Eliquis 2,5 mg comprimate filmate Rezumatul caracteristicilor produsului

Eliquis 2.5 mg comprimate
Eliquis 2.5 mg comprimate

Eliquis 2,5 mg comprimate filmate Rezumatul caracteristicilor produsului

Indicaţii terapeutice

Prevenirea evenimentelor tromboembolice venoase (ETV) la pacienţii adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului.

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi adulţi cu fibrilaţie atrială non-valvulară (FANV) cu unul sau mai mulţi factori de risc, cum sunt accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (AIT) în antecedente; vârstă ≥ 75 ani; hipertensiune arterială; diabet zaharat; insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II).

Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) și al emboliei pulmonare (EP), prevenirea TVP şi a EP recurente la adulţi (vezi pct. 4.4 pentru informaţii referitoare la pacienţii cu EP instabili din punct de vedere hemodinamic).

  1. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine apixaban 2,5 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat a 2,5 mg conţine lactoză 51,43 mg (vezi pct. 4.4).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

  1. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat)

Comprimate rotunde, de culoare galbenă, marcate cu 893 pe o parte şi cu 2½ pe cealaltă parte.

  1. DATE CLINICE

4.1

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Prevenirea ETV (pETV): intervenţia chirurgicală de artroplastie a şoldului sau genunchiului

Doza recomandată de apixaban este de 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi. Doza iniţială trebuie administrată la 12 până la 24 ore după intervenţia chirurgicală.

Medicii trebuie să aibă în vedere beneficiile potenţiale ale anticoagulării timpurii pentru profilaxia

ETV, dar şi riscul de sângerare postoperatorie atunci când se ia decizia asupra momentului de administrare a medicamentului în cadrul acestui interval de timp.

Pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului

Durata recomandată a tratamentului este de 32 până la 38 zile.

Pacienţi supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a genunchiului

Durata recomandată a tratamentului este de 10 până la 14 zile.

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu fibrilaţie atrială nonvalvulară (FANV)

Doza recomandată de apixaban este de 5 mg administrată oral de două ori pe zi.

Reducerea dozei

Doza recomandată de apixaban este de 2,5 mg administrată oral de două ori pe zi la pacienţii cu FANV şi cu cel puţin două din următoarele caracteristici: vârsta ≥80 ani, greutatea corporală ≤ 60 kg sau creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l).

Tratamentul trebuie continuat pe termen îndelungat.

Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV)

Doza recomandată de apixaban pentru tratamentul TVP acute şi tratamentul EP este de 10 mg administrată pe cale orală de două ori pe zi în primele 7 zile, urmată de 5 mg pe cale orală de două ori pe zi. Conform ghidurilor medicale în vigoare, tratamentul de scurtă durată (cel puţin 3 luni) trebuie să aibă în vedere factorii de risc temporari (cum sunt intervenţii chirurgicale recente, traumatisme, imobilizare).

Doza recomandată de apixaban pentru prevenirea TVP şi a EP recurente este de 2,5 mg administrate oral de două ori pe zi. În cazul în care este indicată prevenirea TVP şi a EP recurente, administrarea dozei de 2,5 mg de două ori pe zi trebuie începută după finalizarea perioadei de tratament de 6 luni cu apixaban 5 mg de două ori pe zi sau cu un alt anticoagulant, aşa cum se indică în tabelul 1 de mai jos (vezi şi pct. 5.1).

Tabelul 1:

Mod de administrare Doza zilnică maximă

Tratamentul TVP sau al EP 10 mg de două ori pe zi în primele 7 zile 20 mg urmate de 5 mg de două ori pe zi 10 mg

Prevenirea TVP şi/sau a EP recurente după finalizarea perioadei de tratament de 6 luni pentru TVP sau EP 2,5 mg de două ori pe zi 5 mg

Durata întregului tratament trebuie individualizată după evaluarea atentă a beneficiului tratamentului raportat la riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).

Omiterea administrării unei doze

Dacă se omite administarea unei doze, pacientul va trebui să ia Eliquis imediat şi apoi să continue cu administrarea uzuală de două ori pe zi.

Schimbarea tratamentului

Schimbarea tratamentului de la anticoagulante parenterale la Eliquis (şi viceversa) poate fi făcută la momentul următoarei doze de administrat (vezi pct. 4.5). Aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent.

Schimbarea tratamentului de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Eliquis

La trecerea pacienţilor de la tratamentul cu antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Eliquis, trebuie oprit tratamentul cu warfarină sau cu un alt AVK şi inițiat tratamentul cu Eliquis atunci când valoarea INR (international normalized ratio) este < 2.

Schimbarea tratamentului de la Eliquis la AVK

La trecerea pacienţilor de la tratamentul cu Eliquis la tratamentul cu AVK, administrarea Eliquis trebuie continuată pe o perioadă de cel puţin 2 zile după iniţierea tratamentului cu AVK. După 2 zile de administrare concomitentă a tratamentului cu Eliquis şi cu AVK, trebuie măsurată valoarea INR înainte de următoarea doză programată de Eliquis. Administrarea concomitentă a tratamentului cu Eliquis şi cu AVK trebuie continuată până când valoarea INR este ≥ 2.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată se aplică următoarele recomandări:

– pentru prevenirea ETV la pacienţi cu intervenţie chirurgicală de artroplastie a şoldului sau genunchiului (pETV), pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV), nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

– pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV şi cu creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) asociată cu vârsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporală ≤ 60 kg, este necesară o reducere a dozelor, aşa cum este descris mai sus. În lipsa altor criterii pentru reducerea dozelor (vârstă, greutate corporală), nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) se aplică următoarele recomandări (vezi pct. 4.4 şi 5.2):

– pentru prevenirea ETV la pacienţi cu intervenţie chirurgicală de artroplastie a şoldului sau genunchiului (pETV), pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV), apixaban trebuie utilizat cu precauţie;

– pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV, pacienţii trebuie să primească doza mai mică de apixaban, de 2,5 mg de două ori pe zi.

Deoarece nu există experienţă clinică la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min sau la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, apixaban nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Eliquis este contraindicat la pacienţii cu boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 4.3).

Nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Va fi utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasa Child-Pugh A sau B). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu sunt necesare ajustări ale dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Pacienţii cu valori crescute ale enzimelor hepatice alanin aminotransferază (ALT)/aspartate aminotransferază (AST) >2 x LSVN sau cu valori ale bilirubinei totale ≥1,5 x LSVN au fost excluşi din studiile clinice. Ca urmare, Eliquis trebuie utilizat cu prudenţă la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Înainte de iniţierea tratamentului cu Eliquis, trebuie efectuate testele funcţiei hepatice.

Greutate corporală

pETV şi tETV – Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

FANV – Nu este necesară ajustarea dozelor, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite criteriile pentru reducerea dozei (vezi Reducerea dozei la începutul pct. 4.2).

Sex

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Vârstnici

pETV şi tETV – Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

FANV – Nu este necesară ajustarea dozelor, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite criteriile pentru reducerea dozei (vezi Reducerea dozei la începutul pct. 4.2).

Cardioversie (FANV)

Pacienţii pot continua tratamentul cu apixaban pe parcursul efectuării cardioversiei.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Eliquis la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orală

Eliquis trebuie administrat cu apă, cu sau fără alimente.

În cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimatele întregi, comprimatele de Eliquis pot fi zdrobite şi dizolvate în apă, în soluţie de dextroză 5% , în suc de mere sau amestecate cu piure de mere şi administrate imediat pe cale orală (vezi pct. 5.2). Alternativ, comprimatele de Eliquis pot fi zdrobite şi dizolvate în 60 ml de apă sau dextroză 5% şi administrate imediat printr-o sondă nazogastrică (vezi pct. 5.2).

Comprimatele de Eliquis zdrobite sunt stabile în apă, dextroză 5%, suc de mere şi piure de mere timp de până la 4 ore.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

 Sângerare activă semnificativă clinic.

 Boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 5.2).

 Leziune sau afecţiune dacă este considerată factor de risc semnificativ pentru sângerare majoră.

Aceasta poate include: ulcer gastrointestinal prezent sau recent, prezenţa neoplasmelor maligne cu risc crescut de sângerare, traumatisme recente cerebrale sau medulare, intervenţie chirurgicală recentă la nivelul creierului, măduvei spinării sau oftalmologică, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaţii arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intramedulare sau intracerebrale.

Tratament concomitent cu orice alt medicament anticoagulant, de exemplu heparină nefracţionată (HNF), heparine cu greutate moleculară mică (enoxaparină, dalteparină etc.), derivate de heparină (fondaparinux, etc.), anticoagulante orale (warfarină, rivaroxaban, dabigatran, etc.), cu excepţia situaţiilor specifice în care se realizează schimbarea tratamentului

anticoagulant (vezi pct. 4.2) sau în care se administrează HNF în dozele necesare pentru a

menţine deschis un cateter central venos sau arterial (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Riscul de hemoragie

Ca şi în cazul altor anticoagulante, pacienţii care iau Eliquis trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor de sângerare. Este recomandat să fie utilizat cu precauţie în afecţiuni cu risc crescut de hemoragie. Administrarea Eliquis trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă (vezi pct. 4.8 şi 4.9).

Cu toate că tratamentul cu apixaban nu necesită monitorizarea de rutină a expunerii, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activităţii anti-factor Xa poate fi util în situaţii excepţionale, în care cunoaşterea expunerii la apixaban poate influenţa deciziile clinice, de exemplu în cazul supradozajului şi al intervenţiilor chirurgicale de urgenţă (vezi pct. 5.1).

Interacţiunea cu alte medicamente care afectează hemostaza

Din cauza riscului crescut de sângerare, este contraindicat tratamentul concomitent cu orice alte medicamente anticoagulante (vezi pct. 4.3).

Utilizarea concomitentă a Eliquis cu medicamente antiplachetare creşte riscul de sângerare (vezi pct. 4.5).

Este necesară prudenţă în cazul în care pacienţii sunt trataţi concomitent cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv acid acetilsalicilic.

După o intervenţie chirurgicală, nu se recomandă administrarea concomitentă cu Eliquis a altor inhibitori ai agregării plachetare (vezi pct. 4.5).

La pacienţii cu fibrilaţie atrială şi afecţiuni care necesită tratament antiplachetar unic sau dual, trebuie efectuată o evaluare atentă a beneficiilor potenţiale comparativ cu riscurile potenţiale înainte de asocierea acestui tratament cu Eliquis.

Într-un studiu clinic la pacienţi cu fibrilaţie atrială, utilizarea concomitentă a acidului acetilsalicilic (AAS) a crescut riscul de sângerare majoră la apixaban de la 1,8% pe an la 3,4% pe an şi a crescut riscul de sângerare la warfarină de la 2,7% pe an la 4,6% pe an. În acest studiu clinic, a fost înregistrată o utilizare limitată (2,1%) a tratamentului antiplachetar dual concomitent.

Într-un studiu clinic la pacienţi cu risc crescut post sindrom coronarian acut, caracterizaţi prin multiple comorbidităţi cardiace şi non-cardiace, care au fost trataţi cu AAS sau o combinaţie de AAS şi clopidogrel, a fost raportată o creştere semnificativă a riscului de sângerare majoră conform ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) în cazul apixaban (5,13% pe an) comparative cu placebo (2,04% pe an).

Utilizarea medicamentelor trombolitice în tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic acut Există o experienţă foarte limitată legată de utilizarea medicamentelor trombolitice în tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic acut la pacienţii la care s-a administrat apixaban.

Pacienţii cu proteze valvulare cardiace

Siguranţa şi eficacitatea Eliquis la pacienţii cu proteze valvulare cardiace, cu sau fără fibrilaţie atrială, nu au fost studiate. Prin urmare, utilizarea Eliquis nu este recomandată în aceste situaţii.

Intervenţiile chirurgicale şi procedurile invazive

Administrarea tratamentului cu Eliquis trebuie întreruptă cu cel puţin 48 ore înainte de o intervenţie chirurgicală electivă sau înainte de proceduri invazive cu risc de sângerare moderat sau crescut.

Acestea includ intervenţiile în care nu poate fi exclusă probabilitatea unei sângerări semnificative clinic sau în care riscul de sângerare ar fi inacceptabil.

Administrarea tratamentului cu Eliquis trebuie întreruptă cu cel puţin 24 ore înainte de o intervenţie chirurgicală electivă sau de proceduri invazive cu risc scăzut de sângerare. Acestea includ intervenţiile în care este de aşteptat ca orice sângerare care apare să fie minimă, să nu fie critică din punct de vedere al localizării sau să fie uşor de controlat.

Dacă intervenţiile chirurgicale sau procedurile invazive nu pot fi amânate, trebuie luate precauţii adecvate, care să ţină cont de riscul crescut de sângerare. Acest risc de sângerare trebuie evaluat faţă de gradul de urgenţă al intervenţiei.

Administrarea Eliquis trebuie reluată cât mai repede posibil după procedura invazivă sau intervenţia chirurgicală atunci când situaţia clinică permite acest lucru şi când a fost stabilită o hemostază adecvată (pentru cardioversie, vezi pct. 4.2).

Întreruperea temporară

Întreruperea administrării medicamentelor anticoagulante, inclusiv a Eliquis, din cauza sângerărilor active, a intervenţiilor chirurgicale elective sau a procedurilor invazive plasează pacienţii la risc crescut de tromboză. Trebuie evitate întreruperile tratamentului, iar în cazul în care anticoagularea cu Eliquis trebuie întreruptă temporar, din orice motiv, tratamentul trebuie reluat cât mai repede posibil.

Anestezia sau puncţia spinală/epidurală

Atunci când se utilizează anestezia neuraxială (anestezie spinală/epidurală) sau puncţia spinală/epidurală, pacienţii aflaţi sub tratament cu medicamente antitrombotice pentru prevenirea complicaţiilor tromboembolice prezintă risc de apariţie a hematoamelor spinale sau epidurale care pot determina paralizii pe termen lung sau permanente. Riscul acestor evenimente poate fi crescut prin montarea postoperatorie a cateterelor epidurale sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Cateterele epidurale sau intratecale trebuie îndepărtate cu cel puţin 5 ore înainte de administrarea primei doze de Eliquis. Riscul poate fi de asemenea crescut de puncţiile traumatizante sau repetate epidurale sau spinale. Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru apariţia semnelor şi simptomelor de afectare neurologică (de exemplu amorţeală sau stare de slăbiciune a picioarelor, disfuncţii ale vezicii urinare sau intestinului). Dacă tulburările neurologice sunt semnificative, diagnosticul şi tratamentul de urgenţă sunt necesare. Înaintea puncţiei spinale/epidurale medicul trebuie să evalueze beneficiul potenţial faţă de riscul potenţial la pacienţii aflaţi sub tratament anticoagulant sau la cei care urmează să primească tratament anticoagulant pentru tromboprofilaxie.

Nu există experienţă clinică privind utilizarea apixaban şi montarea cateterelor intratecale sau epidurale. În cazul în care există o asemenea necesitate şi în funcţie de caracteristicile farmacocinetice generale ale apixaban, trebuie să existe un interval de 20-30 ore (de exemplu de 2 x timpul de înjumătăţire) între ultima doză de apixaban şi momentul scoaterii cateterului şi trebuie omisă cel puţin o doză înainte de îndepărtarea cateterului. Următoarea doză de apixaban poate fi administrată la cel puţin 5 ore după îndepărtarea cateterului. La fel ca în cazul tuturor medicamentelor anticoagulante noi, experienţa privind blocul neuroaxial este limitată şi, ca urmare, este recomandată precauţie maximă atunci când apixaban se utilizează în prezenţa acestuia.

Pacienţi cu EP instabili din punct de vedere hemodinamic sau pacienţi care necesită tromboliză sau embolectomie pulmonară

Eliquis nu este recomandat ca alternativă la heparina nefracţionată la pacienţii cu embolie pulmonară instabili hemodinamic sau la care este posibil să se intervină prin tromboliză sau embolectomie pulmonară, deoarece siguranţa şi eficacitatea apixaban nu au fost stabilite în aceste contexte clinice.

Pacienţi cu neoplasm malign în evoluţie

Eficacitatea şi siguranţa apixaban în tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV) la pacienţii cu neoplasm malign în evoluţie nu au fost stabilite.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Datele clinice limitate indică faptul că la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) concentraţiile plasmatice ale apixaban sunt crescute, ceea ce poate duce la un risc crescut de sângerare. La pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min), apixaban trebuie utilizat cu precauţie pentru prevenirea ETV la pacienţi cu intervenţie chirurgicală de artroplastie a şoldului sau genunchiului (pETV), pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV) (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV, pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) şi pacienţilor cu creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) asociată cu vârsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporală ≤ 60 kg trebuie să li se administreze doza mai mică de apixaban, de 2,5 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Deoarece nu există experienţă clinică la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min sau la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, apixaban nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Vârstnici

Vârsta înaintată poate creşte riscul de hemoragie (vezi pct. 5.2).

De asemenea, administrarea concomitentă de Eliquis şi AAS trebuie utilizată cu precauţie din cauza riscului potenţial mai mare de sângerare.

Greutate corporală

Greutatea corporală scăzută (< 60 kg) poate creşte riscul de hemoragie (vezi pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Eliquis este contraindicat la pacienţii cu boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 4.3).

Nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Va fi utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasa Child-Pugh A sau B) (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Pacienţii cu concentraţii mari ale enzimelor hepatice ALT/AST > 2 x LSVN sau valorile bilirubinei totale ≥ 1,5 x LSVN au fost excluşi din studiile clinice. De aceea, Eliquis trebuie utilizat cu precauţie la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.2). Înainte de iniţierea administrării Eliquis, trebuie efectuată testarea funcţiei hepatice.

Interacţiuni cu inhibitori ai citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi ai glicoproteinei P (gp-P) Utilizarea Eliquis nu este recomandată la pacienţii care primesc tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, ca de exemplu antimicoticele azolice (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) şi inhibitorii proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste medicamente pot creşte de 2 ori expunerea la apixaban (vezi pct. 4.5) sau mai mult în prezenţa factorilor adiţionali care cresc expunerea la apixaban (de exemplu insuficienţa renală severă).

Interacţiuni cu inductori ai CYP3A4 şi ai gp-P

Utilizarea concomitentă a Eliquis cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P (de exemplu rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate conduce la o reducere de aproximativ 50% a expunerii la apixaban. Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu fibrilaţie atrială, au fost observate eficacitate scăzută şi un risc mai mare de sângerare la administrarea apixaban concomitent cu inductori puternici ai CYP3A4 şi gp-P, comparativ cu utilizarea apixaban în monoterapie. La pacienţii care primesc concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P se aplică următoarele recomandări (vezi pct. 4.5):

– pentru prevenirea ETV la pacienţi cu intervenţie chirurgicală de artroplastie a şoldului sau genunchiului, pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV şi pentru prevenirea TVP şi a EP recurente, apixaban trebuie utilizat cu precauţie;

– pentru tratamentul TVP şi tratamentul EP, apixaban nu trebuie utilizat, deoarece eficacitatea poate fi compromisă.

Intervenţii chirurgicale pentru fracturi de şold

Apixaban nu a fost studiat în studii clinice la pacienţi cu intervenţii chirurgicale pentru fracturi de şold pentru a se putea evalua eficacitatea şi siguranţa la aceşti pacienţi. Ca urmare, nu este recomandat acestor pacienţi.

Parametrii de laborator

Testele de coagulare [de exemplu timpul de protrombină (TP), INR şi timpul de tromboplastină partial activată (aPTT)] sunt afectate, aşa cum este de aşteptat, ca urmare a mecanismului de acţiune al apixaban. Modificările observate în aceste teste de coagulare, la doza terapeutică aşteptată, sunt mici şi au un grad mare de variabilitate (vezi pct. 5.1).

Informaţii despre excipienţi

Eliquis conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Inhibitorii CYP3A4 şi gp-P

Administrarea concomitentă de apixaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi), un puternic inhibitor atât al CYP3A4 cât şi al gp-P, a determinat o creştere de 2 ori a valorii medii a ASC şi de 1,6 ori a valorii medii a Cmax pentru apixaban.

Nu este recomandată utilizarea Eliquis la pacienţii care primesc tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, cum sunt antimicoticele azolice (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) şi inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir) (vezi pct. 4.4).

Este de aşteptat ca substanţele active care nu sunt considerate inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp- P (de exemplu diltiazem, naproxen, claritromicină, amiodaronă, verapamil, chinidină) să determine în mai mică măsură creşterea concentraţiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesară ajustarea dozei de apixaban atunci când acesta este administrat concomitent cu medicamente care nu sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P. De exemplu, diltiazem (360 mg o dată pe zi), considerat un inhibitor moderat al CYP3A4 şi un inhibitor slab al gp-P, a determinat o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,3 ori a Cmax pentru apixaban. Naproxen (500 mg doză unică), un inhibitor al gp-P, dar nu şi al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Claritromicina (500 mg de două ori pe zi), un inhibitor al gp-P şi un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,6 ori, respectiv de 1,3 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban.

Inductori ai CYP3A4 şi ai gp-P

Administrarea concomitentă de apixaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4 şi al gp-P, a determinat o scădere cu aproximativ 54% şi, respectiv, cu 42% a valorilor medii ale ASC şi Cmaxpentru apixaban. Utilizarea apixaban în asociere cu alţi inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P (deexemplu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate de asemenea determina scădereaconcentraţiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesară ajustarea dozelor de apixaban atunci când este administrat concomitent cu asemenea medicamente; totuşi, la pacienţii care primesc concomitant tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi gp-P, apixaban trebuie utilizat cu precauţiepentru prevenirea ETV în intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului, pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV şi pentru prevenirea TVP şi a EP recurente.

 

Apixaban nu este recomandat pentru tratamentul TVP şi al EP la pacienţii care primesc concomitant tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, deoarece eficacitatea poate fi compromisă (vezi pct. 4.4).

Anticoagulante, inhibitori ai agregării plachetare şi AINS

Din cauza riscului crescut de sângerare, este contraindicat tratamentul concomitent cu orice alt medicament anticoagulant (vezi pct. 4.3).

După administrarea de enoxaparină (40 mg în doză unică) în asociere cu apixaban (5 mg în doză unică) a fost observat un efect aditiv al activităţii anti-factor Xa.

Nu au fost evidenţiate interacţiuni farmacodinamice sau farmacocinetice atunci când apixaban a fost administrat concomitent cu AAS 325 mg o dată pe zi.

În studiile de fază I, administrarea apixaban în asociere cu clopidogrel (75 mg o dată pe zi) sau cu combinaţia de clopidogrel 75 mg şi AAS 162 mg o dată pe zi sau cu prasugrel (doză de 60 mg urmată de 10 mg o dată pe zi) nu a evidenţiat o creştere relevantă a timpului de sângerare sau inhibarea suplimentară a agregării plachetare comparativ cu administrarea medicamentelor antiplachetare fără apixaban. Creşterea valorilor testelor de coagulare (TP, INR şi aPTT) a fost concordantă cu efectele apixaban administrat în monoterapie.

Naproxen (500 mg), un inhibitor al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Corespunzător, în cazul apixaban au fost observate creşteri ale valorilor testelor de coagulare. Nu au fost observate modificări ale efectului naproxen asupra agregării plachetare induse pe calea acidului arahidonic şi nu a fost observată o prelungire relevantă clinic a timpului de sângerare după administrarea concomitentă a apixaban şi naproxen.

În ciuda acestor observaţii, pot exista persoane cu un răspuns farmacodinamic mai pronunţat atunci când medicamentele antiplachetare sunt administrate concomitent cu apixaban. Eliquis trebuie utilizat cu prudenţă în asociere cu AINS (incluzând acidul acetilsalicilic), deoarece aceste medicamente provoacă în mod normal creşterea riscului de sângerare. Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu sindrom coronarian acut, a fost raportată o creştere semnificativă a riscului de sângerare la tripla asociere de apixaban, AAS şi clopidogrel (vezi pct. 4.4).

Medicamentele asociate cu sângerări grave, de exemplu: medicamente trombolitice, antagonişti ai receptorilor GPIIb/IIIa, tienopiridine (de exemplu clopidogrel), dipiridamol, dextran şi sulfinpirazonă, nu sunt recomandate în asociere cu Eliquis.

Alte tratamente concomitente

Nu au fost evidenţiate interacţiuni farmacodinamice sau farmacocinetice semnificative clinic atunci când apixaban a fost administrat concomitent cu atenolol sau famotidină. Administrarea concomitentă a apixaban 10 mg cu atenolol 100 mg nu a avut un efect clinic relevant asupra farmacocineticii apixaban. În urma administrării în asociere a celor două medicamente, valorile medii ale ASC şi Cmax au fost cu 15% şi respectiv cu 18% mai mici decât în cazul administrării doar a apixaban.

Administrarea concomitentă a apixaban 10 mg cu famotidină 40 mg nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru apixaban.

Efectul apixaban asupra altor medicamente

Studiile in vitro cu apixaban au demonstrat că nu există efect inhibitor asupra activităţii CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 sau CYP3A4 (CI50 > 45 μM) şi că există un effect inhibitor slab asupra activităţii CYP2C19 (CI50 > 20 μM), la concentraţii care sunt semnificativ mai mari decât concentraţiile plasmatice maxime observate la pacienţi. Apixaban nu a avut efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 la concentraţii de până la 20 μM. Ca urmare, nu este de aşteptat ca apixaban să modifice eliminarea prin metabolizare a medicamentelor administrate concomitent şi care sunt metabolizate de către aceste enzime. Apixaban nu este un inhibitor semnificativ al gp-P.

În studii efectuate la voluntari sănătoşi, aşa cum este descris mai jos, apixaban nu a modificat semnificativ farmacocinetica digoxinei, naproxenului sau a atenololului.

Digoxină

Administrarea concomitentă a apixaban (20 mg o dată pe zi) şi a digoxinei (0,25 mg o dată pe zi), un substrat al gp-P, nu a modificat ASC sau Cmax pentru digoxină. Ca urmare, apixaban nu a inhibat transportul substratului mediat de către gp-P.

Naproxen

Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) şi de naproxen (500 mg), un AINS utilizat frecvent, nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru naproxen.

Atenolol

Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) şi de atenolol (100 mg), un betablocant utilizat frecvent, nu a modificat farmacocinetica atenololului.

Cărbune activat

Administrarea de cărbune activat reduce expunerea la apixaban (vezi pct. 4.9).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date privind utilizarea apixaban la femeile gravide. Studiile la animale nu au arătat efecte adverse directe sau indirecte referitoare la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Apixaban nu este recomandat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă apixaban sau metaboliţii săi sunt excretaţi în laptele matern. Datele disponibile din studiile la animale au demonstrat excreţia apixaban în lapte. În laptele de la femele de şobolan, a fost găsit un raport mare între concentraţia în lapte şi cea plasmatică a apixaban (Cmax de aproximativ 8, ASC de aproximativ 30), posibil datorat mecanismului de transport activ în lapte. Nu poate fi exclus un risc asupra nou-născuţilor şi sugarilor.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe sau a nu începe tratamentul cu apixaban.

Fertilitatea

Studiile cu apixaban administrat la animale au demonstrat că nu există niciun efect asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Eliquis nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Siguranţa utilizării apixaban a fost investigată în 7 studii clinice de fază III care au înrolat peste 21000 pacienţi: peste 5000 pacienţi în studiile privind pETV, peste 11000 pacienţi în studiile privind FANV şi peste 4000 pacienţi în studiile privind tratamentul ETV (tETV), pentru o expunere totală medie de 20 zile, 1,7 ani şi, respectiv, 221 zile (vezi pct. 5.1).

Reacţiile adverse frecvente au fost hemoragia, contuziile, epistaxisul şi hematoamele (vezi tabelul 2 entru profilul reacţiilor adverse şi categoriile de frecvenţă în funcţie de indicaţie).

În studiile privind pETV, în total, 11% dintre pacienţii trataţi cu apixaban 2,5 mg de două ori pe zi au prezentat reacţii adverse. Incidenţa generală a reacţiilor adverse la apixaban legate de sângerare a fost de 10% în studiile care au comparat apixaban cu enoxaparină.

În studiile privind FANV, incidenţa generală a reacţiilor adverse la apixaban legate de sângerare a fost de 24,3% în studiul care a comparat apixaban cu warfarină şi de 9,6% în studiul care a comparat apixaban cu acid acetilsalicilic. În studiul care a comparat apixaban cu warfarină, incidenţa sângerărilor gastrointestinale majore conform criteriilor ISTH (incluzând sângerări GI superioare, GI inferioare şi rectale) asociate cu apixaban a fost de 0,76%/an. Incidenţa sângerărilor intraoculare majore, conform criteriilor ISTH, asociate cu apixaban a fost de 0,18%/an.

În studiile privind tETV, incidenţa generală a reacţiilor adverse la apixaban legate de sângerare a fost de 15,6% în studiul care a comparat apixaban cu enoxaparină/warfarină şi de 13,3% în studiul care a comparat apixaban cu placebo (vezi pct. 5.1).

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

În tabelul 2, sunt prezentate reacţiile adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă, cu ajutorul următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile), pentru pETV, FANV şi, respectiv, tETV.

Tabelul 2

Clasa de aparate, sisteme şi organe

Prevenirea ETV la pacienţi adulţi la care s-a efectuat intervenţie chirurgicală de artroplastie a şoldului sau genunchiului (pETV)

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi adulţi cu FANV, cu unul  sau mai mulţi factori de risc (FANV)

Tratamentul TVP şi al EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV)

*Nu au existat cazuri de prurit generalizat în studiul clinic CV185057 (prevenirea pe termen lung a ETV)

Utilizarea Eliquis poate fi asociată cu un risc crescut de sângerări oculte sau evidente la nivelul oricărui ţesut sau organ, care pot determina anemii posthemoragice. Semnele, simptomele şi severitatea acestora pot fi diferite, în funcţie de localizarea şi gradul sau extinderea sângerărilor (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu există un antidot pentru Eliquis. Supradozajul cu apixaban poate determina creşterea riscului de sângerare. În cazul în care apar complicaţii hemoragice, tratamentul trebuie întrerupt şi sursa sângerării trebuie investigată. Trebuie luată în considerare iniţierea tratamentului corespunzător, de exemplu hemostază chirurgicală sau transfuzie de plasmă proaspătă congelată.

În studiile clinice controlate, administrarea orală de apixaban la subiecţi sănătoşi în doze de până la 50 mg pe zi timp de 3 până la 7 zile (25 mg de două ori pe zi timp de 7 zile sau 50 mg o dată pe zi timp de 3 zile) nu a avut reacţii adverse clinic relevante.

La subiecţii sănătoşi, administrarea de cărbune activat la 2 şi la 6 ore după ingestia unei doze de 20 mg de apixaban a redus valoarea medie a ASC pentru apixaban cu 50% şi, respectiv, 27% şi nu a avut impact asupra Cmax. Timpul mediu de înjumătăţire al apixaban a scăzut de la 13,4 ore la administrarea izolată a apixaban la 5,3 ore şi, respectiv, 4,9 ore la administrarea de cărbune activat la 2 şi la 6 ore după apixaban. Astfel, administrarea de cărbune activat poate fi utilă în managementul supradozajului cu apixaban sau în cazul ingestiei accidentale a acestuia.

Dacă sângerarea care pune viaţa în pericol nu poate fi controlată prin măsurile prezentate anterior, administrarea de concentrat de complex protrombinic (CCP) sau factor VIIa recombinant poate fi luată în considerare. Inversarea efectelor farmacodinamice ale Eliquis, demonstrată de modificările la testul de generare a trombinei, a fost evidentă la finalul perfuziei şi a atins valorile iniţiale în decurs de 4 ore după începerea unei perfuzii cu CCP cu 4 factori, cu durata de 30 minute, la subiecţi sănătoşi. Totuşi, nu există experienţă clinică privind utilizarea produselor CCP cu 4 factori pentru corectarea sângerărilor la persoanele cărora li s-a administrat Eliquis. În prezent nu există experienţă privind utilizarea factorului VIIa recombinant la pacienţi care primesc apixaban. Modificarea dozei de factor VIIa recombinant poate fi luată în considerare şi ajustată în funcţie de ameliorarea sângerării.

În funcţie de disponibilitatea locală, în caz de sângerări majore, trebuie luată în considerare consultarea unui expert în coagulare.

Hemodializa a scăzut ASC pentru apixaban cu 14% la subiecţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST), atunci când s-a administrat oral o singură doză de apixaban 5 mg. Prin urmare, este puţin probabil ca hemodializa să fie o măsură eficientă de gestionare a supradozajului cu apixaban.

  1. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice, inhibitori direcţi ai factorului Xa, codul ATC:

B01AF02

Mecanism de acţiune

Apixaban este un inhibitor puternic, cu administrare orală, reversibil, direct şi înalt selectiv, al factorului Xa. Pentru acţiunea sa antitrombotică nu este necesară interacţiunea cu antitrombina III.

Apixaban inhibă factorul Xa atât în formă liberă cât şi în cea de la nivelul trombilor, precum şi activitatea protrombinazei. Apixaban nu are efecte directe asupra agregării plachetare, dar inhibă în mod indirect agregarea plachetară indusă de trombină. Prin inhibarea factorului Xa, apixaban previne formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Studiile preclinice cu apixaban la animale au demonstrat eficacitatea antitrombotică de prevenire a trombozei arteriale şi venoase la doze la care se păstrează hemostaza.

Efecte farmacodinamice

Efectele farmacodinamice ale apixaban reflectă mecanismul său de acţiune (inhibarea FXa). Ca urmare a inhibării FXa, apixaban modifică testele de coagulare, de exemplu timpul de protrombină (TP), INR şi timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT). Modificările observate în aceste teste de coagulare la dozele terapeutice aşteptate sunt mici şi au o mare variabilitate. Aceste teste nu sunt recomandate pentru evaluarea efectelor farmacodinamice ale apixaban. La testul de generare a trombinei, apixaban a redus potenţialul trombinic endogen, un indicator al generării trombinei în plasma umană.

Apixaban demonstrează de asemenea activitate anti-FXa evidenţiată prin reducerea activităţii enzimatice a Factorului Xa în multiple kit-uri comerciale anti-FXa, cu toate acestea rezultatele diferă între kit-uri. Datele din studii clinice sunt disponibile numai pentru testul cromogenic Rotachrom® pentru heparină. Activitatea anti-FXa evidenţiază o relaţie strânsă, directă, de linearitate cu concentraţiile plasmatice ale apixaban, atingând valorile maxime odată cu atingerea concentraţiilor plasmatice maxime pentru apixaban. Relaţia dintre concentraţia plasmatică a apixaban şi activitatea anti-FXa este aproximativ lineară într-un interval larg de doze de apixaban.

Tabelul 3 de mai jos prezintă expunerea estimată la starea de echilibru şi activitatea anti-factor Xa pentru fiecare indicaţie. La pacienţii trataţi cu apixaban pentru prevenirea ETV după intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului, rezultatele demonstrează o fluctuaţie mai mica de 1,6 ori a concentraţiilor maxime până la minime. La pacienţii cu fibrilaţie atrială non-valvulară trataţi cu apixaban pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice, rezultatele demonstrează o fluctuaţie mai mică de 1,7 ori a concentraţiilor maxime până la minime. La pacienţii trataţi cu apixaban pentru tratamentul TVP şi al EP sau prevenirea TVP şi a EP recurente, rezultatele demonstrează o fluctuaţie mai mică de 2,2 ori a concentraţiilor maxime până la minime.

Tabelul 3: Expunerea estimată la apixaban la starea de echilibru şi activitatea anti-factor Xa

Apixaban Cmax (ng/ml)

Apixaban Cmin (ng/ml)

Apixaban activitate maximă anti-factor Xa (UI/ml)

Apixaban activitate minima  anti-factor Xa (UI/ml)

Mediana [a 5-a; a 95-a percentilă]

Prevenirea ETV: intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului 2,5 mg de două ori pe zi 77 [41, 146] 51 [23, 109] 1,3 [0,67, 2,4] 0,84 [0,37, 1,8]

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice: FANV 2,5 mg de două ori pe zi* 123 [69, 221] 79 [34, 162] 1,8 [1,0, 3,3] 1,2 [0,51, 2,4]

5 mg de două ori pe zi 171 [91, 321] 103 [41, 230] 2,6 [1,4, 4,8] 1,5 [0,61, 3,4]

Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV) 2,5 mg de două ori pe zi

67 [30, 153] 32 [11, 90] 1,0 [0,46, 2,5] 0,49 [0,17, 1,4]

5 mg de două ori pe zi 132 [59, 302] 63 [22, 177] 2,1 [0,91, 5,2] 1,0 [0,33, 2,9]

10 mg de două ori pe zi 251 [111, 572] 120 [41, 335] 4,2 [1,8, 10,8] 1,9 [0,64, 5,8]

* Doza ajustată în funcţie de 2 din 3 criterii de reducere a dozei la populaţia din studiul ARISTOTLE.

Chiar dacă tratamentul cu apixaban nu impune monitorizarea de rutină a expunerii, un test calibrat cantitativ pentru evaluarea activităţii anti-factor Xa poate fi util în cazuri excepţionale în care cunoaşterea expunerii la apixaban poate ajuta la luarea unei decizii clinice informate, de exemplu în cazuri de supradozaj şi intervenţii chirurgicale de urgenţă.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Prevenirea ETV (pETV): intervenţia chirurgicală de artroplastie a şoldului sau genunchiului

Studiile clinice cu apixaban au fost proiectate pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa apixaban pentru prevenirea ETV la o gamă largă de pacienţi adulţi care sunt supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului sau genunchiului. Un număr total de 8464 pacienţi au fost randomizaţi în două studii pivot, dublu-orb, multinaţionale care au comparat apixaban 2,5 mg administrat oral de două ori pe zi (4236 pacienţi) cu enoxaparină 40 mg o dată pe zi (4228 pacienţi). Din acest număr total, 1262 pacienţi (618 în grupul apixaban) aveau vârsta de 75 ani sau mai mult, 1004 pacienţi (499 din grupul apixaban) aveau greutate corporală scăzută (≤ 60 kg), 1495 pacienţi (743 din grupul apixaban) aveau IMC ≥ 33 kg/m2 şi 415 pacienţi (203 din grupul apixaban) aveau insuficienţă renală moderată.

Studiul ADVANCE-3 a inclus 5407 pacienţi care au fost supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie de şold, iar studiul ADVANCE-2 a inclus 3057 pacienţi care au fost supuşi unei intervenţii chirurgicale de artroplastie de genunchi. Pacienţii au primit fie apixaban 2,5 mg administrat pe cale orală de două ori pe zi, fie enoxaparină 40 mg administrată subcutanat o dată pe zi. Prima doză de apixaban a fost administrată la 12 până la 24 ore post-operator, în timp ce enoxaparina a fost administrată cu 9-15 ore pre-operator. Atât apixaban cât şi enoxaparina au fost administrate timp de 32-38 zile în studiul ADVANCE-3, respectiv 10-14 zile în studiul ADVANCE-2.

Din datele de istoric medical al populaţiei de studiu din ADVANCE-3 şi ADVANCE-2 (8464 pacienţi), 46% aveau hipertensiune arterială, 10% aveau hiperlipidemie, 9% aveau diabet zaharat şi 8% aveau o boală arterială coronariană.

În comparaţie cu enoxaparina, apixaban a demonstrat o reducere superioară statistic a evenimentelor din obiectivul principal cuprinzând toate ETV/toate cauzele de deces, precum şi a celor din obiectivul major ETV, cuprinzând tromboza venoasă profundă (TVP), embolia pulmonară (EP) fără evoluţie letală şi deces asociat cu ETV, în intervenţiile chirurgicale de artroplastie a şoldului şi a genunchiului (vezi tabelul 4).

Tabelul 4: Rezultatele privind eficacitatea din studiile pivot de fază III

Studiu ADVANCE-3 (şold) ADVANCE-2 (genunchi)

Tratament Doze Durata tratamentului

Apixaban 2,5 mg p.o.  de două ori pe zi 35 ± 3 z

Enoxaparină 40 mg s.c. o dată pe zi 35 ± 3 z Valoarea p

Apixaban 2,5 mg p.o. de două ori pe zi 12 ± 2 z

Enoxaparină 40 mg s.c. o dată pe zi 12 ± 2 z Valoarea p

ETV totale/deces de orice cauză Nr. De evenimente/total subiecţi

Frecvenţă eveniment 27/1949 1,39% 74/1917  3,86% <0,0001 147/976 15,06% 243/997 24,37% <0,0001

Risc relative IÎ 95% 0,36 (0,22; 0,54) 0,62 (0,51; 0,74)

ETV majore

Nr. De evenimente/total subiecţi

Frecvenţă eveniment 10/2199 0,45% 25/2195 1,14% 0,0107 13/1195 1,09% 26/1199 2,17% 0,0373

Risc relative IÎ 95% 0,40 (0,15; 0,80) 0,50 (0,26; 0,97)

Obiectivele de siguranţă ale sângerărilor majore, obiectivul format din sângerările majore şi sângerările cu relevanţă clinică care nu sunt majore (clinically relevant non-major – CRNM) şi toate sângerările, au prezentat incidenţă comparabilă la pacienţii cărora* Criteriul referitor la toate sângerările a inclus sângerările de la locul intervenţiei chirurgicale.

1 Include evenimente apărute după prima doză de enoxaparină (preoperator)

2 Include evenimente apărute după prima doză de apixaban (postoperator)

Incidenţele generale ale reacţiilor adverse constând în sângerări, anemie şi modificări ale transaminazelor (de exemplu concentraţiile ALT) din studiile de fază II şi fază III, în intervenţii chirurgicale de artroplastie a şoldului şi genunchiului, au fost numeric mai mici în rândul pacienţilor trataţi cu apixaban faţă de cei trataţi cu enoxaparină.

În intervenţiile chirurgicale de artroplastie a genunchiului, pe parcursul perioadei destinate de tratament, în grupul tratat cu apixaban au fost diagnosticate 4 cazuri de EP, iar în grupul tratat cu enoxaparină nu au fost diagnosticate asemenea cazuri. Nu există o explicaţie a acestui număr mai mare de EP.

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială nonvalvulară

(FANV)

Un total de 23799 pacienţi au fost randomizaţi în studiile clinice (ARISTOTLE: apixaban comparative cu warfarină, AVERROES: apixaban comparativ cu AAS), incluzând 11927 randomizaţi pentru apixaban. Studiile au fost concepute pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa apixaban în prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţii cu fibrilaţie atrială nonvalvulară (FANV) şi cu unul sau mai mulţi factori suplimentari de risc, cum sunt:

 accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor (AIT) în antecedente

 vârstă ≥ 75 ani

 hipertensiune arterială

 diabet zaharat

 insuficienţă cardiacă simptomatică (clasa NYHA ≥ II)

STUDIUL ARISTOTLE

În studiul ARISTOTLE, au fost randomizaţi în total 18201 pacienţi pentru tratament dublu-orb cu apixaban 5 mg de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi selecţionaţi [4,7%], vezi pct. 4.2) sau cu warfarină (INR ţintă în intervalul 2,0-3,0), iar pacienţii au fost expuşi la medicamentul de studiu pentru o perioadă medie de 20 luni. Vârsta medie a fost de 69,1 ani, valoarea medie a scorului CHADS2 a fost de 2,1 şi 18,9% dintre pacienţi au prezentat accident vascular cerebral sau AIT în antecedente.

În cadrul studiului, apixaban a realizat o superioritate semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare privind prevenirea accidentului vascular cerebral (hemoragic sau ischemic) şi a emboliei sistemice (vezi tabelul 6) comparativ cu warfarina.

Tabelul 6: Rezultatele privind eficacitatea la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul ARISTOTLE

Apixaban N=9120 n (%/an)

Warfarină N=9081 n (%/an)

Risc relative (IÎ 95%) Valoarea p

Accident vascular cerebral sau embolie sistemică 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114

Accident vascular cerebral Ischemic sau nespecificat 162 (0,97) 175 (1,05) 0.92 (0,74; 1,13)

Hemoragic 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75)

Embolie sistemică 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)

În cazul pacienţilor randomizaţi pentru warfarină, proporţia mediană a perioadei de timp în care s-a realizat intervalul terapeutic (TTR – time in therapeutic range) (INR 2-3) a fost de 66%.

Apixaban a determinat o scădere a incidenţei accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice comparativ cu warfarina la diferite niveluri ale centrului TTR; în cadrul celei mai mari quartile aferente TTR în funcţie de centru, riscul relativ pentru apixaban comparativ cu warfarină a fost de 0,73 (IÎ 95%, 0,38-1,40).

Criteriile cheie de evaluare secundare privind sângerarea majoră şi decesul de orice cauză au fost testate printr-o strategie de testare ierarhică pre-specificată pentru a controla erorile generale de tip 1 din studiu. Superioritatea semnificativă statistic a fost, de asemenea, obţinută în cazul criteriilor secundare cheie privind cele două sângerări majore şi decesul de orice cauză (vezi tabelul 7). Odată cu îmbunătăţirea monitorizării INR, beneficiile observate pentru apixaban comparativ cu warfarina privind decesul de orice cauză s-au diminuat.

Tabelul 7: Criteriile secundare de evaluare la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul ARISTOTLE

Apixaban N = 9088 n (%/an)

Warfarină N = 9052 n (%/an)

Risc relative (IÎ 95%) Valoarea p

Rezultatele privind sângerarea

Majoră* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) < 0,0001

Letală 10 (0,06) 37 (0,24)

Intracraniană 52 (0,33) 122 (0,80)

Majoră + CRNM 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) < 0,0001

Toate 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) < 0,0001

Alte criterii

Deces de orice cauză 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465

Infarct miocardic 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17)

* Sângerare majoră definită conform criteriilor ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis)

Rata generală de întrerupere a tratamentului din cauza reacţiilor adverse în studiul ARISTOTLE a fost de 1,8% pentru apixaban şi de 2,6% pentru warfarină.

Rezultatele eficacităţii în subgrupurile prespecificate, inclusiv scorul CHADS2, vârsta, greutatea corporală, sexul, statusul funcţiei renale, existenţa accidentului vascual cerebral sau a AIT în antecedente şi diabetul zaharat, au fost concordante cu rezultatele eficacităţii primare pentru populaţia generală din acest studiu.

Incidenţa sângerărilor gastrointestinale majore conform ISTH (inclusiv sângerările digestive superioare, sângerările digestive inferioare şi sângerările rectale) a fost de 0,76%/an cu apixaban şi de 0,86%/an cu warfarină.

Rezultatele privind sângerările majore din subgrupurile prespecificate, inclusiv scorul CHADS2, vârsta, greutatea corporală, sexul, statusul funcţiei renale, existenţa accidentului vascular cerebral sau a AIT în antecedente şi diabetul zaharat au fost concordante cu rezultatele pentru populaţia general din acest studiu.

STUDIUL AVERROES

În studiul AVERROES, un total de 5598 pacienţi, consideraţi de către investigatori că nu sunt candidaţi pentru tratamentul cu AVK, au fost randomizaţi pentru tratament cu apixaban 5 mg de două ori pe zi (sau 2,5 mg de două ori pe zi la pacienţi selecţionaţi [6,4%], vezi pct. 4.2) sau AAS. AAS a fost administrat în doză zilnică unică de 81 mg (64%), 162 mg (26,9%), 243 mg (2,1%) sau 324 mg (6,6%), la alegerea investigatorului. Pacienţii au fost expuşi la medicamentul din studiu pentru o perioadă medie de 14 luni. Vârsta medie a fost de 69,9 ani, scorul CHADS2 mediu a fost de 2,0, iar 13,6% dintre pacienţi au prezentat accident vascular cerebral sau AIT în antecedente.

Motivele frecvente pentru ca un pacient să nu fie candidat la tratamentul cu AVK în studiul VERROES au cuprins: incapacitatea/probabilitatea scăzută de a obţine un INR care să se încadreze în intervalele recomandate (42,6%), refuzul pacienţilor de a fi trataţi cu AVK (37,4%), scorul CHADS2 = 1 şi lipsa recomandării AVK de către medic (21,3%), lipsa de complianţă a pacientului cu privire la respectarea instrucţiunilor legate de administrarea medicamentelor AVK (15,0%) şi  dificultate/dificultate aşteptată de a contacta pacientul în cazul necesităţii de schimbare urgentă a dozei (11,7%).

AVERROES a fost încheiat precoce pe baza recomandării Comitetului Independent de Monitorizare a Datelor datorită dovezilor clare cu privire la scăderea incidenţei accidentului vascular cerebral şi emboliei sistemice, cu un profil de siguranţă acceptabil.

Rata generală de întrerupere din cauza reacţiilor adverse în studiul AVERROES a fost de 1,5% pentru apixaban şi de 1,3% pentru AAS.

În cadrul studiului, apixaban a realizat o superioritate semnificativă statistic în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare privind prevenirea accidentului vascular cerebral (hemoragic, ischemic sau nespecificat) sau a emboliei sistemice (vezi tabelul 8) comparativ cu AAS.

Tabelul 8: Rezultatele cheie privind eficacitatea la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul AVERROES Apixaban N = 2807 n (%/an)

AAS N = 2791 n (%/an)

Riscul relative (IÎ 95%) Valoarea p

Accident vascular cerebral sau embolie sistemică* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) < 0,0001

Accident vascular cerebral Ischemic sau nespecificat 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63)

Hemoragic 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88)

Embolie sistemică 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68)

Accident vascular cerebral, embolie sistemică, IM sau deces de cauză vasculară*† 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003

Infarct miocardic 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48)

Deces de cauză vasculară 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17)

Deces de orice cauzㆠ111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068

* Evaluate prin strategie de testare secvenţială concepută pentru a controla eroarea generală de tip I din studiul clinic.

† Criteriu secundar

Nu au existat diferenţe semnificative statistic privind incidenţa sângerărilor majore între apixaban şi AAS (vezi tabelul 9).

Tabelul 9: Evenimente hemoragice la pacienţii cu fibrilaţie atrială în studiul AVERROES

Apixaban N = 2798 n (%/an)

AAS N = 2780 n (%/an)

Risc relative (IÎ 95%) Valoarea p

Majore* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716

Letale, n 5 (0,16) 5 (0,16)

Intracraniene, n 11 (0,34) 11 (0,35)

Majore + CRNM† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144

Toate 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017

*Sângerare majoră definită conform criteriilor ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis)

† Clinically Relevant Non-Major

Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV)

Programul clinic (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparină/warfarină, AMPLIFY-EXT: apixaban versus placebo) a fost conceput pentru a demonstra eficacitatea şi siguranţa apixaban pentru tratamentul TVP şi/sau EP (AMPLIFY) şi terapia prelungită pentru prevenirea TVP şi/sau a EP recurente după tratament anticoagulant cu durata între 6 şi 12 luni pentru TVP şi/sau EP (AMPLIFYEXT).

Ambele studii au fost studii randomizate, cu grupuri paralele, dublu-orb, multinaţionale, efectuate la pacienţi cu TVP proximală simptomatică sau EP simptomatică. Toate criteriile cheie de evaluare a siguranţei şi eficacităţii au fost adjudecate de un comitet independent care nu cunoştea alocarea la tratament.

STUDIUL AMPLIFY

În studiul AMPLIFY, un număr total de 5395 pacienţi au fost randomizaţi pentru a primi tratament cu

apixaban 10 mg de două ori pe zi administrat oral timp de 7 zile, urmat de apixaban 5 mg de două ori

pe zi administrat oral timp de 6 luni sau enoxaparină 1 mg/kg de două ori pe zi administrată subcutanat

timp de cel puţin 5 zile (până la obţinerea unei valori a INR 2) şi warfarină (interval ţintă al INR

2,0-3,0) administrată oral timp de 6 luni.

Vârsta medie a fost de 56,9 ani şi 89,8% dintre pacienţii randomizaţi au prezentat ETV spontane.

În cazul pacienţilor randomizaţi pentru a primi tratament cu warfarină, proporţia medie a perioadei de

timp în care s-a realizat intervalul terapeutic (INR 2,0-3,0) a fost de 60,9. Apixaban a demonstrat o

reducere a incidenţei ETV simptomatice recurente sau a deceselor corelate cu ETV la diferite niveluri

ale centrului TTR; în cadrul celei mai mari quartile aferente TTR în funcţie de centru, riscul relativ

pentru apixaban comparativ cu enoxaparină/warfarină a fost de 0,79 (IÎ 95%, 0,39, 1,61).

În cadrul studiului, s-a demonstrat că apixaban este non-inferior faţă de enoxaparină/warfarină în ceea

ce priveşte criteriul principal combinat reprezentat de ETV recurent simptomatic adjudecat (TVP

nonletală sau EP nonletală) sau decesele corelate cu ETV (vezi tabelul 10).

Tabelul 10: Rezultatele privind eficacitatea în studiul AMPLIFY

Apixaban

N=2609

n (%)

Enoxaparină/Warfarină

N=2635

n (%)

Risc relativ

(IÎ 95%)

ETV sau decese

corelate cu ETV

59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60, 1,18)*

TVP 20 (0,7) 33 (1,2)

EP 27 (1,0) 23 (0,9)

Decese corelate

cu ETV

12 (0,4) 15 (0,6)

ETV sau deces de

orice cauză

84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61, 1,08)

ETV sau deces de

cauză CV

61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57, 1,11)

ETV, decese corelate

cu ETV sau sângerări

majore

73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47, 0,83)

* Noninferior comparativ cu enoxaparină/warfarină (valoarea p <0,0001)

Eficacitatea apixaban ca tratament iniţial al ETV a fost concordantă între pacienţii care au fost trataţi

pentru EP [risc relativ 0,9; IÎ 95% (0,5, 1,6)] sau TVP [risc relativ 0,8; IÎ 95% (0,5, 1,3)]. Eficacitatea

în cadrul subgrupurilor, inclusiv vârstă, sex, indice de masă corporală (IMC), statusul funcţiei renale,

amploarea indexului EP, localizarea trombului în TVP şi utilizarea parenterală de heparină în

antecedente a fost în general concordantă.

Criteriul principal de evaluare a siguranţei a fost reprezentat de sângerările majore. În cadrul studiului,

apixaban a fost statistic superior enoxaparinei/warfarinei în ceea ce priveşte criteriul principal de

evaluare a siguranţei [risc relativ 0,31, interval de încredere 95% (0,17, 0,55), valoarea p <0,0001]

(vezi tabelul 11).

22

Tabelul 11: Rezultatele privind sângerările în studiul AMPLIFY

Apixaban

N=2676

n (%)

Enoxaparină/

Warfarină

N=2689

n (%)

Risc relativ

(IÎ 95%)

Majore 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17, 0,55)

Majore + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36, 0,55)

Minore 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54, 0,70)

Toate 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53, 0,66)

Sângerările majore adjudecate şi sângerările CRNM indiferent de localizarea anatomică au avut în

general o incidenţă mai redusă în grupul de tratament cu apixaban comparativ cu grupul de tratament

cu enoxaparină/warfarină. Sângerările gastrointestinale majore conform criteriilor ISTH adjudecate au

apărut la 6 (0,2%) pacienţi trataţi cu apixaban şi 17 (0,6%) pacienţi trataţi cu enoxaparină/warfarină.

STUDIUL AMPLIFY-EXT

În studiul AMPLIFY-EXT, a fost randomizat un număr total de 2482 pacienţi pentru a primi tratament

cu apixaban 2,5 mg de două ori pe zi administrat oral, apixaban 5 mg de două ori pe zi administrat oral

sau placebo timp de 12 luni după încheierea tratamentului anticoagulant iniţial cu durata de 6 până la

12 luni. Dintre aceştia, 836 pacienţi (33,7%) au participat în studiul AMPLIFY înainte de înrolarea în

studiul AMPLIFY-EXT.

Vârsta medie a fost de 56,7 ani şi 91,7% dintre pacienţii randomizaţi au prezentat ETV spontane.

În cadrul studiului, ambele doze de apixaban au fost statistic superioare faţă de placebo în ceea ce

priveşte criteriul principal reprezentat de ETV simptomatice, recurente (TVP nonletală sau EP

nonletală) sau deces de orice cauză (vezi tabelul 12).

Tabelul 12: Rezultatele privind eficacitatea în studiul AMPLIFY-EXT

Apixaban Apixaban Placebo Risc relativ (IÎ 95%)

2,5 mg

(N=840)

5,0 mg

(N=813) (N=829)

Apixaban 2,5 mg

  1. placebo

Apixaban 5,0 mg

  1. placebo

n (%)

ETV recurente

sau deces de

orice cauză

19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24

(0,15, 0,40)¥

0,19

(0,11, 0,33)¥

TVP* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4)

EP* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)

Deces de

orice

cauză

6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3)

ETV recurente

sau deces

asociat ETV

14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19

(0,11, 0,33)

0,20

(0,11, 0,34)

ETV recurente

sau deces de

cauză CV

14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18

(0,10, 0,32)

0,19

(0,11, 0,33)

TVP 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 0,15

23

Apixaban Apixaban Placebo Risc relativ (IÎ 95%)

2,5 mg

(N=840)

5,0 mg

(N=813) (N=829)

Apixaban 2,5 mg

  1. placebo

Apixaban 5,0 mg

  1. placebo

nonletalㆠ(0,05, 0,26) (0,07, 0,32)

EP nonletalㆠ8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51

(0,22, 1,21)

0,27

(0,09, 0,80)

Deces asociat

ETV

2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28

(0,06, 1,37)

0,45

(0,12, 1,71)

¥ Valoarea p < 0,0001

* În cazul pacienţilor care au contribuit cu mai mult de un eveniment la criteriul de evaluare compus, s-a raportat

numai primul eveniment (de exemplu, dacă un subiect a prezentat TVP şi ulterior EP, s-a raportat numai TVP)

† A fost posibil ca subiecţii individuali să prezinte mai mult de un eveniment şi să fie reprezentaţi în ambele

clasificări

Eficacitatea apixaban pentru prevenirea recurenţei unui ETV s-a menţinut în cadrul subgrupurilor,

inclusiv vârstă, sex, IMC şi statusul funcţiei renale.

Criteriul principal de evaluare a siguranţei a fost reprezentat de sângerare majoră pe durata

tratamentului. În cadrul studiului, incidenţa sângerărilor majore pentru ambele doze de apixaban nu a

fost statistic diferită de placebo. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă statistic în ceea ce priveşte

incidenţa sângerărilor majore + CRNM, minore şi sângerărilor per ansamblu între grupurile care au

primit tratament cu apixaban 2,5 mg de două ori pe zi şi placebo (vezi tabelul 13).

Tabelul 13: Rezultatele privind sângerările în studiul AMPLIFY-EXT

Apixaban Apixaban Placebo Risc relativ (IÎ 95%)

2,5 mg

(N=840)

5,0 mg

(N=811) (N=826)

Apixaban 2,5 mg

  1. placebo

Apixaban 5,0 mg

  1. placebo

n (%)

Majore 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49

(0,09, 2,64)

0,25

(0,03, 2,24)

Majore +

CRNM

27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20

(0,69, 2,10)

1,62

(0,96, 2,73)

Minore 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26

(0,91, 1,75)

1,70

(1,25, 2,31)

Toate 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24

(0,93, 1,65)

1,65

(1,26, 2,16)

Sângerările gastrointestinale majore conform criteriilor ISTH adjudecate au apărut la 1 (0,1%) pacient tratat cu apixaban în doză de 5 mg de două ori pe zi, la niciun pacient tratat cu doza de 2,5 mg de două ori pe zi şi la 1 (0,1%) pacient la care s-a administrat placebo.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Eliquis la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în embolismul şi tromboza arteriale şi venoase (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Biodisponibilitatea absolută a apixaban în doze de până la 10 mg este de aproximativ 50%. Apixaban este absorbit rapid cu atingerea concentraţiilor maxime (Cmax) la 3 până 4 ore după administrarea comprimatului. Administrarea împreună cu alimente nu afectează ASC sau Cmax la doza de 10 mg.

Apixaban poate fi administrat cu sau fără alimente.

Pentru doze orale de până la 10 mg, apixaban demonstrează o farmacocinetică liniară cu creşterile proporţionale ale dozei. La doze ≥ 25 mg, apixaban prezintă absorbţie limitată de solubilitate, cu scăderea biodisponibilităţii. Parametrii expunerii la apixaban prezintă variabilitate mică până la moderată, reflectată printr-o variabilitate individuală şi interindividuală de ~20% CV şi respectiv de ~30% CV.

În urma administrării orale a 10 mg de apixaban sub forma a 2 comprimate de 5 mg zdrobite dizolvate în 30 ml de apă, expunerea a fost comparabilă cu cea în urma administrării orale a 2 comprimate de 5 mg întregi. În urma administrării orale a 10 mg de apixaban sub forma a 2 comprimate de 5 mg zdrobite amestecate cu 30 g de piure de fructe, Cmax şi ASC au fost cu 21% şi respectiv 16% mai mici comparativ cu administrarea a 2 comprimate de 5 mg întregi. Scăderea expunerii nu este considerate semnificativă din punct de vedere clinic.

În urma administrării unui comprimat de apixaban 5 mg zdrobit dizolvat în 60 ml de dextroză 5% şi administrat prin sondă nazogastrică, expunerea a fost similară cu cea observată în alte studii clinice în care subiecţilor sănătoşi li s-a administrat o doză orală unică de un comprimat de apixaban 5 mg.

Luând în considerare profilul farmacocinetic previzibil, proporţional cu doza al apixaban, rezultatele de biodisponibilitate din cadrul studiilor desfăşurate sunt aplicabile dozelor mai mici de apixaban.

Distribuţie

La om, legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 87%. Volumul de distribuţie (VSE) este de aproximativ 21 litri.

Metabolizare şi eliminare

Apixaban are multiple căi de eliminare. La om, din doza administrată de apixaban, aproximativ 25% se găseşte sub forma metaboliţilor, în timp ce majoritatea a fost regăsită în fecale. Eliminarea pe cale renală a apixaban reprezintă aproximativ 27% din clearance-ul total. În studiile clinice şi nonclinice, a fost observată contribuţia suplimentară la eliminare prin excreţie biliară şi excreţie direct la nivelul tractului intestinal.

Apixaban are un clearance total de aproximativ 3,3 l/oră şi un timp de înjumătăţire de aproximativ 12 ore.

O-demetilarea şi hidroxilarea la fracţiunea 3-oxopiperidinil reprezintă locurile majore de metabolizare.

Apixaban este metabolizat în principal pe calea CYP3A4/5 cu intervenţii minore de la CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 şi 2J2. Apixaban sub forma nemodificată este principalul compus care se regăseşte în plasma umană, fără metaboliţi activi prezenţi în circulaţie. Apixaban este un substrat al proteinelor transportoare, gp-P (glicoproteina-P) şi proteina de rezistenţă faţă de cancerul mamar (BCRP – breast cancer resistance protein).

Insuficienţa renală

Nu s-a observat nicio influenţă a alterării funcţiei renale asupra concentraţiei plasmatice maxime a apixaban. În urma evaluării prin măsurarea clearance-ului creatininei, a existat o creştere a expunerii la apixaban corelată cu scăderea funcţiei renale. Faţă de indivizii cu clearance-ul creatininei normal, la indivizii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei de 51-80 ml/min), moderată (clearanceul creatininei de 30-50 ml/min) şi severă (clearance-ul creatininei de 15-29 ml/min), concentraţiile plasmatice ale apixaban (ASC) au crescut cu 16, 29 şi respectiv 44%. Insuficienţa renală nu a avut niciun efect evident asupra legăturii dintre concentraţia plasmatică a apixaban şi activitatea anti-FXa.

La subiecţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST), ASC pentru apixaban a crescut cu 36% atunci când s-a administrat o singură doză de apixaban 5 mg imediat după hemodializă, comparativ cu valoarea observată la subiecţii cu funcţie renală normală. Hemodializa, iniţiată la două ore după administrarea unei singure doze de apixaban 5 mg, a scăzut ASC pentru apixaban cu 14% la aceşti subiecţi cu BRST, corespunzând unui clearance prin dializă pentru apixaban de 18 ml/min. Prin urmare, este puţin probabil ca hemodializa să fie o măsură eficientă de gestionare a supradozajului cu apixaban.

Insuficienţa hepatică

Într-un studiu ce a comparat 8 subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară, scor Child-Pugh A 5 (n=6) şi 6 (n=2) cu 8 subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată, scor Child-Pugh B 7 (n=6) şi scor 8 (n=2), cu 16 voluntari sănătoşi de control, farmacocinetica şi farmacodinamia apixaban după o doză unică de 5 mg nu au fost modificate la subiecţii cu insuficienţă hepatică. Modificările privind activitatea antifactor Xa şi ale INR au fost comparabile între subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată şi subiecţii sănătoşi.

Vârstnici

Pacienţii vârstnici (peste 65 ani) au prezentat concentraţii plasmatice mai mari decât pacienţii mai tineri, având o valoare medie ASC cu aproximativ 32% mai mare şi fără a prezenta diferenţe ale Cmax.

Sex

Expunerea la apixaban a fost cu aproximativ 18% mai mare la femei faţă de bărbaţi.

Origine etnică şi rasă

Rezultatele studiilor de fază I nu au evidenţiat diferenţe ale farmacocineticii apixaban între subiecţii albi/caucazieni, asiatici şi de culoare/afroamericani. Rezultatele din analize populaţionale de farmacocinetică la pacienţi trataţi cu apixaban au fost, în general, în concordanţă cu cele din studiile de fază I.

Greutate corporală

Comparând expunerea la apixaban la subiecţi cu greutatea corporală de 65 până la 85 kg faţă de cei cu greutate corporală > 120 kg, a rezultat o expunere cu aproximativ 30% mai mică, în timp ce greutatea corporală < 50 kg a fost asociată cu o expunere cu aproximativ 30% mai mare.

Relaţie farmacocinetică/farmacodinamie

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie (FC/FD) între concentraţia plasmatică a apixaban şi câteva criterii finale farmacodinamice (FD) (inhibarea factorului Xa, INR, TP, aPTT) a fost evaluată după administrarea unei game largi de doze (0,5 – 50 mg). Relaţia dintre concentraţia plasmatică de apixaban şi activitatea anti-factor Xa a fost descrisă cel mai bine prin modelul liniar. Relaţia FC/FD observată la pacienţi a fost în concordanţă cu cea stabilită la subiecţii sănătoşi.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării embrio-fetale şi toxicitatea juvenilă.

Efectele majore observate în studiile de toxicitate după doze repetate au fost acelea legate de acţiunea farmacodinamică a apixaban asupra parametrilor de coagulare a sângelui. În studiile de toxicitate, a fost observată fie o mică tendinţă de apariţie a sângerărilor, fie niciuna. Cu toate acestea, deoarece acest rezultat se poate datora unei sensibilităţi mai scăzute la modelele animale faţă de om, acest rezultat trebuie interpretat cu precauţie atunci când se extrapolează la om.

  1. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Lactoză anhidră

Celuloză microcristalină (E460)

Croscarmeloză sodică

Laurilsulfat de sodiu

Stearat de magneziu (E470b)

Film:

Lactoză monohidrat

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171)

Triacetină (E1518)

Oxid galben de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din Aluminiu-PVC/PVdC. Cutii a câte 10, 20, 60, 168 şi 200 comprimate filmate.

Blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate din Aluminiu-PVC/PVdC, a 60×1 şi

100×1 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

locale.

  1. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,

Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, Middlesex

UB8 1DH

Marea Britanie

27

  1. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/11/691/001

EU/1/11/691/002

EU/1/11/691/003

EU/1/11/691/004

EU/1/11/691/005

EU/1/11/691/013

EU/1/11/691/015

  1. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 18 mai 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 14 ianuarie 2016

  1. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.