IMUNOTERAPIA ÎN CANCER

Imunoterapia în cancer reprezintă manipularea sistemului imun pentru a trata cancerul. Există trei tipuri principale de imunoterapie utilizate pentru combaterea acestei maladii: terapiile bazate pe celule, terapiile cu anticorpi și cele cu citokine.

Toate se bazează pe  prezența în cancer a unor molecule ușor diferite pe suprafața celulelor canceroase, acestea putând fi detectate de către sistemul imun ca neaparținând gazdei.

Moleculele, cunoscute drept antigenele canceroase, sunt frecvent proteine, dar mai conțin și alte molecule, precum carbohidrații. Imunoterapia este folosită pentru a provoca sistemul imun să distrugă celulele tumorale prin folosirea acestor antigene drept ținte.

1. Terapiile celulare adică vaccinurile în cancer, implică înlăturarea celulelor imune din sânge sau tumoră. Celulele imune specifice pentru tumoră vor fi activate, cultivate și returnate persoanei bolnave, unde vor provoca un răspuns imun anti tumoral. Tipurile celulare care pot fi folosite în acest fel sunt celulele natural killer (NK), celulele killer limfokin-activate, limfocitele T citotoxice și celulele dendritice. Aceste terapii nu sunt disponibile la scara largă, nu sunt disponibile în țara noastră; nu toate aceste terapii sunt și aprobate la scara larga, posibil și datorita dificultății (încă) a efectuării lor și a costurilor mari.
2. Terapiile cu citokine – cum sunt interleukina-2 și interferonul-α, proteine care reglează și coordonează comportamentul sistemului imun. Ele au capacitatea de a crește activitatea antitumorală a sistemului imun putând fi folosite ca tratamente anticanceroase. Interferonul-α este folosit în tratamentul leucemiei cu celule păroase, sarcomului Kaposi asociat SIDA, limfomului folicular, leucemiei mieloide cronice și melanomului malign. Interleukina-2 este folosită în tratarea melanomului malign și a carcinomului renal (nu la noi în țara). Datele referitoare la tratamentul cu citokine au început treptat, în ultimii doi ani mai ales, sa treacă în domeniul istoric, noile tratamente antitumorale cu noile molecule orale precum și terapiile imunologice cu anticorpi monoclonali dovedindu-se mult mai eficiente.
3. Terapiile cu anticorpi sunt astăzi forma cea mai de succes în imunoterapie, cu multe terapii aprobate pentru cancer. Anticorpii sunt proteine produse de sistemul imun, care se leagă de un antigen țintă de pe suprafața celulară. În fiziologia normală, aceștia sunt folosiți de către sistemul imun în lupta cu patogenii. Fiecare anticorp este specific uneia sau mai multor proteine, iar cei care se leagă de antigenele tumorale sunt folosiți în tratament. Receptorii de pe suprafața celulară sunt ținte comune pentru terapiile cu anticorpi și cuprind receptorul factorului de creștere epidermică (EGFR), al factorului de creștere vasculara (VEGF) și receptori din familia HER, cel mai cunoscut fiind HER2.

După ce s-au legat de antigenul cancerului, anticorpii pot induce citotoxicitate anticorp mediată, activează sistemul complement, previn interacțiunea receptorului cu ligandul sau eliberează o încărcătură chimioterapică ori de radiații, toate acestea ducând la moartea celulei. Exista mai multi  anticorpi aprobați până acum în tratamentul cancerului: alemtuzumab, bevacizumab, brentuximab vedotin, cetuximab, gemtuzumab ozogamicin, ibritumomab tiuxetan, ipilimumab, nivolumab, ofatumumab, panitumumab, pembrolizumab, rituximab, tositumomab,  trastuzumab; o mare parte dintre acesti anticorpi se utiliseaza in tratamentul tumorilor solide, iar un numar mai mic in tratamentul hemopatiilor maligne.

Imunoterapia celulară

Terapia cu celule dendritice cuprinde un grup de metode care provoacă răspunsuri antitumorale prin determinarea celulelor dendritice de a prezenta antigenii tumorali limfocitelor, care se activează și distrug toate celulele care conțin acești antigeni. Această metodă terapeutică este folosită în tratamentul cancerului, țintind specific antigenele tumorale. Dintre tratamentele bazate pe celule, este acceptat doar Sipuleucel-T (in cancerul de prostata). O metodă de a induce celulelor dendritice indicarea antigenelor tumorale este vaccinarea cu peptide scurte (mici părți din proteine care corespund antigenelor proteice de pe celulele canceroase). Peptidele nu reușesc singure să stimuleze un răspuns imun puternic și trebuie administrate în combinație cu substanțe puternic imunogene, cunoscute drept adjuvanți.  Odată cu declanșarea unui răspuns puternic la adjuvantul folosit, se produce și o reacție antitumorală intensa a sistemului imun. Printre adjuvanții folosiți se numără proteinele și alte substante chimice ce atrag sau activează celulele dendritice, precum factorul stimulator al coloniilor de granulocite (GM-CSF).

1. Celulele dendritice mai pot fi activate și în corp (în vivo), prin determinarea celulelor tumorale să exprime GM-CSF, prin inginerie genetică sau prin infectarea celulelor tumorale cu un virus oncolitic care exprimă GM-CSF.
2. O altă strategie folosită în terapia cu celule dendritice presupune activarea acestora în exteriorul corpului (ex vivo) prin înlăturarea lor din sângele unei persoane cu cancer;  celulele dendritice sunt activate în prezența antigenelor tumorale, care pot fi reprezentate de un singur peptid/proteină tumoral/ă specific/ă sau de o celulă tumorală. Adjuvanții sunt uneori folosiți sistemic pentru a crește răspunsul antitumoral al celulelor dendritice activate ex vivo.

Terapiile cu celule dendritice mai moderne includ folosirea anticorpilor care se leagă de receptorii de pe suprafața celulelor dendritice. Antigenele pot fi adăugate anticorpilor pentru a determina celulele dendritice să se maturizeze și să declanșeze imunitatea anti-tumorală. Receptori ai celulelor dendritice precum CD40, TLR3, TLR7 si TLR8 au fost folosiți ca ținte pentru anticorpi în producerea răspunsurilor imune

Vaccinurile terapeutice în cancer

Vaccinul eficient în cancer trebuie să rezolve câteva provocări; ținta sa este un antigen specific tumoral și diferit de proteinele proprii. Este necesară selectarea adjuvantului adecvat, așa încât moleculele care activează celulele care prezintă antigen să stimuleze răspunsurile imune. Până în prezent, doar bacilul Calmette-Guerin, sărurile pe bază de aluminiu și o emulsie squalen-ulei-apă sunt aprobate pentru folosirea clinică. Vaccinul eficient trebuie să imprime o memorie de lungă durată pentru a preveni recurența tumorală.

Antigenele tumorale au fost împărțite în două categorii mari: antigenele comune tumorale și cele unice tumorale. Antigenele comune sunt exprimate pe multe tumori. Antigenele tumorale unice sunt rezultatul mutațiilor induse de carcinogeni, fiind astfel exprimate doar pe anumite tumori.

Dezvoltarea vaccinurilor anticancer este dificila, existând numeroase limitari:

• celulele tumorale suprimă sistemul imun, permițându-le creșterea – cercetătorii folosesc adjuvanți în vaccinuri pentru a depăși această problemă
• deoarece tumorile se dezvoltă din celulele sănătoase ale unei persoane, acestea pot să nu pară periculoase pentru sistemul imun, fiind ignorate (fenomen de “escape”)
• tumorile mari sau avansate sunt greu de eliminat folosind doar un vaccin (“tumor burden” si “burden mutational” inalt)
• sistemul imun al persoanelor bolnave nu poate produce un răspuns puternic după vaccinare, limitându-i eficacitatea in unele situatii

Din aceste motive, unii cercetători consideră că vaccinurile în cancer sunt mai utile pacienților cu tumori mici.

Sipuleucel-T (Provenge) este primul vaccin aprobat în cancer. A fost avizat în 2010 ca tratament pentru cancerul de prostată asimptomatic sau minim simptomatic metastazic, rezistent la castrare. Tratamentul constă din înlăturarea din sânge a celulelor care prezintă antigen, prin leucafereza și creșterea lor în laborator, alături de proteina de fuziune PA2024, realizată din GM-CSF și fosfataza acidă prostatică. Aceste celule sunt infuzate înapoi în corpul pacientului pentru a induce un răspuns imun împotriva tumorii, deoarece fosfataza acidă prostatică este specifică prostatei. Procesul este repetat de trei ori.

Oncophage este un vaccin anticancer personalizat, produs în America și aprobat doar în Rusia, în 2008, pentru stadiul I în cancerul renal.

• Vaccinurile de prevenție în cancer sunt administrate persoanelor sănătoase pentru a preveni dezvoltarea anumitor cancere și sunt similare vaccinurilor pentru infecții virale. La momentul actual, sunt aprobate trei vaccinuri:
• Gardasil, adiminstrat pentru prevenția următoarelor tipuri de cancer: cervical, vaginal și vulvar la fetele și femeile între 9-26 de ani; de asemenea, acest vaccin protejează împotriva infecției cu human papillomavirus;
• Cervarix protejează persoana vaccinată de infecția HPV, fiind aprobat pentru prevenirea cancerului de col uterin la fete și femei cu vârste curpinse între 10-25 de ani;
• Vaccinul împotriva hepatitei B, care previne infecția cu HVB și cronicizarea hepatitei virale B, (responsabilă de aparinția cancerului hepatic).

Autor: dr. Claudia Bala

Bibliografie:

1. 2017 May 2;6(5):e1306619. doi: 10.1080/2162402X.2017.1306619. e Collection 2017. Cellular immunotherapies for cancer.
2. Ce sunt vaccinurile anticancer,link: http://www.cancer.net/navigating-cancer-care/how-cancer-treated/immunotherapy-and-vaccines/what-are-cancer-vaccines
3. Sipuleucel-T vaccin autolog aprobat pentru tratarea barbaților cu cancer de prostată asimptomatic sau minim simptomatic metastazic rezistent la castrare,link: http://www.tandfonline.com/doi/full/10.4161/hv.19795#.VJV7hcITb4
4. Front Immunol. 2015 Nov 17;6:578. doi: 10.3389/fimmu.2015.00578. eCollection 2015.The Application of Natural Killer Cell Immunotherapy for the Treatment of Cancer.
5. Drugs R D. 2006;7(3):197-201. Sipuleucel-T: APC 8015, APC-8015, prostate cancer vaccine-Dendreon.
6. Int J Prev Med. 2017 Jun 1;8:44. doi: 10.4103/ijpvm.IJPVM_413_16. eCollection 2017. Efficacy of Human Papillomavirus L1 Protein Vaccines (Cervarix and Gardasil) in Reducing the Risk of Cervical Intraepithelial Neoplasia: A Meta-analysis. Haghshenas MR, Mousavi T, Kheradmand M, Afshari M, Moosazadeh M.