconstituie cu 2,5 ml soluţie de clorură de sodiu 0,9%, pentru a se obţine o soluţie care să conţină Dysport 200 unităţi/ml. Dysport se administrează subcutanat, prin injectare medial şi lateral, la nivelul joncţiunii dintre partea preseptală şi cea orbitală a ambilor muşchi orbiculari, superior şi inferior, ai fiecărui ochi.

Hiperhidroza axilară

Doze

Adulţi şi vârstnici

Doza recomandată iniţial este de 100 unităţi per axilă. Dacă nu se obţine efectul terapeutic dorit se pot administra până la 200 unităţi per axilă, prin injectări ulterioare. Zona care trebuie injectată se determină înainte de injectare, folosind testul cu iod-amidon. Ambele axile trebuie să fie curate şi dezinfectate. Se fac injectări intradermice în 10 locuri, la nivelul fiecaruia utilizându-se 10 unităţi; în acest mod se administrează 100 unitaăţi per axilă. Efectul maxim trebuie să se observe din a doua săptămână dupa injectare.

În majoritatea cazurilor, doza recomandată va produce o supresie adecvată a transpiraţiei pentru aproximativ 48 săptămâni. Momentul administrării ulterioare trebuie determinat individual, atunci când nivelul transpiraţiei pacientului a revenit la normal, dar nu mai devreme de 12 săptămâni. Există dovezi ale unui efect cumulativ al dozelor repetate, astfel încat timpul pentru fiecare tratament trebuie stabilit individual.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Dysport în tratamentul hiperhidrozei axilare nu au fost demonstrate la copii şi adolescenţi.

Mod de administrare

În cazul tratamentului hiperhidrozei axilare, Dysport se reconstituie cu 2,5 ml soluţie de clorură de sodiu 0,9%, pentru a se obţine o soluţie care să conţină Dysport 200 unităţi/ml. În tratamentul hiperhidrozei axilare, Dysport se administrează prin injectare intradermică la nivelul a 10 locuri per axilă.

 

Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

 

Atenționări

Au fost raportate reacţii adverse determinate de exercitarea efectelor toxinei la distanţă faţă de locul de administrare (vezi pct. 4.8). Pacienţii trataţi cu doze terapeutice pot prezenta slăbiciune musculară marcată. Riscul de apariţie a unor astfel de reacţii adverse poate fi redus prin utilizarea dozei minime eficace şi fără depăşirea dozei recomandate.

Dysport trebuie utilizat cu prudenţă şi sub supraveghere strictă la pacienţii care au prezentat, fie clinic, fie subclinic, tulburări importante ale transmiterii neuro-musculare (de exemplu miastenia gravis).

Aceşti pacienţi pot prezenta o sensibilitate crescută la medicamente cum este Dysport, sensibilitate care poate determina slăbiciune musculară marcată.

Dysport trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu tulburări preexistente de deglutiţie sau respiraţie, deoarece aceste tulburări se pot agrava ca urmare a exercitării efectului toxinei la nivelul grupelor musculare relevante. În cazuri rare, a apărut aspiraţie, care reprezintă un risc în cazul tratamentului pacienţilor cu afecţiune respiratorie cronică.

După tratamentul cu toxina botulinică A sau B, au fost raportate cazuri foarte rare de deces, ocazional în context de disfagie, pneumopatie (incluzând dar fără a se limita la dispnee, insuficiență respiratorie, stop respirator) şi/sau la pacienţi cu astenie semnificativă.

Pacienţii cu afecţiuni care determină deficit al transmiterii neuro-musculare, dificultăţi de deglutiţie sau respiraţie prezintă un risc crescut de apariţie a acestor reacţii. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie administrat sub controlul unui specialist şi doar dacă beneficiul tratamentului depăşeşte riscul.

Pacienţii sau persoanele care asigură supravegherea şi îngrijirea acestora trebuie avertizaţi să solicite imediat tratament medical, în cazul apariţiei unor tulburări de deglutiţie, de vorbire sau respiratorii.

Dysport nu trebuie utilizat la pentru a trata spasticitatea la pacienţii care au dezvoltat o contractură fixă.

În tratamentul spasticității la copii, Dysport trebuie utilizat doar la copii cu vârsta peste 2 ani. Dozele recomandate şi frecvenţa administrării Dysport nu trebuie depăşite (vezi pct. 4.2)

Formarea anticorpilor împotriva toxinei botulinice a fost observată la un număr mic de pacienţi cărora li s-a administrat Dysport.

Din punct de vedere clinic, anticorpii împotriva toxinei botulinice pot fi suspectaţi de deteriorarea substanțială a răspunsului la tratament sau prin necesitatea creşterii substanţiale a dozelor.

Similar oricărei administrări intramusculare, Dysport trebuie utilizat doar dacă este absolut necesar la pacienţii cu timp de sângerare prelungit, infecţie sau inflamaţie la nivelul locului de administrare propus.

Dysport trebuie utilizat pentru tratamentul unui singur pacient, în cursul unei singure sedinţe. Orice cantitate de medicament neutilizată rămasă trebuie distrusă conform recomandărilor de la pct. 6.6. Trebuie utilizate precauţii specifice pentru prepararea şi administrarea medicamentului; inactivarea şi aruncarea oricăror soluţii reconstituite neutilizate (vezi pct. 6.6).

Acest medicament conţine o cantitate mică de albumină umană. Riscul transmiterii infecțiilor virale nu poate fi exclus cu certitudine, ca urmare a utilizării sângelui uman sau a produselor pe bază de sânge.

 

Interacțiuni

Efectele toxinei botulinice pot fi potențate de medicamente care influenţează direct sau indirect funcţia neuromusculară; astfel de medicamente trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii trataţi cu toxină botulinică.

 

Sarcina

Există date limitate referitoare la utilizarea Clostridium botulinum toxin tip A – hemaglutinin complex la femeile însărcinate. Studiile la animale nu indică nici un efect nociv direct sau indirect cu privire la dezvoltarea sarcinii, dezvoltării embrionare/ fetale, naşterii sau dezvoltării post natale, altele decât cele care apar la doze ridicate şi cauzează toxicitate maternă (vezi secţiunea Preclinică de siguranţă).

Dysport trebuie utilizat în timpul sarcinii numai în cazul în care beneficiile justifică orice potenţial risc asupra fătului. Se recomandă precauţie atunci când se prescrie la femei gravide.

Nu se cunoaşte dacă Clostridium botulinum toxin tip A – hemaglutinin complex se excretă în laptele matern. Excreţia Clostridium botulinum toxin tip A – hemaglutinin complex în lapte nu a fost studiată la animale. Utilizarea Clostridium botulinum toxin tip A – hemaglutinin complex pe perioada alăptării nu este recomandată.

 

Capacitatea de a conduce vehicule

Există un risc potențial să apară slăbiciunea musculară, o reacţie adversă, poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

 

Reacții adverse

Reacţiile adverse sunt cuantificate în funcţie de frecvenţă, conform următoarei convenţii: Foarte frecvente >1/10

Frecvente >1/100 si <1/10

Mai puțin frecvente >1/1000 si <1/100 Rare >1/10000 si <1/1000

Foarte rare <1/10000.

În cadrul studiilor clinice, aproximativ 25% din totalul pacienţilor care au fost trataţi cu Dysport au prezentat un eveniment advers.

Următoarele reacţii adverse au fost observate la pacienţii trataţi pentru o varietate de indicaţii, incluzând blefarospasm, spasm hemifacial, torticolis, spasticitate asociată fie cu infirmitate motorie cerebrală, fie în cazul spasticității focale şi hiperhidroza axilară.

Tulburări ale sistemului nervos

Rare: amiotrofie nevralgică

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puţin frecvente: prurit Rare: erupţii

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: astenie, oboseală, boală asemănătoare gripei și durere sau echimoză la nivelul locului de administrare.

În plus, au fost raportate următoarele reacţii adverse, specifice anumitor indicaţii: Tratamentul simptomatic al spasticității focale, care afectează membrul superior la adulți:

La pacienţii adulţi trataţi simptomatic cu Dysport pentru spasticitatea focală, care afectează membrul superior au fost observate următoarele evenimente adverse, de obicei de intensitate uşoară până la moderată:

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: așa cum este de asteptat la ca în cazul oricarei administrari injectabile, au fost raportate reacții la nivelul locului de administrare (cum ar fi durere, eritem, edem, etc.).

Mai puțin frecvente: astenie, oboseală, sindrom asemănător gripei.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: slăbiciune musculară

În studii clinice deschise au fost mai observate de asemenea:

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Tulburări de mers, echimoză la nivelul locului de administrare, hemoragie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Dureri musculo-scheletale,

Dureri ale extremităților

Tulburări ale sistemului nervos

Hipertonie

Tulburări gastro-intestinale

Disfagie

Deformare dinamică – picior equin – datorată spasticității la copii cu infirmitate motorie cerebrală cu vârsta de 2 ani sau peste

La pacienţii copii cu infirmitate motorie cerebrală, trataţi cu Dysport pentru spasticitatea membrului inferior au fost observate următoarele evenimente adverse, de obicei de intensitate uşoară până la moderată:

Tulburări musculo-scheletice şi ale tesutului conjunctiv

Frecvente: mialgie, slăbiciune musculară la nivelul membrelor inferioare

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Frecvente: incontinenţă urinară

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: boală asemănătoare gripei, reacții la nivelul locului de administrare (de exemplu: durere, eritem, echimoză), mers anormal, oboseală

Mai puțin frecvente: astenie

Leziuni, intoxicatii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

Frecvente: leziune accidentală prin cădere

Torticolis spastic

La pacienţii trataţi cu Dysport pentru torticolis spastic, au fost observate următoarele evenimente adverse:

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: cefalee, ameţeală, pareză facială

Tulburări oculare

Mai puţin frecvente: vedere incețoșată, reducerea acuității vizuale

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente: disfonie, dispnee Rare: aspiraţie

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente: disfagie, xerostomie

Mai puţin frecvente: greață

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente: slăbiciune musculară

Frecvente: dureri cervicale, dureri musculoscheletale, mialgie, durere în extremităţi, rigiditate musculoscheletală

Mai puţin frecvente: atrofie musculară, tulburări ale maxilarului

Disfagia pare să fie dependentă de doză şi a aparut mai frecvent după administrarea la nivelul muşchiului sternomastoidian. Până la remisiunea simptomelor, poate fi necesară o dietă semisolidă/lichidă.

Blefarospasm şi spasm hemifacial

La pacienţii trataţi cu Dysport pentru blefarospasm şi spasm hemifacial, au fost observate următoarele evenimente adverse:

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: pareză facială

Mai puţin frecvente: paralizia nervului VII

Tulburări oculare

Foarte frecvente: ptoza

Frecvente: diplopie, uscăciune oculară, lăcrimare crescută

Rare: oftalmoplegie

Afecţiuni ale pielii şi ţesutului subcutanat

Frecvente: edem palpebral

Rare: entropion

În cazul utilizării Dysport intramuscular profund sau la nivelul unor locuri de administrare incorecte pot sa apară reacţii adverse care determină paralizia temporară a altor grupe musculare adiacente.

Hiperhidroza axilară

La pacienţii trataţi cu Dysport pentru hiperhidroză au fost observate următoarele evenimente adverse,:

Tulburări ale sistemului nervos

Mai puţin frecvente: ameţeală, cefalee, parestezie, contracţii musculare involuntare ale pleoapelor

Tulburări vasculare:

Mai puţin frecvente: înroşirea feţei

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente: dispnee

Mai puţin frecvente: epistaxis

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente: transpiraţie compensatorie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: durere în umăr, braţ şi ceafă, mialgii de umăr şi gambă

Experienţa după punerea pe piaţă

Profilul reacţiilor adverse raportate după punerea pe piaţă reflectă farmacologia medicamentului iar aceste reacţii adverse au fost observate şi în cursul studiilor clinice. Au existat raportări ocazionale de hipersensibilitate. Nu au existat cazuri de anafilaxie severă sau şoc anafilactic.

Foarte rar, s-au raportat reacţii adverse determinate de exercitarea efectelor toxinei la distanţă faţă de locul de administrare (slăbiciune musculară marcată, disfagie, pneumonie de aspiraţie care poate fi letală) (vezi pct.4.4.).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

 

Supradoza

Dozele mult mai mari decât dozele recomandate pot produce paralizii neuromusculare profunde şi difuze. În cazul în care dozele mult mai mari decât dozele recomandate determină paralizii ale muşchilor respiratori, poate fi necesară respiraţie asistată. Nu există un antidot specific; în caz de supradozaj nu trebuie administrată antitoxină, ci se recomandă măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale.

Supradozajul poate duce la creşterea riscului ca neurotoxina să pătrundă în fluxul sanguin şi poate determina complicaţii asociate cu efectele intoxicaţiei produse ca urmare a administrării orale de toxină botulinică (de exemplu disfagie, tulburări de deglutiţie şi disfonie). În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat medical pentru orice semne şi/sau simptome de slăbiciune musculară excesivă sau paralizie musculară.

Tratamentul simptomatic trebuie iniţiat dacă este necesar. Simptomele unei supradoze pot să nu apară imediat după injecţie. În eventualitatea injectării accidentale sau a ingestiei orale unei doze mai mari decât cea recomandată, pacientul trebuie monitorizat medical timp de câteva săptămâni, în vederea detectării oricăror semne şi/sau simptomelor de slăbiciune sistemică sau paralizie musculară.

PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

 

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutica: alte miorelaxante cu actiune periferică, toxină botulinică de tip A, codul ATC: M03AX01

Complexul de Clostridium botulinum tip A-hemaglutinina blochează transmisia colinergică periferică la nivelul joncţiunii neuromusculare prin acţiune presinaptică la nivelul locului proximal de eliberare a acetilcolinei.

Toxina acţionează la nivelul terminaţiei nervoase antagonizând eliberarea neurotransmiţătorului produsă de Ca2+. Acest proces nu afectează transmisia colinergică postganglionară şi nici transmisia simpatică postganglionară. Acţiunea toxinei implică o etapă iniţială de legatura prin care toxina se fixează rapid şi ţintit pe membrana presinaptică.

Apoi are loc etapa de internalizare, în care toxina traversează membrana presinaptică, fără a declanşa paralizia. În final, toxina inhibă eliberarea acetilcolinei prin blocarea acestui mecanism mediat de Ca2+, diminuând astfel potenţialul membranar şi provocând paralizia.

Refacerea transmisiei impulsului nervos se produce treptat sub formă de colaterale axonale noi, iar contactul se realizeaza cu suprafaţa plăcii motorii, proces care durează la animalele între 6 şi 8 săptămâni.

Tratamentul simptomatic al spasticității focale care afectează membrul superior la adulți

Eficacitatea și siguranța Dysport pentru tratamentul spasticității membrelor superioare au fost evaluate într-un studiu randomizat, multi-center, dublu-orb, controlat cu placebo, care a inclus 238 de pacienti (159 Dysport și 79 placebo) cu spasticitate a membrelor superioare, care au fost cel puțin 6 luni post- AVC sau cu traumatisme cerebrale post-traumatice.

Variabila principală de eficacitate a fost tonusul muscular al grupei primare de muschi vizate (GPMV) în săptămâna 4, măsurată prin scala modificată Ashworth (MAS), iar primul obiectiv secundar a fost evaluarea medicală globală (Physician Global Assessment – PGA) a răspunsului la tratament.

Principalele rezultate obținute în săptămâna 4 și săptămâna 12 sunt prezentate mai jos:

Săptămâna 4 Săptămâna 12
Placebo Dysport Dysport Placebo Dysport Dysport
(N=79) (500 (1000 (N=79) (500 (1000
unități) unități) unități) unități)
(N=80) (N=79) (N=80) (N=79)
Modificarea medie MCMMP față de valoarea inițială in tonusul muscular al GPMV pe scala modificată Ashworth -0.3 -1.2** -1.4** -0.1 n=75 -0.7** n=76 -0.8** n=76
Mediana MCMMP a răspunsului la tratament pe scala modificată Ashworth 0.7 1.4* 1.8** 0.4 n=75 0.5 n=76 1.0* n=76
Modificarea medie MCMMP față de valoarea inițialăla muschiul flexor al incheieturii pumnului pe scala modificată Ashworth -0.3 n=54 -1.4** n=57 -1.6** n=58 -0.3 n=52 -0.7* n=54 -0.9* n=56
Modificarea medie MCMMP față de valoarea inițială la muschiul flexor al degetului pe scala modificată Ashworth -0.3 n=70 -0.9* n=66 -1.2** n=73 -0.1 n=67 -0.4* n=62 -0.6* n=70
Modificarea medie MCMMP față de valoarea inițială la muschiul flexor al cotului pe scala modificată Ashworth -0.3 n=56 -1.0* n=61 -1.2** n=48 -0.3 n=53 -0.7* n=58 -0.8* n=46
Modificarea medie față de valoarea inițială la muschiul extensor al umăruluipe scala modificată Ashworth (1) -0.4 n=12 -0.6 n=7 -0.7 n=6 0.0 n=12 -0.9 n=7 0.0 n=6
*p<0.05; ** p<0.0001; MCMMP = Metoda celor mai mici patrate (1) Nu au fost efectuate testări statistice din cauza frecvenței scăzute în grupurile tratate si a color placebo

Pentru a investiga efectul tratamentului asupra afectării funcționale, s-au efectuat evaluări pe Scala Evaluării Dizabilității [DAS]. Repondenții scorului DAS pentru obiectivul principal al tratamentului (Populație ITT) sunt prezentați mai jos:

Grupa de Tratament Săptămâna 4 % Respondenți Săptămâna 12 % Respondenți
Dysport 500U 50.0 41.3
n=80 n=76
p = 0.13 p = 0.11
Dysport 1000U 62.0 55.7
n=78 n=76
p = 0.0018 p = 0.0004
Placebo 39.2 n=79 32.9 n=75

*Domeniile incluse în DAS sunt igiena, poziția membrelor, ținuta și durerea.

Atât dozele de 500U cât și cele de 1000U au condus la îmbunătățiri semnificative statistic ale unghiului de spasticitate și gradului de spasticitate, cum au fost evaluate de scara Tardieu, în săptămâna 4, la toate grupele musculare (deget sau flexoare pumn sau cot), comparativ cu placebo. Reducerile gradului de spasticitate au fost, de asemenea, semnificative în săptămâna 12, pentru toate grupele musculare la doza 1000U, în comparație cu placebo.

Dysport 1000U a îmbunătățit statistic intervalul activ de mișcare (AROM) prin marje semnificative clinic în cot (18.3 grade), mână (35.2 grade) și mușchii degetelor (11.8 grade) în săptămâna 4, în timp ce nu a existat nici o îmbunătățire la grupul placebo. Dysport 500U a arătat un beneficiu similar asupra mușchilor deget AROM.

Ameliorarea ușurinței de a aplica o atelă de către subiect a fost statistic semnificativ mai mare la grupurile de tratament Dysport 1000U și 500U decât la grupul placebo în săptămânile 4 și 12.

Deformare dinamică – picior equin – datorată spasticității la copii cu infirmitate motorie cerebrală cu vârsta de 2 ani sau peste.

Un studiu dublu-orb, placebo controlat, multicentric (Studiul Y-55-52120-141) a fost realizat la copii cu deformări dinamice de picior equin cauzate de spasticitate la copiii cu paralizie cerebrală. Un total de 235 de pacienți naivi sau non-naivi la tratament cu toxină botulinică, cu un Scor Ashworth modificat (MAS) de grad 2 sau mai mare, au fost înrolați și au primit DYSPORT 10 unități / kg / picior, DYSPORT 15 unități / kg / picior sau placebo. Patruzeci și unu la sută dintre pacienți au fost tratați bilateral, rezultând o doză totală de DYSPORT fie de 20 unități / kg fie de 30 unități / kg.

Parametrul principal de eficacitate a fost modificarea medie față de valoarea inițială în MAS în flexorii plantari ai gleznei în săptămâna 4. Variabilele secundare de eficacitate au fost media Examenului Medical Global, scorul medie și Evaluarea Medie a Țintei (GAS), scor la săptămâna 4. Pacienții au fost urmăriți timp de cel puțin 12 săptămâni post-tratament, până la un maxim de 28 de săptămâni. La finalizarea acestui studiu, pacienților li s-a oferit intrarea într-un studiu de extensie deschis (Studiul Y- 55-52120-147).

Modificarea MAS de la bază în săptămâna 4 și săptămâna 12, PGA și GAS în săptămâna 4 și săptămâna 12 ( Populație ITT)

Parametru Placebo (N=77) DYSPORT
10 U/kg/picior (N=79) 15 U/kg/picior (N=79)
Modificarea mediei celor mai mici -0.5 -0.9 ** -1.0 ***
pătrate (CMMP) pornind de la
valoarea de bază la scorul gleznă
plantar MAS
Săptămâna 4
Săptămâna 12 -0.5 -0.8 * -1.0 ***
Scorul mediei celor mai mici pătrate 0.7 1.5 *** 1.5 ***
pentru răspuns PGA la tratament [b]
Săptămâna 4
Săptămâna 12 0.4 0.8 * 1.0 **
Scorul mediei celor mai mici pătrate 46.2 51.5 *** 50.9 **
GAS [a]
Săptămâna 4
Săptămâna 12 45.9 52.5 *** 50.5 *
* p≤ 0.05; **p≤ 0.003; *** p≤ 0.0006 comparat cu placebo; CMMP = cele mai mici pătrate [a] scorul GAS măsoară progresul spre obiectivele care au fost selectate pornind de la valoarea de bază dintr-o listă de 12 categorii. Cele mai selectate cinci obiective au fost modelul de mers îmbunătățit (70.2%), echilibru îmbunătățit (32.3%), frecvența scăzută a căderilor (31.1%), frecvența scăzută a împiedicărilor (19.6%) și anduranță îmbunătățită (17.0%)

 

În spasticitatea flexorilor plantari ai gleznei a fost observată îmbunătățire, care a fost evaluată prin scala Tardieu. Gradul de spasticitate (Y) a fost statistic semnificativ îmbunătățit comparativ cu placebo pentru ambele grupe care au primit tratament cu Dysport 10 U / kg / 15 și 15 U / kg / picior în săptămânile 4 și 12, și unghiul de captură ( Xv3 ) a fost semnificativ pentru grupa care a primit 10 U / kg / picior Dysport în săptămâna 12 și atât în săptămâna 4 cât și în săptămâna 12 pentru grupa care a primit DYSPORT 15 U / kg / picior.

Ambele grupuri care au primit tratament cu DYSPORT, 10 U / kg / picior și 15 U / kg / picior, au demonstrat o îmbunătățire semnificativă fata de valoarea inițială a Scalei observaționale Gait (SOG), scorul global în săptămâna 4, în comparație cu placebo și un procent semnificativ statistic mai mare de pacienți au răspuns la tratament pentru contactul inițial cu piciorul pe SOG în săptămâna 4 și săptămâna 12.

Părinții au completat Modulul condiție specifică pentru CP pentru calitatea pediatrică a Inventarului Vieții. A existat o îmbunătățire semnificativă statistic față de valoarea inițială a oboselii, în săptămâna 12 la grupurile care au primit de tratament cu Dysport 10 U / kg / picior și 15 U / kg / picior, comparativ cu placebo. Nu există alte îmbunătățiri semnificative statistic care să fie observate în celelalte subscale.

La finalizarea acestui studiu, 216 pacienți au intrat un studiu de extensie deschis (Y 55 52120-147), în care aceștia ar putea primi din nou tratament în funcție de necesitățile observate clinic. S-a permis să fie injectați atât mușchii distali (gastrocnemian, solear și tibial posterior) cât și proximali (poplitei și adductori șold) , inclusiv injecțări pe mai multe niveluri. Eficacitatea a fost observată în sesiuni de tratament repetate de până la 1 an, evaluate cu MAS, PGA și GAS.

 

Proprietăți farmacocinetice

Studiile de farmacocinetică cu toxină botulinică pun probleme în studiile la animale datorită potenţei ridicate, a dozelor mici implicate, a greutăţii moleculare mari a compusului şi dificultăţilor de etichetare a toxinei pentru a se obţine o activitate specifică suficient de mare.

Studiile în care s-a utilizat toxina etichetată I125 au evidenţiat că receptorul este specific şi saturabil, iar densitatea ridicată a receptorilor toxinei este un factor ce contribuie la creşterea potenţei.

Răspunsurile la diferite doze şi perioade de timp la maimuţă au evidenţiat că la doze mici apare o întârziere de 2-3 zile cu efect maxim observat la 5-6 zile după injectare.

Durata acţiunii, măsurată prin schimbări ale aliniamentului ocular şi a paraliziei muşchilor a variat între 2 săptămâni şi 8 luni. Acest comportament este observat şi la om şi este atribuit procesului de legare, de internalizare şi modificare a joncţiunii neuromusculare.

Date preclinice de siguranță

Nu au fost efectuate studii cu Dysport cu privire la potenţialul teratogen şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.

Într-un studiu de toxicitate cronică efectuat la șobolani, de până la 12 de unități/animal, nu au existat semne de toxicitate sistemică. Studiile de toxicitate efectuate pe femele însărcinate de şobolani şi iepuri asupra reproducerii, prin administrarea zilnica a unei injecţii i.m. cu complex de Clostridium botulinum tip A-hemaglutinina, în doză de 79 unităţi/kg şi 42 unităţi/kg la şobolani respectiv iepuri, nu au arătat potenţial toxic embrio-fetal. Toxicitate maternă severă asociată cu pierderea sarcinii au fost observate la doze ridicate la ambele specii. Complexul de Clostridium botulinum tip A-hemaglutinină a demonstrat lipsa activităţii teratogene în studiile efectuate pe şobolani şi iepuri; de asemenea nu au fost observate efecte în studiile pre şi post-natale facute pe generaţia F1 la şobolani. Fertilitatea la masculi şi femele a fost redusă datorită împerecherii reduse datorate paraliziei musculare apărute la doze ridicate.

Într-un studiu de toxicitate juvenilă, șobolanii tratați săptămânal de la vârsta de înțărcare în ziua postnatală 21 până la 13 săptămâni, cu vârsta comparabilă cu copii cu vârsta de 2 ani , până la adulți tineri (11 administrări în peste 10 săptămâni, până la doza totală de aproximativ 33U / kg) nu prezintă efecte adverse asupra creșterii postnatale (inclusiv evaluarea scheletică), a reproducerii , neurologice și de dezvoltare a neurocomportamentală.

Efectele asupra reproducerii şi studiile asupra toxicitătii non-clinice juvenile și cronice au fost limitate la modificarile asupra muşchilor injectaţi în relaţie cu mecanismul de acţiune al complexului de Clostridium botulinum tip A-hemaglutinină.

În urma injectării complexului de Clostridium botulinum tip A-hemaglutinină în ochiul de şobolan nu au fost observate iritaţii oculare.