GHID DE MANAGEMENT AL CANCERULUI MAMAR – Ghid Ministerul Sanatatii

62
Medic efectuează o ecografie mamară
Medic efectuează o ecografie mamară

                       GHID DE MANAGEMENT AL CANCERULUI MAMAR

 

  1. EPIDEMIOLOGIE

Neoplasmul mamar reprezintă o problemă majoră de sănătate publică, având o incidenţă în Uniunea Europeană de 109,8/100.000 femei/an şi o mortalitate de 38,4/100.000 femei/an.

Referitor la frecvenţa bolii în România, faţă de anul 1960 când reprezenta 6,9% din totalitatea tumorilor maligne la femei, în 1978 atinge 13,5%, iar în 1996 ajunge la 22,61%, situându-se pe primul loc în patologia oncologică la femei. Incidenţa cancerului mamar în România a crescut de la 25 la suta de mii de femei în 1988, la 40,14 la suta de mii de femei în 1996, când prevalenţa bolii a fost de 252,22 la suta de mii de femei. Incidenţa a atins cifra de 50,56 la suta de mii de femei în 2006.

Şi mortalitatea prin cancer mamar a crescut de la 11,2 la suta de mii în 1960, 15,6 la suta de mii în 1978, 19,00 la suta de mii în 1988, 20,67 la suta de mii de femei în 1996, ajungând în anul 2004 la valoarea de 28,25 la suta de mii de femei şi în 2006 la 23.88 la suta de mii de femei.

 

  1. DIAGNOSTIC

 

Stabilirea diagnosticului se bazează pe: (1) examinarea clinică a sânului şi ariilor ganglionare, istoric personal şi familial, examen clinic general; (2) investigaţii imagistice (mamografie, ecografie, eventual RMN mamară); (3) confirmare anatomopatologică (puncţie-biopsie sau biopsie excizională). Puncţia citologică cu ac subţire nu se mai recomandă în diagnosticul cancerului mamar deoarece nu poate preciza factorii de prognostic necesari alegerii conduitei terapeutice. Confirmarea histologică a malignităţii trebuie să preceadă orice gest terapeutic.

Diagnosticul anatomo-patologic final trebuie să se facă în concordanţă cu clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS), iar încadrarea în clasificarea TNM (International Union Against Cancer şi American Joint Committee on Cancer, ediţia 2002) se face numai după analiza tuturor ţesuturilor prelevate şi efectuarea tuturor investigaţiilor cerute de stadializare. Examenul histopatologic trebuie să precizeze:

– tipul histologic,

– volumul tumoral,

– nivelul invaziei tumorale (carcinom invaziv vs. carcinom in situ),

– gradul de diferenţiere,

– statusul ganglionar: număr de ganglioni examinaţi/numărul de ganglioni invadaţi tumoral,

– statusul receptorilor hormonali [ER, PgR],

– statusul HER2, şi

– starea marginilor de rezecţie în cazul intervenţiilor chirurgicale.

Rezultatul testării ER şi PgR determinat prin imunohistochimie trebuie să indice procentajul de celule cu ER şi PgR pozitivi. Determinarea imunohistochimică a exprimării receptorului HER2 trebuie făcută în acelaşi timp cu receptorii hormonali, înaintea luării unei decizii terapeutice. Când rezultatele semicantitative imunohistochimice pentru determinarea amplificării HER2 sunt ambigue (++), este recomandată hibridizarea in situ (FISH, CISH). Se poate face şi determinarea amplificării genice (FISH sau CISH) de la început, fără a mai efectua studiul imunohistochimic.

 

  1. STADIALIZARE TNM

 

Stadializarea TNM include evaluarea tumorii primare, a limfoganglionilor axilari şi a prezenţei metastazelor. Pentru tumora primară, diametrul maxim al tumorii, gradul de infiltrare al structurilor locoregionale (perete toracic, tegument) şi aspectul inflamator al sânului sunt importante.

Evaluarea include o anamneză completă, insistând pe aspectele legate de tumora primară, evoluţia acesteia şi statusul menopauzal. Examenul clinic complet, aprecierea statusului de performanţă, evaluarea hematologică şi biochimică (hemoleucograma completă, teste funcţionale hepatice şi renale, fosfataza alcalină, calcemie), sunt obligatorii. Determinarea markerilor tumorali CA15-3, ACE nu este utilă în diagnosticul tumorilor mamare. În funcţie de rezultatele acestora şi de simptomatologie, dar şi în cazul pacientelor cu risc înalt (N2 anatomo-patologic, cu 4 sau mai mulţi ganglioni axilari pozitivi, sau tumora T4, sau cu semne clinice sau paraclinice ce ridică suspiciunea prezenţei metastazelor), se pot indica şi alte explorări paraclinice: radiografie sau tomografie toracică, ecografie sau tomografie abdominală, scintigrafie osoasă, tomografie sau RMN la nivelul SNC. [III, B]

Există două modalităţi de stadializare. Prima este stadializarea clinică, care se bazează pe rezultatul examinării clinice şi pe informaţiile obţinute în urma investigaţiilor imagistice. A doua este stadializarea patologică (desemnată prin prefixul “p”), care se bazează pe informaţiile obţinute în urma intervenţiei chirurgicale şi a examinării patologice a piesei operatorii (tumoră şi limfoganglioni). Aceste două modalităţi de stadializare nu sunt perfect superpozabile.

 

Tumora primară (T):

Tx – tumora primară nu poate fi evaluată

T0 – nu există dovezi care să indice prezenţa unei tumori primare

Tis – carcinom in situ (DCIS, LCIS, boală Paget cu afectare strict mamelonară)

T1 – tumoră cu diametrul maxim </= 2 cm

T1mic: Fi < 1 mm

T1a:   Fi = 1 – 5 mm

T1b:   Fi = 5 – 10 mm

T1c:   Fi = 10 – 20 mm

T2 – tumoră cu diametrul maxim > 2 cm şi </= 5cm

T3 – tumoră cu diametrul maxim > 5 cm

T4 – tumoră cu extensie directă la peretele toracic sau tegument (nu contează dimensiunile)

T4a: Extensie la peretele toracic (fără invazia muşchilor pectorali)

T4b: Edem/ulceraţie cutanată, sau noduli de permeaţie pe tegumentul mamar ipsilateral

T4c: T4a + T4b

T4d: Carcinom inflamator

 

Ganglionii limfatici (N):

Nx – invazia ganglionilor limfatici nu poate fi evaluată

N0 – nu există invazie tumorală în ganglionii limfatici

N1 – ganglionii axilari sunt invadaţi şi îşi păstrează mobilitatea

N2

N2a: ganglionii axilari sunt invadaţi şi fixaţi între ei sau de alte structuri

N2b: ganglionii mamari interni sunt singurii invadaţi

N3

N3a: invazia ganglionilor subclaviculari

N3b: invazia ganglionilor mamari interni şi axilari

N3c: invazia ganglionilor supraclaviculari

 

Ganglionii limfatici (pN):

pNx – ganglionii regionali nu pot fi evaluaţi

pN0 – fără invazie evidenţiată histologic a ganglionilor axilari (şi fără a se fi determinat ITC = celule tumorale izolate = celule tumorale unice sau grupuri de celule tumorale având diametrul maxim < 0,2 mm; ITC sunt detectate prin metode imunohistochimice sau moleculare) şi se pot nota cu (i+) – respectiv pN0(i+) sau pN0(i-).

pN1

pN1mi microinvazie a ganglionilor axilari (focare tumorale de 0,2 – 2 mm)

pN1a invazia a 1 – 3 ganglioni axilari

pN1b microinvazie în ganglionii mamari interni clinic negativi detectată prin SLND

pN1c microinvazie în ganglionii mamari interni clinic negativi detectată prin SLND şi invazia a 1 – 3 ganglioni axilari

pN2

pN2a: invazia a 4 – 9 ganglioni axilari (cel puţin un focar tumoral > 2 mm)

pN2b: invazia ganglionilor mamari interni clinic pozitivi, fără invazia ganglionilor axilari

pN3

pN3a:

invazia a > 10 ganglioni axilari (cel puţin un focar tumoral > 2 mm) sau

invazia ganglionilor subclaviculari

pN3b:

invazia ganglionilor mamari interni clinic pozitivi şi invazia a cel puţin 1 ganglion axilar

invazia ganglionilor mamari interni clinic negativi depistată prin SLND şi invazia a cel puţin 4 ganglioni axilari

pN3c: invazia ganglionilor supraclaviculari

 

Metastazele (M):

Mx – prezenţa metastazelor la distanţă nu poate fi evaluată

M0 – nu există metastaze la distanţă

M1 – există metastaze la distanţă

 

Gradul histopatologic (G) – se acordă un scor de la 1 (favorabil) la 3 (nefavorabil) pentru numărul de tubuli, pleomorfismul nuclear şi numărul de mitoze; cele trei scoruri se adună şi se obţine scorul final:

scor 3 – 5 – gradul 1 (celule tumorale bine diferenţiate)

scor 6 – 7 – gradul 2 (celule tumorale moderat diferenţiate)

scor 8 – 9 – gradul 3 (celule tumorale slab diferenţiate)

 

Stadializarea TNM [de reţinut că stadiul stabilit iniţial se poate schimba dacă în primele 4 luni după operaţie investigaţiile imagistice decelează metastaze (în absenţa semnelor de progresie a bolii), cu condiţia să nu se fi efectuat CHT neoadjuvantă]:

Stadiul 0    Tis   N0   M0

Stadiul I    T1    N0   M0

Stadiul IIA  T0-1  N1   M0 / T2 N0 M0

Stadiul IIB  T2    N1   M0 / T3 N0 M0

Stadiul IIIA T0-3  N2   M0 / T3 N1 M0

Stadiul IIIB T4    N0-2 M0

Stadiul IIIC T0-4  N3   M0

Stadiul IV   T0-4  N0-3 M1

De asemenea, patologul va evalua marginile de rezecţie notând rezultatul:

– R0 – margini negative

– R1 – margini pozitive microscopic

– R2 – margini pozitive macroscopic

Dacă stadializarea patologică se realizează după efectuarea tratamentului neoadjuvant, trebuie folosit prefixul “y” (ex. ypT2N1).

Examinarea IHC va preciza statusul receptorilor hormonali (ER şi PgR) şi statusul HER2:

Tumorile mamare sunt caracterizate din punct de vedere al răspunsului la tratamentul hormonal în funcţie de receptorii de estrogeni şi progesteron ca:

  1. Înalt responsive: ER+ >/= 10% şi PgR +/-
  2. Non-responsive: ER- şi PgR-
  3. Cu răspuns incert: ER+ < 10%, sau lipsa unuia dintre ER sau PgR-

În funcţie de HER2 rezultatul poate fi:

  1. IHC 0,1+ -> HER2 negativ
  2. IHC 2+ -> HER2 incert -> FISH sau CISH
  3. IHC 3+ -> HER2 pozitiv

Dacă la evaluarea imunohistochimică rezultatul determinării HER2 este ambiguu (de tip “++”), se determină statusul HER prin metoda FISH sau CISH:

  1. FISH sau CISH+ -> HER2 pozitiv
  2. FISH sau CISH- -> HER2 negativ
  3. FISH sau CISH incert -> retestare

Pacientele au fost încadrate în trei categorii de risc pentru cancerul mamar operat (St. Gallen 2007)

 

Tabel 1. Categoriile de risc pentru cancerul mamar operabil

Risc scăzut Trebuie să fie îndeplinite toate criteriile de mai jos :

  • Vârstă >/= 35 ani
  • pT </= 1 – 2 cm
  • G1
  • ER+, PgR+
  • HER2 negativ
  • Fără invazie angio-limfatică peritumorală

Risc intermediar – pN0 şi cel puţin unul  din următoarele criterii:

  • Vârstă < 35 ani
  • pT > 1 – 2 cm
  • G2 sau G3
  • ER-, PgR-
  • HER2 pozitiv
  • Invazie angio-limfatică peritumorală sau pN1 şi ER+, PgR+ şi HER2 negativ

Risc crescut

  • pN1 şi HER2 pozitiv
  • sau pN1 şi ER negativ, PgR negativ
  • sau pN2 sau pN3

_

Tratamentul cancerului mamar constă în tratament locoregional (intervenţie chirurgicală şi/sau radioterapie) şi tratament sistemic (chimioterapie, hormonoterapie şi terapie biologică).

Strategia terapeutică se stabileşte de o echipă multidisciplinară, ce include cel puţin un chirurg oncolog, un radioterapeut şi un oncolog medical, şi dacă este posibil un anatomopatolog. În cadrul echipei se decid modalităţile terapeutice şi secvenţialitatea lor.

Cancerele cu posibilă transmitere ereditară se evaluează şi din punct de vedere genetic. Un alt aspect care trebuie avut în vedere este legat de consilierea rudelor.

 

  1. TRATAMENTUL CANCERULUI MAMAR NEINVAZIV (IN SITU)

 

Cancerul mamar neinvaziv include carcinomul lobular in situ (CLIS) şi carcinomul ductal in situ (CDIS). Carcinomul mamar in situ nu este o boală sistemică (membrana bazală nu este depăşită), motiv pentru care tratamentul local este singura indicaţie terapeutică (chimioterapia nu este indicată la pacientele cu carcinom in situ).

Tratamentul CDIS este chirurgical: se poate practica excizia focarului de CDIS cu conservarea sânului sau mastectomia totală. În cazurile de CDIS în care nu se pot obţine margini negative concomitent cu un rezultat cosmetic bun, se indică o mastectomie (totală) simplă (MS). Aceasta este utilizată şi în cazul unor leziuni localizate în 2 sau mai multe cadrane. Opţional se poate recurge la MS. La cererea pacientei, chiar dacă marginile de rezecţie ale piesei de sectorectomie sunt negative, se practică MS. Tot opţional, după MS se poate face o reconstrucţie mamară. [B]

După intervenţia chirurgicală conservatoare se recomandă radioterapie (50 Gy/5 săptămâni). [A] La pacientele cu tumoră ER+ se administrează tamoxifen. [II, A]

La pacientele cu CDIS nu este necesară limfadenectomia axilară. Nu se recomandă identificarea şi biopsierea ganglionului santinelă odată cu sectorectomia la pacientele cu CDIS pur. Orice ganglion palpabil trebuie biopsiat. Biopsierea ganglionului santinelă la pacientele la care se practică mastectomie se recomandă când există dubiu asupra prezenţei carcinomului invaziv, în tumorile foarte mari, difuze sau în cazul microcalcificărilor pluricentrice.

CLIS diferă de CDIS prin faptul că este mai frecvent multicentric sau bilateral. Tratamentul este similar cu cel al CDIS cu excepţia faptului că nu se recomandă intervenţii conservatoare. Decizia terapeutică se poate lua de comun acord cu pacienta, putând fi efectuată mastectomia unilaterală sau chiar mastectomia bilaterală profilactică. Pentru reducerea riscului de cancer invaziv se poate administra tamoxifen. La pacientele care s-au decis pentru intervenţie chirurgicală se practică mastectomia bilaterală profilactică, de obicei cu reconstrucţie mamară imediată. Radioterapia şi chimioterapia nu au nici un rol în tratamentul CLIS. [A]

 

  1. TRATAMENTUL CANCERULUI MAMAR INVAZIV OPERABIL

 

În această categorie se includ cancerele mamare în stadiile I, II şi o parte din stadiile IIIA (T3N1M0).

 

5.1. EVALUARE INIŢIALĂ

Bilanţul preterapeutic la pacientele cu cancer mamar invaziv operabil include pe lângă examenul clinic investigaţii imagistice şi de laborator pentru excluderea prezenţei leziunilor secundare. Se recomandă efectuarea de mamografie şi ecografie mamară bilaterală la toate pacientele. RMN mamar, scintigrafia osoasă, evaluările imagistice abdominale şi/sau toracice au următoarele indicaţii:

1) RMN de sân:

  1. a) metastază ganglionară axilară de carcinom mamar confirmată histologic sau boală Paget a mamelonului, dar fără tumoră primară identificată (Tx-N1-3) – pentru identificarea tumorii primare
  2. b) cancer mamar confirmat, dar cu extensia incertă a bolii – pentru stabilirea extensiei locale şi identificarea unei eventuale boli multicentrice
  3. c) înainte şi după tratamentul neoadjuvant – pentru a evalua răspunsul şi aprecierea oportunităţii exciziei limitate

2) scintigrafie osoasă:

  1. a) simptome specifice sau creşterea FAL
  2. b) substadiul T3-N1-M0

3) evaluare imagistică a abdomenului (CT, RMN, ecografie):

  1. a) teste funcţionale hepatice anormale
  2. b) simptome abdominale
  3. c) anomalii abdominale depistate la examenul fizic
  4. d) stadiul T3-N1-M0

4) evaluare imagistică a toracelui – indicată când există simptomatologie pulmonară

5) PET sau PET/CT – nu se recomandă pentru stadializarea acestor paciente din cauza ratei mari de rezultate fals negative sau fals pozitive, senzitivităţii reduse în detectarea leziunilor < 1 cm, a celor low grade sau a invaziei ganglionare axilare.

 

5.2. TRATAMENTE LOCOREGIONALE

5.2.1. Chirurgia

Tratamentul chirurgical constă în: chirurgia conservatoare de organ (rezecţia tumorală largă cu limfadenectomie axilară completată ulterior cu radioterapia) sau mastectomia radicală modificată. Cele două opţiuni sunt cu valoare egală în ce priveşte supravieţuirea, dar controlul local este inferior cu circa 8 – 10% în cazul tratamentului conservator.

  1. Chirurgia conservatoare (S+A+RTE) înseamnă excizia locală largă a tumorii (sectorectomie sau cadranectomie mamară cu margine liberă peritumoral de minim 1 cm – macroscopic) asociată cu evidare ganglionară a nivelelor axilare I şi II (pentru stadializarea morfopatologică corectă a axilei este nevoie de examinarea a cel puţin 10 ganglioni). În postoperator se va asocia obligatoriu iradierea sânului restant.

Contraindicaţiile absolute ale chirurgiei conservatoare asociată cu radioterapie (S+A+RTE):

– existenţa a două sau mai multe tumori situate în cadrane diferite sau prezenţa de microcalcificări difuze cu aspect malign; CDIS extensiv;

– o iradiere a regiunii pectorale în antecedentele personale, la o doză care cumulată cu doza postoperatorie necesară de 50 Gy ar duce la o doză totală inacceptabilă (> 70 Gy);

– prezenţa unei sarcini, mai ales în primele 6 luni;

– persistenţa marginilor pozitive după mai multe încercări rezonabile de chirurgie conservatoare;

– carcinomul mamar inflamator;

– tumori mari (> 4 cm), mai ales în sâni mici, dacă nu se intenţionează administrarea de terapie neoadjuvantă;

– dorinţa pacientei.

Contraindicaţiile relative ale chirurgiei conservatoare asociată cu radioterapie (S+A+RTE):

– localizarea retro-areolară;

– prezenţa mai multor tumori macroscopice în acelaşi cadran sau a unor microcalcificări cu semnificaţie incertă;

– existenţa unor margini pozitive ale piesei de rezecţie chirurgicală, în situaţia în care o nouă excizie ar compromite rezultatul cosmetic al intervenţiei.

 

  1. Aceste situaţii, cu raport dimensional tumoră/sân nefavorabil, în care o excizie largă a tumorii (oncologic satisfăcătoare, cu margini libere) ar conduce la un rezultat cosmetic inacceptabil, constituie contraindicaţii relative ale chirurgiei conservatoare deoarece păstrarea unei părţi importante din glanda mamară este totuşi posibilă cu ajutorul tehnicilor de reconstrucţie parţială a sânului derivate din chirurgia plastică: mamoplastii, mini-lambou de latissimus dorsi, tehnici de remodelare şi reumplere a ţesutului mamar (= chirurgia oncoplastică).

 

– existenţa unei colagenoze de tipul sclerodermiei sau a lupusului eritematos (fibroză severă a sânului după radioterapie);

– existenţa unui sân mare, cu ptoză de gradul III la care reproductibilitatea poziţiei pe masa de iradiere şi omogenitatea dozei nu pot fi asigurate.

Nu sunt contraindicaţii ale chirurgiei mamare conservatoare asociată cu radioterapie (S+A+RTE):

– adenopatii axilare palpabile sau metastatice confirmate;

– cancerul mamar bilateral sincron sau metacron;

– retracţia tegumentului, mamelonului sau a glandei mamare;

– antecedente familiale de cancer mamar;

– un risc mare de metastaze la distanţă.

  1. Mastectomia radicală modificată (MRM) înseamnă extirparea completă a glandei mamare, cu areolă, mamelon, grăsimea perimamară, fără muşchii pectorali, asociată cu evidare ganglionară axilară – nivelele I şi II. Nivelul III se rezecă în cazul în care intraoperator se evidenţiază adenopatii sugestive pentru invazie metastatică macroscopică la nivelele I – II).
  2. Evaluarea histopatologică a ganglionului santinelă

În mod opţional, în instituţiile medicale în care există condiţiile şi experienţa necesare (centre cu expertiză în domeniu), limfadenectomia axilară de nivel I şi II poate fi înlocuită cu biopsia ganglionului santinelă. În cazul în care acesta este pozitiv se recomandă însă o limfadenectomie a nivelelor I şi II.

Biopsia ganglionului santinelă nu este indicată în următoarele situaţii:

– în cazurile în care sunt ganglioni axilari palpabili

– în cazurile de tumori T3 sau T4

– în tumori multicentrice

– înaintea exciziei axilare largi sau a biopsiilor excizionale

– după reconstrucţie mamară sau implantarea de proteză

– în sarcină sau lactaţie

– după tratament sistemic neoadjuvant în afara trialurilor clinice

Tot ca o opţiune legată de mastectomie trebuie menţionată reconstrucţia mamară. Ea poate fi luată în discuţie în toate cazurile de MRM (mastectomie radicală modificată) sau MS (mastectomie simplă). Reconstrucţia mamară nu are impact asupra riscului de recurenţă sau asupra supravieţuirii, dar îmbunătăţeşte calitatea vieţii. Decizia de reconstrucţie este în funcţie de: preferinţele pacientei, statusul fizic, istoricul de fumătoare, comorbidităţi, planul de iradiere şi experienţa echipei de chirurgi. Reconstrucţia mamară poate fi imediată (în aceeaşi şedinţă operatorie cu mastectomia) sau tardivă (la mai mult timp de la terminarea tratamentului oncologic). Contraindicaţiile reconstrucţiei mamare imediate sunt: necesitatea radioterapiei postoperatorii, stadiul avansat al bolii. În cazul pacientelor care solicită reconstrucţia mamară imediată, opţiunile tehnice sunt mastectomia cu conservarea tegumentului (skin-sparing) sau mastectomia cu conservarea areolei şi mamelonului (nipple-sparing), tehnici care permit obţinerea celor mai bune rezultate cosmetice, fără a influenţa ratele de recidivă locală.

Mastectomia radicală Halsted (extirparea completă a sânului, cu areolă, mamelon, grăsimea perimamară, cu muşchii pectorali mare şi mic, asociată cu evidarea completă a axilei, inclusiv nivelul III) nu mai are nici o indicaţie astăzi şi nu trebuie practicată nici de necesitate din cauza sechelelor pe care le induce.

5.2.2. Radioterapia

Iradierea sânului după intervenţia chirurgicală conservatoare este tratament standard. [I, A] Se face cu aparatură de iradiere cu energii înalte (accelerator linear sau cobalt) pe 2 câmpuri tangenţiale opuse. În centrele dotate corespunzător simularea se face cu ajutorul tomografiei computerizate cu simulare virtuală şi planul de tratament este computerizat astfel încât distribuţia dozei în volumul ţintă să fie omogenă, cu doze minime în organele la risc (cord, plămân). [A] În centrele insuficient dotate simularea şi planul de tratament se fac convenţional. [D] Se iradiază cu DT = 45 – 50 Gy, 1.8 – 2 Gy/fracţie, 5 fracţii/săptămână, în 4 – 6 săptămâni. După această doză se suplimentează iradierea cu 10 – 16 – 18 Gy (2 Gy/fracţie) la nivelul patului tumoral care include cavitatea de rezecţie şi 1,5 – 2 cm margini de siguranţă (fotoni, electroni sau brachiterapie). Supraimpresia la nivelul patului tumoral este recomandată mai ales în cazul pacientelor tinere, cu ganglioni axilari pozitivi, cu invazie limfovasculară şi/sau margini de rezecţie pozitive. Opţional (centre de iradiere foarte aglomerate), se utilizează fracţionarea accelerată DT = 42.5 Gy în 16 fracţii (2.66 Gy/fracţie). [B]

Iradierea peretelui toracic post mastectomie radicală se recomandă pentru pacientele cu: tumoră mai mare de 5 cm, mai mult de 3 ganglioni axilari pozitivi, ganglion(i) axilar(i) pozitiv(i) dar cu efracţie capsulară, margine de rezecţie pozitivă sau la distanţă mai mică de 1 mm faţă de tumoră. (Marginile de rezecţie sunt considerate ca inadecvate dacă sunt sub 1 mm şi adecvate dacă sunt peste 10 mm. Marginile de rezecţie cu valori între aceste două limite sunt incerte şi se vor lua în calcul şi alţi factori de risc pentru recidivă) Doza de iradiere este de 40 Gy în 4 săptămâni volumul ţintă fiind reprezentat de peretele toracic ipsilateral şi cicatricea postmastectomie. [A]

Iradierea peretelui toracic şi a sânului este opţională în caz de 1 – 3 ganglioni pozitivi.

Iradierea ganglionilor regionali: în carcinoamele invazive se iradiază sânul sau peretele toracic şi zona supraclaviculară dacă există mai mult de 4 ganglioni pozitivi sau dacă există ganglioni pozitivi la nivelul II sau III axilar (skip metastases). Doza totală este DT = 50 Gy în fracţii de 1.8 – 2 Gy. În cazurile cu evidare ganglionară axilară inadecvată şi/sau efracţie capsulară se indică şi iradierea axilei.

Iradierea ariilor ganglionare supraclaviculare şi mamare interne este standard pentru toate cazurile cu invazie la acest nivel. Pentru cazurile cu ganglioni axilari neinvadaţi se iradiază ganglionii mamari interni când tumora primară este mai mare de 2 cm, a fost situată central sau în cadranele interne sau când există semne clinice sau imagistice de interesare ganglionară mamară internă.

Radioterapia postoperatorie se începe imediat după cicatrizarea plăgii operatorii. Asocierea radioterapiei cu chimioterapia adjuvantă se poate face secvenţial, după terminarea curelor de chimioterapie. În cazul unor factori de risc multipli pentru recidivă, se poate administra concomitent, intercalată între administrările de citostatice. La pacientele cu margini de rezecţie pozitive sau inadecvate, dacă re-excizia nu este posibilă, radioterapia se poate administra înaintea chimioterapiei.

Iradierea parţială a sânului este indicată numai pentru pacientele cu risc redus de recidivă sau în cadrul unor studii clinice. [B] Se utilizează iradiere externă conformaţională sau brachiterapie. Volumul ţintă include patul tumoral şi o margine de 1 cm în cazul iradierii cu electroni şi 2 – 2,5 cm în iradierea cu fotoni. Se administrează 34 Gy în 10 fracţii, 2 fracţii/zi în cazul brachiterapiei HDR (cu debit mare) sau 45 Gy în 3,5 – 5 zile în brachiterapia LDR (cu debit mic). Opţional, se utilizează fracţionarea accelerată, DT = 38.5 Gy în 10 fracţii, 2 fracţii/zi în cazul iradierii cu fotoni.

Iradierea intraoperatorie cu fotoni sau electroni în fracţie unică se poate utiliza în centrele cu expertiză şi dotare corespunzătoare. Este indicată în iradierea parţială a sânului în intervenţiile conservatoare.

 

5.3. TRATAMENTUL ADJUVANT

Strategia terapeutică se elaborează în funcţie de:

  1. estimarea sensibilităţii tumorii la tratamentul hormonal
  2. riscul de recidivă (tabelul 1)

Tumorile endocrin responsive sunt caracterizate de exprimarea intensă a ER sau/şi PgR Cele non-responsive nu exprimă ER şi PgR. Un nivel redus de exprimare a receptorilor hormonali (< 10% celule pozitive), absenţa PgR şi HER2 supraexprimat se corelează cu un caracter incert al responsivităţii endocrine.

Pacientele cu tumori considerate endocrin responsive au următoarele indicaţii:

– tratament adjuvant hormonal (tabelul 2, 3),

– sau o combinaţie de chimio şi hormonoterapie.

Pacientele cu status incert al receptorilor hormonali au indicaţie de hormono şi chimioterapie.

Pacientele cu tumori endocrin non-responsive nu beneficiază de hormonoterapie dar au rezultate superioare în urma chimioterapiei.

Pentru cazurile cu HER2 supraexprimat sau amplificat pe lângă hormono şi chimioterapie se recomandă tratamentul cu trastuzumab.

În stabilirea deciziei terapeutice se ia în calcul beneficiul potenţial, efectele secundare posibile şi preferinţa pacientei.

 

Tabelul 2: Indicaţia de tratament adjuvant funcţie de statusul HER2

 

_________________________________________________________________

|   HER2          |        Receptori pozitivi             | Receptori negativi  |

|_________|_________________________________  |_____________________|

| Negativ |         HT +/- CHT (în funcţie de risc) | CHT                   |

|_________|_________________________________  |_____________________|

| Pozitiv           | HT + CHT + T                                   |   T + CHT      |

|_________|_________________________________   |_____________________|

 

Tabelul 3: Indicaţia de tratament adjuvant funcţie de categoria de risc

 

______________________________________________________________________________

| Categoria de risc                    | Endocrin responsivă |  Incert         | Endocrin non-responsivă |

|___________________|________________                     |__________|_________________________|

| scăzut                                      | +/- HT                           | +/- HT       | –                       |

|___________________|_______________|________|__________|_________________________|

| intermediar                            | HT +/ CHT                  | CHT + HT  | CHT                     |

|___________________|_______________|_________|__________|_________________________|

| crescut                                     | CHT + HT                      CHT + HT | CHT                     |

|___________________|___________________________________|_________________________|

 

Chimioterapia (CHT) adjuvantă este tratamentul standard pentru toate pacientele cu risc intermediar sau crescut. [A] Iniţierea hormonoterapiei cu tamoxifen se face după încheierea chimioterapiei adjuvante. [II, A] Inhibitorii de aromatază se pot administra fie concomitent cu chimioterapia fie secvenţial după chimioterapie. Tamoxifenul se poate administra atât în pre cât şi post menopauză. AI se administrează numai în postmenopauză.

Transtuzumabul este recomandat la pacientele cu HER2 pozitiv, care nu prezintă contraindicaţii, fie concomitent cu chimioterapia (taxani), fie secvenţial. Tratamentul cu trastuzumab nu se administrează concomitent cu antraciclinele.

Terapia sistemică adjuvantă la femeile peste 70 de ani se individualizează în funcţie de comorbidităţi şi statusul de performanţă.

 

5.4. CHIMIOTERAPIA ADJUVANTĂ

Chimioterapia adjuvantă se asociază cu scăderea riscului anual de recădere şi a riscului anual de deces la pacientele în pre şi post menopauză.

Chimioterapia adjuvantă se utilizează mai ales la pacientele cu risc intermediar şi risc crescut.

Administrarea taxanilor săptămânal pentru paclitaxel şi la 3 săptămâni pentru docetaxel este susţinută de studiile clinice. [I] Regimul AC urmat de T a fost testat şi ca regim cu densificare de doză (seriile administrate la interval de 14 zile, în asociere cu G-CSF ca tratament de susţinere), ceea ce a dus la o creştere a DFS şi OS faţă de regimul standard la 21 de zile.

(DFS = disease free survival = supravieţuire fără semne de boală; OS = overall survival = supravieţuire globală)

5.4.1. Regimuri de chimioterapie fără Trastuzumab:

 

Tabelul 4. Chimioterapia adjuvantă

 

___________________________________________________________________

|      Regim     | Număr de cicluri | Durata unui ciclu (săptămâni) |

|________________|__________________|_______________________________|

| A -> CMF       | 4 -> 4 (-8)      | 3 -> 4                        |

|________________|__________________|_______________________________|

| CEF            | 6                | 4                             |

|________________|__________________|_______________________________|

| AC -> T        | 4 -> 4           | 3 -> 3                        |

|________________|__________________|_______________________________|

| AC -> T (GCSF) | 4 -> 4           | 2 -> 2                        |

|________________|__________________|_______________________________|

| DAC            | 6                | 3                             |

|________________|__________________|_______________________________|

| FEC -> D       | 3 -> 3           | 3 -> 3                        |

|________________|__________________|_______________________________|

| FEC100         | 6                | 3                             |

|________________|__________________|_______________________________|

| A -> D -> CMF  | 3 -> 3 -> 3      | 3 -> 3 -> 4                   |

|________________|__________________|_______________________________|

 

A, doxorubicina; C, ciclofosfamida; D, docetaxel; E, epirubicina; F, fluorouracil; G-CSF, filgrastim; M, metotrexat; T, paclitaxel; CMF, combinaţia: ciclofosfamida, metotrexat şi fluorouracil.

 

5.4.2. Regimuri de chimioterapie adjuvantă

– FAC/CAF (Fluorouracil/Doxorubicin/Ciclofosfamida)

– FEC/CEF (Fluorouracil/Epirubicin/Ciclofosfamida)

– CMF (Ciclofosfamida/Methotrexat/Fluorouracil)

– AC urmat de Docetaxel la 3 săptămâni

– AC urmat de Paclitaxel la 3 săptămâni

– EC (Epirubicin/Ciclofosfamida)

– A urmat de T urmat de C (Doxorubicin urmat de Paclitaxel urmat de Ciclofosfamida) la 2 săptămâni cu suport G-CSF

– FEC urmat de T (Fluorouracil/Epirubicin/Ciclofosfamida urmat de Docetaxel)

– Dose-dense AC (Doxorubicin/Ciclofosfamida) urmat de Paclitaxel la 2 săptămâni

– AC (Doxorubicina/Ciclofosfamida) urmat de Paclitaxel săptămânal

– TC (Docetaxel/Ciclofosfamida)

– AC (Doxorubicin/Ciclofosfamida)

5.4.3. Regimuri de chimioterapie cu Trastuzumab:

Regimuri preferate:

– AC urmat de T + Trastuzumab (Doxorubicin/Ciclofosfamida urmat de Paclitaxel concomitent cu Trastuzumab)

– TCH (Docetaxel/Carboplatin/Trastuzumab)

Alte regimuri adjuvante:

– Docetaxel + Trastuzumab urmat de FEC (Fluorouracil/Epirubicin/Ciclofosfamida)

– Chimioterapie urmată de Trastuzumab secvenţial

– AC urmat de Docetaxel + Trastuzumab

 

5.5. HORMONOTERAPIA ADJUVANTĂ

Pacientele cu tumori ER şi/sau PR pozitive indiferent de vârstă, statusul limfoganglionilor axilari, sau efectuarea chimioterapiei adjuvante au indicaţie de hormonoterapie adjuvantă. De asemenea au indicaţie de hormonoterapie pacientele cu status endocrin incert.

Menopauza presupune una dintre următoarele situaţii:

– ooforectomie bilaterală în antecedente

– vârsta peste 60 ani

– vârsta sub 60 ani şi perioada amenoreică de peste 12 luni în absenţa chimioterapiei, administrării de tamoxifen, toremifen sau a supresiei ovariene şi nivele FSH şi estradiol în limite de menopauză

– la paciente sub 60 de ani cu tratament cu tamoxifen sau toremifen valorile FSH şi Estradiol în limitele menopauzei.

Statusul menopauzal nu se poate determina la pacientele aflate în tratament cu agonişti sau antagonişti LH-RH. În cazul amenoreei instalate după chimioterapie, funcţia ovariană poate fi încă prezentă. În aceste cazuri este necesară determinarea repetată a valorilor FSH şi Estradiolului pentru stabilirea statusului menopauzal dacă se doreşte administrarea de inhibitori de aromatază.

Efectele secundare ale Tamoxifenului şi Inhibitorilor de aromatază sunt: bufeurile, transpiraţiile nocturne şi uscăciunea mucoasei vaginale. În plus inhibitorii de aromatază au efecte secundare musculo-scheletale iar tamoxifenul se asociază cu evenimente tromboembolice şi inducerea unui cancer endometrial. Femeilor ce primesc inhibitori de aromatază li se indică suplimente de calciu şi vitamina D. Rolul administrării adjuvante a bifosfonaţilor este încă incert. [II, B]

5.5.1. Hormonoterapia la pacientele în postmenopauză

În postmenopauză sunt indicaţi tamoxifenul (TAM) şi inhibitorii de aromatază (IA). Dozele recomandate sunt: TAM 20 mg/zi, anastrozol 1 mg/zi, exemestan 25 mg/zi, letrozol 2,5 mg/zi. Tratamentul cu IA poate fi iniţiat de la început pe o durată de 5 ani; pe o durată de 2 – 3 ani urmat apoi de TAM până la 5 ani, sau după 2 – 3 ani de TAM. Utilizarea IA fie de la început fie după 2 – 3 ani de TAM creşte DFS [I, A]. Supravieţuirea globală nu este semnificativ influenţată de nici una dintre strategii. Durata tratamentului hormonal general acceptată este de 5 ani. Recent s-a demonstrat ca prelungirea tratamentului peste 5 ani pentru tamoxifen sau continuarea tratamentului cu IA după 5 ani de tamoxifen aduce beneficii suplimentare.

5.5.2. Hormonoterapia la pacientele aflate în premenopauză

Standardul terapeutic la acest grup de paciente este reprezentat de combinaţia tamoxifen +/- inhibiţie ovariană. Folosirea supresiei ovariene ca unică metodă de tratament poate fi luată în considerare dacă pacienta doreşte prezervarea fertilităţii. Supresia funcţiei ovariene se poate realiza cu analogi de GnRH sau prin ooforectomie. Nu există consens în ceea ce priveşte durata tratamentului cu analogi GnRH. [III, D] Studiile clinice au evaluat LH-RH agonişti timp de 3 – 5 ani. Folosirea în adjuvantă a combinaţiei GnRHA cu inhibitori de aromatază (IA) la pacientele în premenopauză nu este indicată în afara trialurilor clinice. LH-RH agonişti – doza recomandată este de:

Goserelin 3,6 mg sc 1 dată la 28 de zile

 

SCHEME DE CHIMIOTERAPIE CARE NU INCLUD TRASTUZUMAB*

 

______________________________________________________________________________

| Denumirea   | Medicamentul, doza, calea de administrare, ziua   |Intervalul  |

| schemei     | de administrare                                   |de          |

|             |                                                   |administrare|

|_____________|___________________________________________________|____________|

| CMF clasic  | Ciclofosfamidă   100 mg/mp po          ziua 1 – 14| 28         |

|             | Metotrexat       30 – 40 mg/mp iv/im   ziua 1, 8  | (6 cicluri)|

|             | 5-Fluorouracil   500 – 600 mg/mp iv    ziua 1, 8  |            |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| CMF         | Ciclofosfamidă   500 – 600 mg/mp iv    ziua 1, 8  | 28         |

| modificat   | Metotrexat       30 – 40 mg/mp iv/im   ziua 1, 8  | (6 cicluri)|

|             | 5-Fluorouracil   500 – 600 mg/mp iv    ziua 1, 8  |            |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| AC          | Adriamicină      60 mg/mp iv           ziua 1     | 21 (4 – 6  |

|             | Ciclofosfamidă   600 mg/mp iv          ziua 1     | cicluri)   |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| FAC         | 5-Fluorouracil   500 mg/mp iv          ziua 1 (+/-| 21         |

|             |                                        zi 8 sau   | (6 cicluri)|

|             |                                        zi 1 – 4)  |            |

|             | Adriamicină      50 mg/mp iv           ziua 1 (sau|            |

|             |                                        72 ore)    |            |

|             | Ciclofosfamidă   500 mg/mp iv          ziua 1     |            |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| FEC         | 5-Fluorouracil   500 mg/mp iv          ziua 1     | 21         |

|             | Epirubicină      75 – 100 mg/mp iv     ziua 1     | (6 cicluri)|

|             | Ciclofosfamidă   500 mg/mp iv          ziua 1     |            |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| FEC canadian| 5-Fluorouracil   500 mg/mp iv          ziua 1, 8  | 28

|             | Epirubicină      60 mg/mp iv           ziua 1, 8  | (6 cicluri)|

|             | Ciclofosfamidă   75 mg/mp po           ziua 1 – 14|            |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| CAF         | Ciclofosfamidă   100 mg/mp po          ziua 1 – 14| 28         |

|             | Adriamicină      30 mg/mp iv/im        ziua 1, 8  | (6 cicluri)|

|             | 5-Fluorouracil   400 – 600 mg/mp iv    ziua 1, 8  |            |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| TA(E)C      | Docetaxel        75 mg/mp iv           ziua 1     | 21         |

|             | Adriamicină      40 – 50 mg/mp iv/im   ziua 1     | (6 cicluri)|

|             | (Epirubicina)    (50 – 75 mg/mp)                  |            |

|             | Ciclofosfamidă   500 mg/mp iv          ziua 1     |            |

|             | Se recomandă administrare de G-CSF profilactic    |            |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| (E)AC -> T  | Adriamicină      60 mg/mp iv           ziua 1     | 21         |

|             | (Epirubicina)    (75 – 100 mg/mp)                 | (4 cicluri)|

|             | Ciclofosfamidă   600 mg/mp iv          ziua 1     |            |

|             |                                                   |            |

|             | urmat de                                          |            |

|             |___________________________________________________|____________|

|             | Paclitaxel       80 mg/mp iv/săpt.                | 7 (12      |

|             |                                                   | cicluri)   |

|             | sau                                               |            |

|             |___________________________________________________|____________|

|             | Paclitaxel       175 – 200 mg/mp iv q   ziua 1    | 21         |

|             |                  21 zile                          | (4 cicluri)|

|             | sau                                               |            |

|             |___________________________________________________|____________|

|             | Docetaxel        80 – 100 mg/mp iv     ziua 1     | 21         |

|             |                                                   | (4 cicluri)|

|_____________|___________________________________________________|____________|

______________________________________________________________________________

| Dose dense  | Adriamicină      60 mg/mp iv           ziua 1     | 14         |

| (E)AC -> T  | (Epirubicina)    (75 – 100 mg/mp)                 | (4 cicluri)|

|             | Ciclofosfamidă   600 mg/mp iv          ziua 1     |            |

|             | + G-CSF                                           |            |

|             |                                                   |            |

|             | urmat de                                          |            |

|             | Paclitaxel       175 – 200 mg/mp iv q  ziua 1     | 14         |

|             | + G-CSF          14 zile                          | (4 cicluri)|

|_____________|___________________________________________________|____________|

| TC          | Docetaxel        75 mg/mp iv           ziua 1     | 21 (4 – 6  |

|             | Ciclofosfamidă   600 mg/mp iv          ziua 1     | cicluri)   |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| EC          | Farmorubicină    75 – 100 mg/mp iv     ziua 1     | 21 (4 – 6 -|

|             | Ciclofosfamidă   600 – 830 mg/mp iv    ziua 1     | 8 cicluri) |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| E(A) -> CMF | Adriamicină      70 mg/mp iv           ziua 1     | 21         |

|             | (Epirubicina)    (75 – 100 mg/mp)                 | (4 cicluri)|

|             | (FEC)                                             |            |

|             |                                                   |            |

|             | urmat de                                          |            |

|             |___________________________________________________|____________|

|             | Ciclofosfamidă   500 – 600 mg/mp iv    ziua 1, 8  | 28         |

|             | Metotrexat       30 – 40 mg/mp iv/im   ziua 1, 8  | (4 cicluri)|

|             | 5-Fluorouracil   500 – 600 mg/mp iv    ziua 1, 8  |            |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| Dose dense  | Doxorubicina     60 mg/mp iv           ziua 1     | 14         |

| A – T – C   | + G-CSF                                           | (4 cicluri)|

|             |                                                   |            |

|             | urmat de                                          |            |

|             |___________________________________________________|____________|

|             | Paclitaxel       175 mg/mp iv 3 h      ziua 1     | 14         |

|             | + G-CSF                                           | (4 cicluri)|

|             |                                                   |            |

|             | urmat de                                          |            |

|             |___________________________________________________|____________|

|             | Ciclofosfamidă   600 mg/mp iv          ziua 1     | 14         |

|             | + G-CSF                                           | (4 cicluri)|

|_____________|___________________________________________________|____________|

| FEC -> T    | 5-Fluorouracil   500 mg/mp iv          ziua 1     | 21         |

|             | Epirubicină      100 mg/mp iv          ziua 1     | (3 cicluri)|

|             | Ciclofosfamidă   500 mg/mp iv          ziua 1     |            |

|             |                                                   |            |

|             | urmat de                                          |            |

|             |___________________________________________________|____________|

|             | Docetaxel        100 mg/mp iv          ziua 1     | 21         |

|             |                                                   | (3 cicluri)|

|_____________|___________________________________________________|____________|

* Schemele de tratament, dozele şi intervalele recomandate se vor particulariza funcţie de statusul clinico-biologic specific fiecărui pacient.

 

5.6. TRATAMENTUL ANTI-HER2

Pacientele cu HER2 pozitiv au un risc crescut de recurenţă şi rezistenţă relativă la regimuri tip CMF. La aceste paciente este indicat Trastuzumabul. Acesta este considerat standard pentru pacientele cu tumori care supraexprimă HER2 şi au diametru > 1 cm. Nu există un beneficiu clar pentru pacientele fără invazie ganglionară şi cu tumori < 1 cm HER2 pozitive. Pacientele fără receptori hormonali ar putea totuşi beneficia de trastuzumab.

Se administrează 6 mg/kgc la 3 săptămâni, după o doză iniţială de încărcare de 8 mg/kgc sau 2 mg/kgc săptămânal după o doză iniţială de încărcare de 4 mg/kgc. În prezent se administrează timp de 1 an.

Evaluarea funcţiei cardiace este obligatorie (fracţia de ejecţie > 50%) din cauza toxicităţii cardiace. Trastuzumabul nu se administrează concomitent cu antraciclinele, se poate însă asocia cu taxanii. Regimul preferat este AC/EC urmat de trastuzumab în asociere cu paclitaxel. La pacientele care nu pot primi tratament cu antracicline se poate administra docetaxel cu carboplatin, concomitent cu trastuzumab. Durata tratamentului este de un an. Criteriile de excludere: fracţie de ejecţie < 50%, insuficienţă cardiacă congestivă, aritmii necontrolate cu risc crescut, angină pectorală care necesită tratament, boli valvulare semnificative clinic, infarct miocardic, sau hipertensiune arterială necontrolată.

Cardiotoxicitatea trastuzumabului se monitorizează prin evaluarea fracţiei de ejecţie a ventricolului stâng la fiecare 3 luni. O scădere cu peste 20% din valoarea iniţială, sau cu 10 – 15% sub limita normală impune întreruperea trastuzumabului; FEVS este reevaluată după 4 săptămâni, iar dacă valoarea nu se normalizează tratamentul este întrerupt definitiv.

 

REGIMURI TERAPEUTICE CARE INCLUD TRASTUZUMAB

 

______________________________________________________________________________

| Denumirea   | Medicamentul, doza, calea de administrare, ziua   |Intervalul  |

| schemei     | de administrare                                   |de          |

|             |                                                   |administrare|

|_____________|___________________________________________________|____________|

| AC -> T +   | Adriamicină      60 mg/mp iv           ziua 1     | 21         |

| Trastuzumab | Ciclofosfamidă   600 mg/mp iv          ziua 1     | (4 cicluri)|

|             |                                                   |            |

|             | urmat de                                          |            |

|             |___________________________________________________|____________|

|             | Paclitaxel       80 mg/mp iv/săpt.     ziua 1     | 7 (12      |

|             |                                                   | cicluri)   |

|             |                                                   |            |

|             | asociat cu                                        | 1 an       |

|             | Trastuzumab      încărcare 4 mg/kg iv  ziua 1     | Concomitent|

|             |                  apoi 2 mg/kg iv/săpt.            | cu T       |

|             |                                                   |            |

|             | ori                                               | Singur până|

|             | Trastuzumab      încărcare 4 mg/kg iv  ziua 1     | la o durată|

|             |                  apoi 2 mg/kg iv/săpt. ziua 1     | de 12 luni |

|             |                  apoi 6 mg/kg iv/la    ziua 1     |            |

|             |                  21 zile                          |            |

|             | sau                                               |            |

|             |___________________________________________________|____________|

|             | Paclitaxel       175 – 200 mg/mp iv    ziua 1     | 21         |

|             |                                                   | (4 cicluri)|

|             |                                                   |            |

|             | asociat cu                                        | 1 an       |

|             | Trastuzumab      încărcare 4 mg/kg iv  ziua 1     |            |

|             |                  apoi 2 mg/kg iv/săpt. ziua 1     |            |

|             | ori                                               | Concomitent|

|             | Trastuzumab      încărcare 4 mg/kg iv  ziua 1     | cu T       |

|             |                  apoi 2 mg/kg iv       ziua 1     | Singur până|

|             |                  apoi 6 mg/kg iv/q     ziua 1     | la o durată|

|             |                  21 zile                          | de 12 luni |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| TCH         | Docetaxel        75 mg/mp iv           ziua 1     | 21         |

|             | Carboplatin      AUC = 6               ziua 1     | (6 cicluri)|

|             |                                                   |            |

|             | asociat cu                                        | Concomitent|

|             | Trastuzumab      încărcare 4 mg/kg iv  ziua 1     | cu TC      |

|             |                  apoi 2 mg/kg iv/săpt. ziua 1     | Singur până|

|             |                  apoi 6 mg/kg iv/q     ziua 1     | la 1 an    |

|             |                  21 zile                          |            |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| CHT -> T    | Orice regim de chimioterapie, după care se        | 6 cicluri  |

|             | administrează                                     |            |

|             | Trastuzumab      încărcare 4 mg/kg iv  ziua 1     | 1 an       |

|             |                  apoi 2 mg/kg iv/săpt. ziua 1     |            |

|             |                                                   |            |

|             | sau                                               | 1 an       |

|             | Trastuzumab      încărcare 8 mg/kg iv  ziua 1     |            |

|             |                  apoi 6 mg/kg iv/q     ziua 1     |            |

|             |                  21 zile                          |            |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| Dose dense  | Doxorubicina     60 mg/mp iv           ziua 1     | 14         |

| AC -> T +   | Ciclofosfamida   600 mg/mp iv          ziua 1     | (4 cicluri)|

| Trastuzumab | + G-CSF                                           |            |

|             |                                                   |            |

|             | urmat de                                          | 14         |

|             | Paclitaxel       175 mg/mp iv 3 ore    ziua 1     | (4 cicluri)|

|             | + G-CSF                                           |            |

|             |                                                   |            |

|             | asociat cu                                        |            |

|             | Trastuzumab      încărcare 4 mg/kg iv  ziua 1     | 1 an       |

|             |                  odată cu prima doză              |            |

|             |                  de Paclitaxel                    |            |

|             |                  apoi 2 mg/kg iv/săpt. ziua 1     |            |

|             |                                                   |            |

|             | sau                                               |            |

|             |                  6 mg/kg iv/21 zile               |            |

|             |                  după terminarea                  |            |

|             |                  Paclitaxel                       |            |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| Docetaxel + | Docetaxel        100 mg/mp iv          ziua 1     | 21         |

| Trastuzumab |                                                   | (3 cicluri)|

| -> FEC      | asociat cu                                        |            |

|             | Trastuzumab      încărcare 4 mg/kg iv  ziua 1     | 21         |

|             |                  odată cu prima doză              | (3 cicluri)|

|             |                  de Docetaxel                     |            |

|             |                  apoi 2 mg/kg iv/săpt. ziua 1     |            |

|             |                  pentru completarea a             |            |

|             |                  9 săptămâni de                   |            |

|             |                  trastuzumab                      |            |

|             | urmat de                                          |            |

|             | Fluorouracil     600 mg/mp iv          ziua 1     |            |

|             | Epirubicina      60 mg/mp iv           ziua 1     |            |

|             | Ciclofosfamida   600 mg/mp iv          ziua 1     |            |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| AC ->       | Doxorubicina     60 mg/mp iv           ziua 1     | 21         |

| Docetaxel + |                                                   | (4 cicluri)|

| Trastuzumab | Ciclofosfamida   600 mg/mp iv          ziua 1     | 21         |

|             |                                                   | (4 cicluri)|

|             | urmat de                                          |            |

|             | Docetaxel        100 mg/mp iv          ziua 1     | 1 săptămână|

|             |                                                   | 11         |

|             |                                                   | săptămâni  |

|             |                                                   | până la 1  |

|             |                                                   | an         |

|             | asociat cu                                        |            |

|             | Trastuzumab      încărcare 4 mg/kg iv  ziua 1     |            |

|             |                  apoi 2 mg/kg iv/săpt. ziua 1     |            |

|             |                  apoi 6 mg/kg iv/q     ziua 1     |            |

|             |                  21 zile                          |            |

|_____________|___________________________________________________|____________|

* Schemele de tratament, dozele şi intervalele recomandate se vor particulariza funcţie de statusul clinico-biologic specific fiecărui pacient.

 

5.7. CHIMIOTERAPIA NEOADJUVANTĂ LA PACIENTE CU TUMORI MAMARE OPERABILE

Pentru diagnostic este obligatorie biopsia cu ac gros şi localizarea patului tumoral înaintea terapiei neoadjuvante. În cazurile fără adenopatii axilare decelabile clinic se indică biopsia ganglionului santinelă. Pentru cazurile cu adenopatii clinic suspecte se indică puncţia aspirativă cu ac fin sau puncţia cu ac gros; în caz că aceasta este negativă se indică biopsia ganglionului santinelă.

Chimioterapia neoadjuvantă este indicată pacientelor cu tumori mari, care în afara dimensiunilor tumorale întrunesc criteriile pentru excizie limitată şi doresc acest tip de intervenţie.

Regimurile utilizate sunt aceleaşi ca pentru tratamentul adjuvant. Se recomandă 4 – 6 – 8 cicluri de chimioterapie.

Pacientele aflate la menopauză, cu tumori cu receptori estrogenici intens pozitivi pot fi tratate neoadjuvant cu inhibitori de aromatază timp de 3 – 6 luni.

Radioterapia postoperatorie se face în funcţie de caracteristicile tumorii înainte de administrarea tratamentului neoadjuvant.

 

5.8. CHIMIOTERAPIA NEOADJUVANTĂ LA PACIENTE CU TUMORI MAMARE INOPERABILE

În această categorie se includ tumorile în stadiul IIIA (excepţie T3N1M0), stadiul IIIB şi IIIC. Strategia terapeutică se stabileşte de către o echipă multidisciplinară care hotărăşte modalităţile terapeutice (chimioterapie neoadjuvantă, intervenţie chirurgicală, radioterapie) şi secvenţialitatea acestora. Regimurile terapeutice includ antracicline şi taxani, utilizându-se schemele standard acceptate ca tratament adjuvant. Trastuzumabul se recomandă în administrare neoadjuvantă la pacientele cu boală locală avansată, la care tumora supraexprimă HER2.

Pentru pacientele cu răspuns la tratamentul neoadjuvant se poate practica mastectomie radicală sau excizie limitată cu limfadenectomie axilară, urmată de radioterapie. Pacientele care nu răspund la tratament vor fi supuse tratamentului radioterapie radical cu doze de iradiere mai mari, cu suplimentarea dozei pe eventualele relicvate, pentru îmbunătăţirea controlului local. Doza totală este DT = 60 – 70 Gy. Postoperator este indicată chimioterapia (până la numărul total dorit de cicluri, în funcţie de factorii de prognostic) şi hormonoterapia pentru pacientele cu tumori hormono-responsive. La pacientele cu tumori HER2 pozitive trebuie administrat trastuzumab timp de 1 an. Hormonoterapia şi trastuzumabul pot fi administrate concomitent cu radioterapia.

 

SCHEME DE CHIMIOTERAPIE NEOADJUVANTĂ CARE INCLUD TRASTUZUMAB*

 

______________________________________________________________________________

| Denumirea   | Medicamentul, doza, calea de administrare, ziua   |Intervalul  |

| schemei     | de administrare                                   |de          |

|             |                                                   |administrare|

|_____________|___________________________________________________|____________|

| T -> FEC +  | Trastuzumab      încărcare 4 mg/kg iv  ziua 1     | 21         |

| Trastuzumab |                  Înainte de prima doză            | (4 cicluri)|

|             |                  de Paclitaxel                    |            |

|             |                  apoi 2 mg/kg iv/săpt.  ziua 1    |            |

|             |                  pentru completarea               |            |

|             |                  a 23 săptămâni de                |            |

|             |                  trastuzumab                      |            |

|             | Paclitaxel       225 mg/mp iv 24 ore   ziua 1     |            |

|             |                                                   |            |

|             | sau                                               | 12         |

|             |                  80 mg/mp/săpt. iv     ziua 1     | săptămâni  |

|             |                  1 oră                            |            |

|             |                                                   |            |

|             | urmat de                                          | 21         |

|             | Fluorouracil     500 mg/mp iv          ziua 1 – 4 | (4 cicluri)|

|             | Epirubicina      75 mg/mp iv           ziua 1     |            |

|             | Ciclofosfamida   500 mg/mp iv          ziua 1     |            |

|_____________|___________________________________________________|____________|

* Schemele de tratament, dozele şi intervalele recomandate se vor particulariza funcţie de statusul clinico-biologic specific fiecărui pacient.

 

  1. MONITORIZAREA PACIENTELOR CU CANCER MAMAR

 

În primii 3 ani evaluarea pacientelor se face la fiecare 3 – 6 luni, iar după 3 ani la 6 – 12 luni. Monitorizarea constă în anamneză, examen clinic şi probe biologice uzuale. Evaluarea mamografică se face la 1 – 2 ani, prima mamografie fiind indicată la 6 – 12 luni de la încheierea radioterapiei sau chimioterapiei. Nu se recomandă utilizarea de rutină a markerilor tumorali, evaluări imagistice (Rx, CT, RMN, scintigramă osoasă) la pacientele fără suspiciune de recădere a bolii. [I, A] Pentru pacientele în curs de tratament cu TAM se recomandă examen ginecologic anual.

 

  1. TRATAMENTUL RECIDIVELOR ŞI BOLII METASTATICE

 

Scopurile tratamentului sistemic al neoplasmului mamar metastatic sunt prelungirea supravieţuirii şi ameliorarea calităţii vieţii. Aceasta face ca tratamentul optim al acestor paciente să fie acela care aduce toxicităţile cele mai mici. În vederea stabilirii conduitei terapeutice la pacientele cu boală recurentă sau metastatică se evaluează factorii de risc. Se consideră cu prognostic favorabil pacientele cu intervalul liber de boală > 1 – 2 ani, boala metastatică cu o singură localizare, absenţa metastazelor viscerale şi statusul de performanţă bun.

 

7.1. INTERVENŢIA CHIRURGICALĂ

La pacientele cu prezenţa metastazelor de la debut nu se recomandă intervenţia chirurgicală pentru tumora primară decât în cazuri atent selecţionate, cu scop paliativ sau pentru tratamentul complicaţiilor (durerea, sângerarea sau suprainfecţia). În general, excizia tumorii primare este recomandată numai dacă se poate realiza în ţesut sănătos şi dacă nu există alte metastaze ameninţătoare de viaţă.

Intervenţia chirurgicală se recomandă în recidivele locoregionale izolate cu intenţie curativă asociată sau nu cu chimioterapie adjuvantă. [II, B]

Mastectomia simplă este tratamentul standard al recidivelor locale după tratament conservator.

Opţional se poate face din nou o sectorectomie cu excizie locală largă cu verificarea marginilor plăgii. Rata de noi recidive locale este mare şi pacienta trebuie să-şi asume acest risc.

Recidivele locale după MRM se excizează în ţesut sănătos, atunci când acest lucru este posibil.

Operaţia va fi urmată de iradierea peretelui toracic în cazul în care aceasta nu s-a făcut la tratamentul iniţial.

Recidivele ganglionare regionale operabile se extirpă şi apoi se iradiază ariile regionale interesate, dacă acest tratament nu a fost efectuat iniţial.

 

7.2. RADIOTERAPIA

Radioterapia este indicată ca tratament paliativ singură sau în asociere cu hipertermia pentru boala recurentă/metastatică, recurenţele la nivelul peretelui toracic, în centrele cu expertiză. [III]

 

7.3. TRATAMENTUL SISTEMIC

Chimio-hormonoterapia, asociată sau nu cu trastuzumab este indicată în tratamentul bolii metastatice.

Bifosfonaţii se recomandă pentru pacientele care prezintă numai metastaze osoase, mai ales dacă acestea sunt predominant litice sau dacă prezintă hipercalcemie (acid zoledronic 4 mg iv 15 minute, pamidronat 90 mg iv 2 ore, clodronat 1500 mg iv sau 1600 mg po/zi, sau ibandronat, administraţi la 3 – 5 săptămâni). Bifosfonaţii reduc hipercalcemia, ameliorează simptomele şi scad riscul de producere a fracturilor în os patologic. [I, A] Durata tratamentului este de 24 de luni. Pe perioada tratamentului cu bifosfonaţi trebuie monitorizate funcţia renală şi nivelul calcemiei. Bifosfonaţii se pot administra concomitent cu hormonoterapia şi/sau chimioterapia. Bifosfonaţii se pot asocia cu Calciu 1200 – 1500 mg/zi şi vitamina D3 400 – 800 UI/zi.

 

7.4. HORMONOTERAPIA

HT joacă un rol cheie în managementul bolii metastatice datorită ratelor bune de răspuns şi toxicităţii reduse. Tipul terapiei se stabileşte în funcţie de statusul menopauzal al pacientei şi de agresivitatea bolii; pacientele cu tumori cu receptori pozitivi trebuie să primească hormonoterapie, cu excepţia situaţiilor în care agresivitatea clinică a metastazelor viscerale impune obţinerea rapidă a unui un răspuns, când este indicată chimioterapia.

În premenopauză, se recomandă supresia ovariană (analogi de LHRH, intervenţie chirurgicală, sau RT), + Tamoxifen dacă nu s-a administrat anterior sau dacă terapia a fost oprită în urmă cu peste 12 luni. [I, B] În celelalte situaţii se administrează un inhibitor de aromatază de generaţia a treia după sau concomitent cu supresia ovariană definitivă.

Pentru pacientele în postmenopauză se recomandă:

Tratament de linia întâi tamoxifen sau inhibitori de aromatază de generaţia a treia (letrozol, anastrozol, exemestan). Inhibitorii de aromatază sunt superiori în linia întâi. În ceea ce priveşte intervalul liber de boală [II, A], în cazuri selecţionate, Tamoxifenul este o alternativă acceptabilă.

Tratament de linia II-a, în funcţie de linia întâi: modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici (tamoxifen, toremifen), AI, fulvestrant, progestative (megestrol acetat) sau androgeni. După prima linie cu tamoxifen în linia a doua se administrează AI, fulvestrant sau progestative. În cazul în care prima linie a inclus un AI nesteroidian (letrozol, anastrozol) linia II-a poate include exemestan sau fulvestrant (down-regulator de receptori estrogenici).

Se pot utiliza şi linii terapeutice ulterioare: progestative (medroxiprogesteron, megestrol acetat), androgeni (Fluoximesterone) sau estrogeni în doze mari (Ethinyl estradiol).

În cazul în care tumora se dovedeşte rezistentă la hormonoterapie se recomandă efectuarea chimioterapiei. Nu se recomandă administrare concomitentă chimio-hormonoterapie.

 

7.5. CHIMIOTERAPIA

Pacientele cu tumori ce au receptori estrogenici negativi şi cele cu receptori pozitivi dar care au progresat în timpul hormonoterapiei au indicaţie de chimioterapie.

Funcţie de situaţia clinică (simptomatologie şi status de performanţă), extensia bolii metastatice, terapia anterioară, diversele comorbidităţi şi toxicităţi cumulative, preferinţele pacientelor şi medicului curant, schemele terapeutice în boala metastatică cuprind în monoterapie sau combinaţii: taxanii (docetaxel, paclitaxel), antraciclinele (epirubicina, doxorubicina, doxorubicina lipozomală), capecitabina, vinorelbina, gemcitabina, sărurile de platină, ciclofosfamida, etoposid. În general agenţii chimioterapici şi schemele utilizate sunt similare cu cele prezentate în tratamentul adjuvant.

Singurul standard în prima linie este administrarea taxanilor la pacientele care au primit tratament adjuvant cu antracicline. [I, A] Nu există un punct de vedere unitar privind tratamentul de prima linie dacă antraciclinele şi/sau taxanii au fost utilizaţi în tratamentul adjuvant. În general se consideră că în cazul în care intervalul dintre sfârşitul CHT adjuvante şi recădere este mai mare (> 18 – 24 luni) pacientele pot fi retratate cu combinaţii incluzând antracicline/taxani. În cazul în care intervalul liber este < 1 an se preferă utilizarea altor scheme terapeutice.

Chimioterapia combinată creşte rata de răspuns şi intervalul liber, fără să modifice supravieţuirea globală. Combinaţiile chimioterapice au o toxicitate sporită comparativ cu monoterapia. Chimioterapia prelungită poate îmbunătăţi calitatea vieţii şi timpul până la progresia bolii dar nu influenţează supravieţuirea globală.

Nu există o abordare standard pentru linia a doua sau a treia de terapie. Se pot administra şi linii de terapie dincolo de linia a treia la pacientele cu status de performanţă bun şi răspuns la terapiile anterioare. Nu există dovezi în favoarea chimioterapiei cu doze mari în ceea ce priveşte supravieţuirea globală sau supravieţuirea până la recădere.

Regimuri preferate de monoterapie:

– Antracicline (Doxorubicina, Epirubicina, Doxorubicina liposomală)

– Taxani (Paclitaxel, Docetaxel)

– Antimetaboliţi (Capecitabina, Gemcitabina)

– Alţi inhibitori de microtubuli (Vinorelbina)

Alte regimuri de monoterapie:

– Ciclofosfamida

– Mitoxantron

– Cisplatin

– Etoposid po

– Vinblastina

– Fluorouracil ci

– Ixabepilone

Agenţi preferaţi în asociere cu Bevacizumab:

– Paclitaxel

Regimuri preferate de polichimioterapie:

– CAF/FAC (Ciclofosfamida/Doxorubicina/Fluorouracil)

– FEC (Ciclofosfamida/Epirubicina/Fluorouracil)

– AC (Doxorubicina/Ciclofosfamida)

– EC (Epirubicina/Ciclofosfamida)

– AT (Doxorubicina/Docetaxel sau Paclitaxel)

– CMF (Ciclofosfamida/Methotrexat/Fluorouracil)

– Docetaxel/Capecitabina

– GT (Gemcitabina/Paclitaxel)

– Etoposid + Cisplatin

Alte combinaţii:

– Ixabepilone + Capecitabine

 

7.6. TERAPIA ANTI-HER2

Trastuzumabul se recomandă pentru tumori stadiul IV HER2 pozitive ca monoterapie sau în asociere cu chimioterapie fără antracicline (paclitaxel +/- carboplatin; docetaxel; sau vinorelbine), sau tratament hormonal. [II, B] Se impune monitorizarea funcţiei cardiace ca şi la tratamentul adjuvant. Înainte de începerea tratamentului şi la intervale de 3 luni pe toată durata acestuia ar trebui evaluată funcţia ventriculară. După progresia bolii se recomandă fie oprirea tratamentului, situaţie în care se ia în considerare tratamentul cu lapatinib în asociere cu capecitabină, fie se continuă trastuzumabul cu schimbarea chimioterapiei.

Regimuri preferate în prima linie pentru HER2 pozitive: Trastuzumab+

– Paclitaxel +/- Carboplatin

– Docetaxel

– Vinorelbina

– Capecitabina

Regimuri preferate pentru pacientele HER2 pozitive pretratate cu Trastuzumab:

– Lapatinib + Capecitabina

– Trastuzumab + alţi agenţi de prima linie

– Trastuzumab + Capecitabina

– Trastuzumab + Lapatinib

 

7.7. TRATAMENTUL ANTIANGIOGENIC

Bevacizumabul se poate administra în prima linie de tratament, în asociere cu paclitaxelul sau docetaxelul. Doza de bevacizumab este 10 mg/kg la 2 săptămâni sau 15 mg/kg la 3 săptămâni, în asociere cu docetaxel 80 – 100 mg/mp sau paclitaxel 175 mg/mp la 3 săptămâni sau 80 mg/mp săptămânal. Asocierea bevacizumabului la CHT creşte rata de răspuns şi intervalul liber dar nu influenţează supravieţuirea. Criteriile de excludere pentru tratamentul cu bevacizumab sunt intervenţia chirurgicală majoră în ultimele 28 de zile, sau prezenţa metastazelor cerebrale. Efectele secundare de grad 3/4 induse de bevacizumab sunt: hipertensiunea arterială, ischemia cerebrală, proteinuria, infecţiile. Monitorizarea tratamentului presupune reevaluare imagistică după 3 luni, precum şi monitorizarea atentă a reacţiilor adverse (măsurarea periodică a tensiunii arteriale, evaluarea proteinuriei). Tratamentul se opreşte după progresia bolii sau dacă apar complicaţii severe (perforaţie gastrointestinală, fistulă traheobronşică, evenimente tromboembolice arteriale, sau embolism pulmonar).

 

REGIMURILE DE CHIMIOTERAPIE UTILIZATE PENTRU TRATAMENTUL CANCERULUI MAMAR METASTATIC

 

______________________________________________________________________________

|   Mono-CHT    |    Poli-CHT    | În asociere|  În asociere | Recădere după T |

|               |                | cu BEV     |  cu T        |                 |

|_______________|________________|____________|______________|_________________|

| Paclitaxel    | CAF/FAC        | Paclitaxel | Paclitaxel   | Lapatinib +     |

| Docetaxel     | FEC            | Docetaxel  | +/-          | Capecitabină    |

|               | AC/EC          |            | Carboplatin  |                 |

| Doxorubicină  | AT/ET          |            | Docetaxel    | T +             |

|               | (T = taxan)    |            |              | Capecitabină    |

| Epirubicină   | CMF            |            | Vinorelbine  |                 |

| Doxorubicină  | Docetaxel +    |            | Capecitabină |                 |

| lipozomală    | Capecitabină   |            |              | T + Lapatinib   |

|               | Gemcitabină +  |            |              | T + CHT (alt    |

| Capecitabină  | Paclitaxel     |            |              | agent)          |

| Gemcitabină   | Etoposid +     |            |              |                 |

|               | Cisplatin      |            |              |                 |

|               | Paclitaxel/    |            |              |                 |

|               | Docetaxel +    |            |              |                 |

| Vinorelbine   | Carboplatin    |            |              |                 |

|               | Combinaţii cu  |            |              |                 |

|               | săruri de      |            |              |                 |

| Ciclofosfamidă| platină        |            |              |                 |

| Cisplatin     | Capecitabina + |            |              |                 |

| Carboplatin   | Vinorelbina    |            |              |                 |

| Etoposid po   | Ixabepilone +  |            |              |                 |

| Mitoxantrona  | Capecitabina   |            |              |                 |

| Vinblastina   |                |            |              |                 |

| Fluorouracil  |                |            |              |                 |

| Ixabepilone   |                |            |              |                 |

|_______________|________________|____________|______________|_________________|

* Schemele de tratament, dozele şi intervalele recomandate se vor particulariza funcţie de statusul clinico-biologic specific fiecărui pacient.

Unele dintre acestea au fost descrise la terapia adjuvantă.

 

DESCRIERE SELECTIVĂ A REGIMURILOR TERAPEUTICE UTILIZATE PENTRU TRATAMENTUL CANCERULUI MAMAR METASTATIC

 

______________________________________________________________________________

| Denumirea   | Medicamentul, doza, calea de administrare, ziua   |Intervalul  |

| schemei     | de administrare                                   |de          |

|             |                                                   |administrare|

|_____________|___________________________________________________|____________|

| FEC         | 5-Fluorouracil    500 – 600 mg/mp iv              | 21         |

|             | Epirubicina      75 mg/mp iv                      |            |

|             | Ciclofosfamida   500 – 600 mg/mp iv               |            |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| Doxorubicină| Doxorubicină     60 – 75 mg/mp iv                 | 21         |

|             | Doxorubicină     20 mg/mp iv                      | 7          |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| Epirubicină | Farmorubicină    60 – 90 mg/mp iv                 | 21         |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| Doxorubicină| Doxorubicină     50 mg/mp iv                      | 28         |

| lipozomală  | lipozomală                                        |            |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| Paclitaxel  | Paclitaxel       80 mg/mp iv/săpt.                | 21         |

|             |                                                   | 7          |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| Docetaxel   | Docetaxel        60 – 100 mg/mp iv                | 21         |

|             | sau                                               | 7          |

|             | Docetaxel        30 – 40 mg/mp iv/săpt.           |            |

|             |                  6 săptămâni cu                   |            |

|             |                  2 săptămâni pauză                |            |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| Capecitabină| Capecitabină     1000 – 1250 mg/mp     ziua 1 – 14| 21         |

|             |                  po x 2/zi                        |            |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| Gemcitabină | Gemcitabină      800 – 1200 mg/mp iv   ziua 1, 8  | 28         |

|             |                                        (15)       |            |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| Vinorelbine | Vinorelbine      25 mg/mp iv/săpt. sau ziua 1 + 8 | 7 (21)     |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| Albumin-    | Albumin-bound    100 mg/mp iv sau      ziua 1, 8  | 28         |

| bound       | paclitaxel       150 mg/mp iv          şi 15      |            |

| paclitaxel  | sau                                               |            |

|             | Albumin-bound    260 mg/mp iv          ziua 1     | 21         |

|             | paclitaxel                                        |            |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| FEC         | 5-Fluorouracil   500 mg/mp iv          ziua 1, 8  | 28         |

|             | Epirubicină      50 mg/mp iv           ziua 1, 8  |            |

|             | Ciclofosfamidă   400 mg/mp iv          ziua 1, 8  |            |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| AT          | Doxorubicin      60 mg/mp iv           ziua 1     | 21         |

|             | Paclitaxel       125 – 200 mg/mp iv    ziua 1     |            |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| AT          | Doxorubicin      50 mg/mp iv           ziua 1     | 21         |

|             | Docetaxel        75 mg/mp iv           ziua 1     |            |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| Docetaxel + | Capecitabina     950 mg/mp po x 2/zi   ziua 1 – 14| 21         |

| Capecitabina| Docetaxel        75 mg/mp iv           ziua 1     |            |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| GT          | Gemcitabina      1250 mg/mp iv         ziua 1, 8  | 21         |

|             | Paclitaxel       175 mg/mp iv          ziua 1     |            |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| Ixabepilone | Capecitabina     2000 mg/mp po         ziua 1 – 14| 21         |

| +           | Ixabepilone      40 mg/mp iv           ziua 1     |            |

| Capecitabina|                                                   |            |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| Paclitaxel +| Paclitaxel       90 mg/mp iv           ziua 1, 8, | 28         |

| BEV         |                                        15         |            |

|             | Bevacizumab      10 mg/kg iv sau       ziua 1, 15 |            |

|             |                  15 mg/kg iv           ziua 1, 21 |            |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| Paclitaxel +| Paclitaxel       175 mg/mp iv          ziua 1     | 21         |

| Carboplatin | Carboplatin      AUC = 6               ziua 1     |            |

| + T         | Trastuzumabul se administrează la fel ca în       |            |

|             | tratamentul adjuvant                              |            |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| Paclitaxel +| Paclitaxel       80 mg/mp iv           ziua 1, 8, | 28         |

| Carboplatin |                                        15         |            |

| + T         | Carboplatin      AUC = 2               ziua 1, 8, |            |

| (săptămânal)|                                        15         |            |

|             | Trastuzumabul se administrează la fel ca în       |            |

|             | tratamentul adjuvant                              |            |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| Capecitabina| Capecitabina     1000 mg/mp po x 2/zi  ziua 1 – 14| 21         |

| +           | Lapatinib        1250 mg/mp p          ziua 1 – 21|            |

| Lapatinib   |                                                   |            |

|_____________|___________________________________________________|____________|

| Trastuzumab | Lapatinib        1000 mg/mp p          ziua 1 – 21|            |

| +           | Trastuzumabul se administrează la fel ca în       |            |

| Lapatinib   | tratamentul adjuvant                              |            |

|_____________|___________________________________________________|____________|

* Schemele de tratament, dozele şi intervalele recomandate se vor particulariza funcţie de statusul clinico-biologic specific fiecărui pacient.

 

7.8. EVALUAREA RĂSPUNSULUI ÎN CURSUL TRATAMENTULUI PENTRU BOALA METASTATICĂ

Evaluarea răspunsului este recomandată după 3 luni de terapie endocrină şi respectiv după 2 – 3 cicluri de chimioterapie. Se face evaluare clinică, simptomatică, hematologică şi biochimică, imagistică (prin repetarea testelor radiologice modificate la evaluarea iniţială preterapeutică) şi a calităţii vieţii. Markerii tumorali (CA15-3) se pot utiliza pentru monitorizarea răspunsului la tratament în cazurile în care răspunsul nu se poate monitoriza prin alte determinări dar nu se folosesc ca unică metodă pentru decizia terapeutică.

 

  1. TRATAMENTUL ALTOR TIPURI DE CANCER MAMAR

 

8.1. TUMORA PHYLLODES

Tratamentul local constă în excizie cu margini largi (> 1 cm), fără limfadenectomie axilară. Mastectomia totală este indicată în cazurile în care nu se pot obţine margini libere corespunzătoare. Radioterapia postoperatorie pe sân sau peretele toracic este controversată. Chimioterapia şi hormonoterapia nu aduc beneficiu. În cazul apariţiei metastazelor (de obicei pulmonare) se recomandă tratament similar celui din sarcoamele de părţi moi.

 

8.2. BOALA PAGET

Boală Paget +/- DCIS are indicaţie de mastectomie +/- limfadenectomie axilară sau excizia formaţiunii tumorale mamare şi a complexului mamelono-areolar (CMA), urmată de RT la nivelul întregului sân şi opţional doză suplimentară pe patul tumoral. Carcinomul mamar invaziv şi boala Paget au indicaţie de mastectomie + limfadenectomie axilară sau excizia formaţiunii tumorale mamare şi a CMA + limfadenectomie axilară + RT mamară +/- doză suplimentară pe patul tumoral. Postoperator se face tratament adjuvant corespunzător stadializării tumorii. În cazurile fără carcinom invaziv sau DCIS asociat se recomandă Tamoxifen pentru reducerea riscului de apariţie a unui cancer invaziv.

 

8.3. CANCERUL MAMAR INFLAMATOR (T4d, N0-3, M0)

Preterapeutic sunt obligatorii anamneza şi examenul fizic, hemoleucograma şi analizele biochimice, reevaluarea examenului histopatologic, determinarea statusului ER, PR, HER2, mamografia bilaterală în scop diagnostic +/- ecografie mamară, scintigrafie osoasă [II, B], TC toracică, abdominală, pelviană [II, B] sau imagistică toracică (când pacienta prezintă manifestări pulmonare) şi opţional RMN mamar.

Tratamentul constă în CHT preoperatorie (antracicline +/- taxani) 6 – 8 cicluri în total + trastuzumab pentru pacientele cu tumoră HER2+, dar nu concomitent cu antraciclinele. În caz de răspuns la tratament se practică mastectomie totală + limfadenectomie axilară (staţiile I şi II) + RT perete toracic, ganglioni supraclaviculari şi ganglioni mamari interni +/- reconstrucţia sânului (la distanţă de momentul terapeutic). Nu este indicată intervenţia conservatoare.

Postoperator se indică:

– finalizarea tratamentului citostatic (dacă nu a fost finalizat preoperatoriu),

– HT (pentru pacientele cu tumori ER+; tratamentul hormonal se începe după finalizarea tratamentului citostatic),

– trastuzumab (pentru pacientele cu tumori HER2+).

În cazurile fără răspuns la tratament, se poate schimba tipul chimioterapiei şi/sau se poate face RT preoperatorie; dacă se obţine răspuns, se procedează ca mai sus. Nu se practică mastectomie în cazurile neresponsive. Când aceste abordări nu dau rezultate, se recomandă tratament individualizat.

 

8.4. CANCERUL MAMAR AXILAR

Se manifestă ca metastaze axilare de carcinom mamar cu tumoră primară ocultă. RMN mamar este indicat pentru evidenţierea tumorii primare. Se indică limfadenectomia axilară +/- mastectomie + radioterapie. Pentru cazurile T0 N1 M0 adjuvant se administrează chimioterapie, hormonoterapie şi trastuzumab conform recomandărilor pentru cancerul mamar stadiul II sau III. Pentru cazurile T0 N2-3 M0 se poate administra tratament neoadjuvant.

 

8.5. CANCERUL MAMAR ÎN TIMPUL SARCINII

Alegerea tratamentului local şi a tipului de chimioterapie se face la fel ca pentru femeile care nu sunt însărcinate, dar trebuie ţinut cont de următoarele aspecte: nu se face CHT în trimestrul I, nu se face RT în timpul sarcinii, iar în trimestrul I ar trebui discutat cu pacienta despre o eventuală întrerupere de sarcină.

Indicaţiile terapeutice pentru cancerul mamar diagnosticat în timpul sarcinii sunt:

  1. Trimestrul I: mastectomie + limfadenectomie axilară + CHT (din trimestrul II) +/- RT (postpartum (pp)) +/- HT (pp)
  2. Trimestrul II şi începutul trimestrului III

– mastectomie/excizie limitată + limfadenectomie axilară + CHT +/- RT (pp) +/- HT (pp)

sau

– CHT + mastectomie/excizie limitată + limfadenectomie axilară (pp) +/- RT (pp) +/- HT (PP)

  1. Trimestrul III: mastectomie/excizie limitată + limfadenectomie axilară + CHT +/- RT (pp) +/- HT (pp). Chimioterapia nu se administrează după săptămâna 35 sau cu 3 săptămâni înainte de data planificată pentru naştere (pentru a evita posibilele complicaţii hematologice).

Schemele de chimioterapie utilizate au fost FEC/FAC, cu Ondansetron, Lorazepam, Dexametazonă. Nu sunt date despre administrarea taxanilor în sarcină. Taxanii şi Trastuzumabul se administrează postpartum.

 

8.6. SARCINA DUPĂ CANCERUL MAMAR

După ce pacienta a fost informată, hotărârea de a avea o sarcină îi revine. În general se recomandă o perioadă de aşteptare de 2,5 – 3 ani de la terminarea terapiei.

 

  1. CONCLUZII

 

Cancerul mamar este cea mai frecventă localizare tumorală la femei în ţara noastră, cu o frecvenţă în continuă creştere. Tratamentul corect este multidisciplinar, secvenţialitatea metodelor terapeutice şi agresivitatea lor fiind condiţionate de tipul histopatologic, dimensiunile tumorii, prezenţa adenopatiilor, vârsta bolnavei, prezenţa receptorilor hormonali, HER2 şi statusul menopauzal. Confirmarea histopatologică a malignităţii şi un bilanţ preterapeutic complet sunt prima etapă pentru stadializare şi precizarea conduitei terapeutice iniţiale, decisivă pentru prognosticul bolnavei. Diferitele alternative terapeutice trebuie explicate bolnavei. Ele urmăresc vindecarea, în stadiile incipiente şi la o parte a stadiilor avansate locoregional. La restul stadiilor avansate locoregional şi la cazurile cu metastaze sau recidive, obiectivul principal este prelungirea supravieţuirii şi o bună calitate a vieţii asigurată prin tratamente cât mai puţin toxice.

 

 

RESPONSABIL: Prof. Dr. Rodica Anghel, Preşedinte Comisia de Oncologie a Ministerului Sănătăţii

Grupul de lucru pentru elaborarea acestui ghid a fost alcătuit din: Prof. Dr. Rodica Anghel [1], Dr. Laurenţia Minea [1], Dr. Mircea Dediu [1], Dr. Xenia Bacinschi [1], Dr. Alexandru Eniu [2], Dr. Dan Eniu [2], Conf. Dr. Lucian Miron [3], Dr. Brânduşa Aldea (Institutul Oncologic Prof. Dr. Al. Trestioreanu Bucureşti, UMF Gr. T. Popa Iaşi, Institutul Oncologic “Prof. Dr. Ion Chiricuţă” Cluj-Napoca)

Revizia a fost realizată de doi experţi: Prof. Dr. Viorica Nagy – medic oncolog medical şi radioterapeut, Dr. Ştefan Curascu Lucian Miron – medic oncolog medical