Leflon 20 mg comprimate filmate

| DetaliiIndicații | Doze | Contraindicații | Interacțiuni | Sarcina |
Reacții adverse | Supradoza |

Detalii Leflon

Denumirea comerciala: LEFLON 20mg
Denumirea comuna internationala: LEFLUNOMIDUM – 20mg
Forma farmaceutica: comprimate film.
Bucati: 30 comprimate film.
Doza (concentratia): 20mg
Forma de prezentare: CUTIE CU BLIST. PA-AL-PVC/AL X 30 COMPR.
Producator: NEOLA
Tara: Romania
Cod CIM: W60267002

Cod ATC: L04AA13
L – antineoplazice si imunomodulatoare
L04 – imunosupresoare
L04AA – imunosupresoare selective

Scanexpert - Centre de excelentă în imagistică

C1 – Lista medicamentelor cu procent de compensare 100% din prețul de referință.

Pret

Denumire comerciala Firma Pret
(lei)
LEFLON 20mg
30 compr. film.
NEOLA
Romania
114.01

Indicații

Leflunomida este indicată pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu:

  • artrită reumatoidă activă, ca „medicament antireumatic modificator al bolii” (MAMB),
  • artrită psoriazică activă.

Tratamentul recent sau concomitent cu MAMB hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat) poate determina creşterea riscului de reacţii adverse grave; prin urmare, iniţierea tratamentului cu leflunomidă trebuie să ia în considerare cu atenţie aceste aspecte ale raportului risc/beneficiu.

Suplimentar, trecerea de la leflunomidă la un alt MAMB fără a urma procedura de eliminare (vezi pct. 4.4) poate, de asemenea, să crească riscul de reacţii adverse grave chiar şi după un timp îndelungat de la schimbarea tratamentului.

Doze

Tratamentul trebuie să fie iniţiat şi supravegheat de specialişti cu experienţă în tratamentul artritei reumatoide şi al artritei psoriazice.

Concentraţia plasmatică a alanin aminotransferazei (ALAT) sau a transferazei glutamat piruvice (TGP) şi o hemoleucogramă completă, incluzând numărătoarea diferenţială a leucocitelor şi numărătoarea trombocitelor, trebuie să fie determinate simultan şi cu aceeaşi periodicitate:

  • înainte de iniţierea tratamentului cu leflunomidă,
  • la intervale de 2 săptămâni în timpul primelor 6 luni de tratament şi
  • ulterior la intervale de 8 săptămâni (vezi pct. 4.4).Doze
    • În artrita reumatoidă: Tratamentul cu leflunomidă este iniţiat de obicei cu o doză de încărcare de 100 mg o dată pe zi, timp de 3 zile. Omiterea dozei de încărcare poate scădea riscul de evenimente adverse (vezi pct. 5.1).Doza de întreţinere recomandată este între 10 mg şi 20 mg leflunomidă o dată pe zi, în funcţie de severitatea (activitatea) bolii.
    • În artrita psoriazică: tratamentul cu leflunomidă este iniţiat cu o doză de încărcare de 100 mg o dată pe zi, timp de 3 zile.

    Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg leflunomidă o dată pe zi (vezi pct. 5.1).

    Efectul terapeutic survine de obicei după 4 până la 6 săptămâni şi poate fi ameliorat în următoarele 4-6 luni.

    Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani.

    Copii şi adolescenţi

  • Utilizarea Leflon nu este recomandată la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, deoarece nu au fost stabilite eficacitatea şi siguranţa în poliartrita reumatoidă juvenilă (PRJ) (vezi pct. 5.1 şi 5.2).Mod de administrare-Comprimatele Leflon se administrează oral. Comprimatele trebuie înghiţite cu o cantitate suficientă de lichid. Gradul de absorbţie a leflunomidei nu este influenţat în cazul administrării împreună cu alimente.

Contraindicații

  • Hipersensibilitate (în special antecedente de sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică, eritem polimorf) la substanţa activă, la metabolitul activ principal teriflunomidă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
  • Pacienţi cu insuficienţă hepatică.
  • Pacienţi cu imunodeficienţă severă, de exemplu SIDA.
  • Pacienţi cu afectare severă a funcţiei medulare sau anemie semnificativă, leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie semnificativă, din alte cauze decât artrita reumatoidă sau psoriazică.
  • Pacienţi cu infecţii grave (vezi pct. 4.4).
  • Pacienţi cu insuficienţă renală moderată spre severă, deoarece nu există suficientă experienţă clinică la această categorie de pacienţi.
  • Pacienţi cu hipoproteinemie severă, de exemplu în sindromul nefrotic.
  • Femei gravide sau femei cu potenţial fertil care nu utilizează mijloace contraceptive eficace în timpul tratamentului cu leflunomidă şi ulterior, atâta timp cât concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ sunt peste 0,02 mg/l (vezi pct. 4.6). Înainte de iniţierea tratamentului cu leflunomidă trebuie exclusă posibilitatea existenţei unei sarcini.
  • Femei care alăptează (vezi pct. 4.6).

Atenționări

Nu este recomandată administrarea concomitentă a MAMB hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat).

Metabolitul activ al leflunomidei, A771726, are un timp de înjumătăţire plasmatică lung, în general cuprins între 1 şi 4 săptămâni. Pot apărea reacţii adverse grave (de exemplu hepatotoxicitate, hematotoxicitate sau reacţii alergice, vezi mai jos), chiar dacă tratamentul cu leflunomidă a fost oprit. Prin urmare, în cazul în care apar astfel de efecte toxice sau dacă, din orice alte motive, este necesară eliminarea rapidă a A771726 din organism, trebuie urmată procedura de eliminare. Procedura poate fi repetată dacă se consideră necesar din punct de vedere clinic.

Pentru procedurile de eliminare şi alte acţiuni recomandate în cazul apariţiei, dorite sau nu, a unei sarcini, vezi pct. 4.6.

Reacţii hepatice

În timpul tratamentului cu leflunomidă au fost raportate cazuri rare de afectare hepatică severă, inclusiv cazuri cu evoluţie letală. Majoritatea cazurilor au apărut în timpul primelor 6 luni de tratament.

Tratamentul concomitent cu alte medicamente hepatotoxice a fost prezent frecvent. Este esenţial ca recomandările privind monitorizarea să fie respectate cu stricteţe.

ALAT (TGP) trebuie determinată înainte de iniţierea tratamentului cu leflunomidă şi cu aceeaşi periodicitate ca şi hemoleucograma completă (la intervale de 2 săptămâni) în timpul primelor 6 luni de tratament şi ulterior la intervale de 8 săptămâni.

În cazul creşterii concentraţiei plasmatice a ALAT (TGP) de 2 până la 3 ori limita superioară a normalului, poate fi luată în considerare reducerea dozei de la 20 mg la 10 mg şi monitorizarea săptămânală. În cazul în care creşterea concentraţiei plasmatice a ALAT (TGP) de peste 2 ori limita superioară a normalului persistă sau în cazul în care creşterea ALT este mai mare de 3 ori limita superioară a normalului, tratamentul cu leflunomidă trebuie întrerupt şi va fi iniţiată procedura de eliminare. Se recomandă ca monitorizarea enzimelor hepatice să continue şi după întreruperea tratamentului cu leflunomidă, până la revenirea la normal a concentraţiilor plasmatice a enzimelor hepatice.

Din cauza unor potenţiale efecte hepatotoxice cumulative, se recomandă evitarea consumului de alcool etilic în timpul tratamentului cu leflunomidă.

Deoarece metabolitul activ al leflunomidei, A771726, are o afinitate crescută pentru proteine şi este eliminat prin metabolizare hepatică şi excreţie biliară, sunt anticipate concentraţii plasmatice ale A771726 crescute la pacienţii cu hipoproteinemie. Leflon este contraindicat la pacienţii cu hipoproteinemie severă sau insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Reacţii hematologice

Odată cu determinarea concentraţiei plasmatice a ALT, înainte de iniţierea tratamentului cu leflunomidă şi la intervale de 2 săptămâni în timpul primelor 6 luni de tratament şi ulterior la intervale de 8 săptămâni, trebuie efectuată hemoleucograma completă, incluzând numărătoarea diferenţială a leucocitelor şi numărătoarea trombocitelor.

Riscul de afecţiuni hematologice este crescut la pacienţii cu anemie, leucopenie şi/sau trombocitopenie preexistentă, ca şi la pacienţii cu afectarea funcţiei medulare sau cei cu risc de mielosupresie. În cazul în care apar astfel de efecte, trebuie luată în considerare o perioadă de eliminare (vezi mai jos) pentru a reducere concentraţiile plasmatice ale A771726.

În cazul reacţiilor hematologice severe, inclusiv pancitopenie, Leflon şi orice tratament mielosupresiv administrat concomitent trebuie întrerupt şi va fi iniţiată procedura de eliminare pentru leflunomidă.

Asocieri cu alte tratamente

Utilizarea leflunomidei în asociere cu antimalaricele utilizate în boala reumatică (de exemplu clorochina şi hidroxiclorochina), sărurile de aur administrate intramuscular sau oral, D-penicilamina, azatioprina şi alte medicament imunosupresoare, inclusiv alfa-inhibitorii factorului de necroză tumorală, nu a fost studiată până acum în studiile randomizate (cu excepţia metotrexatului, vezi pct. 4.5). Riscul tratamentului asociat, în special pe termen lung, nu este cunoscut. Nu este recomandată asocierea cu alte MAMB (de exemplu metotrexat) deoarece un astfel de tratament poate determina toxicitatea cumulativă sau chiar sinergică (de exemplu hepato- sau hematotoxicitate).

Administrarea concomitentă a teriflunomidei cu leflunomidă nu este recomandată, deoarece leflunomida este compusul părinte al teriflunomidei.

Trecerea la alte tratamente

Deoarece leflunomida persistă în organism timp îndelungat, trecerea la un alt MAMB (de exemplu metotrexat) fără a urma procedura de eliminare (vezi mai jos) poate să crească posibilitatea riscurilor cumulative chiar şi la un timp îndelungat de la schimbarea tratamentului (şi anume interacţiune cinetică, toxicitate de organ).

În mod similar, tratamentul recent cu medicamente hepatotoxice sau hematotoxice (de exemplu metotrexat) poate determina creşterea frecvenţei reacţiilor adverse; de aceea, iniţierea tratamentului cu leflunomidă trebuie să ia în considerare cu atenţie aceste aspecte ale raportului risc/beneficiu, iar în etapa iniţială după schimbarea tratamentului se recomandă monitorizarea atentă.

Reacţii cutanate

Trebuie întreruptă administrarea leflunomidei în cazul în care apare stomatita ulcerativă .

La pacienţii trataţi cu leflunomidă au fost raportate cazuri foarte rare de sindrom Stevens-Johnson sau necroliză epidermică toxică și Reacţie la Medicament asociată cu Eozinofilie şi Simptome Sistemice (RMESS). Imediat ce sunt observate reacţii cutanate şi/sau mucoase care ridică suspiciunea unor astfel de reacţii severe, Leflon şi orice tratament posibil asociat trebuie întrerupt şi va fi iniţiată imediat procedura de eliminare pentru leflunomidă. O eliminare completă este esenţială în astfel de cazuri. În astfel de cazuri, reexpunerea la leflunomidă este contraindicată (vezi pct. 4.3).

După utilizarea leflunomidei a fost raportată apariţia psoriazisului pustular şi agravarea psoriazisului. Retragerea tratamentului poate fi luată în considerare, în funcţie de afecţiunea pe care o are pacientul şi de istoricul pacientului.

Infecţii

Este cunoscut faptul că medicamentele cu proprietăţi imunosupresive – ca leflunomida – pot creşte susceptibilitatea pacienţilor la infecţii, inclusiv infecţii oportuniste. Infecţiile pot fi de natură mai severă şi, de aceea, pot necesita un tratament precoce şi intensiv. În cazul în care apar infecţii severe, necontrolate, poate fi necesară întreruperea tratamentului cu leflunomidă şi administrarea unei proceduri de eliminare, după cum este descris mai jos.

Cazuri rare de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) au fost raportate la pacienţi cărora li s-a administrat leflunomidă concomitent cu alte medicamente imunosupresoare.

Înainte de începerea tratamentului, toţi pacienţii trebuie să fie evaluaţi pentru a depista tuberculoza activă şi inactivă („latentă”), în conformitate cu recomandările locale. Această evaluare poate include antecedentele medicale, contactul anterior posibil cu tuberculoza şi/sau screening-ul adecvat, precum radiografie, testul la tuberculină şi/sau testul eliberării de interferon-gamma, după caz. Medicii prescriptori sunt atenţionaţi cu privire la riscul de rezultate fals negative la testul cutanat la tuberculină, în special la pacienţii care sunt grav bolnavi sau imunocompromişi.

Pacienţii cu antecedente de tuberculoză trebuie să fie monitorizaţi cu atenţie, din cauza posibilităţii de reactivare a infecţiei.

Reacţii respiratorii

În timpul tratamentului cu leflunomidă au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstiţială precum și cazuri rare de hipertensiune pulmonară (vezi pct. 4.8). Riscul apariţiei acestora poate crește la pacienţii cu pneumopatie interstiţială în antecedente.

Boala pulmonară interstiţială este o afecţiune potenţial letală, care poate apărea brusc în timpul tratamentului.

Simptomele pulmonare, cum sunt tusea şi dispneea, pot constitui un motiv pentru întreruperea tratamentului şi pentru investigaţii ulterioare, dacă este cazul.

Neuropatie periferică

La pacienţii cărora li s-a administrat Leflon au fost raportate cazuri de neuropatie periferică. La majoritatea pacienţilor, starea acestora s-a ameliorat după întreruperea tratamentului cu Leflon. Cu toate acestea, a existat o variabilitate mare în ceea ce priveşte rezultatul final, astfel încât la unii pacienţi neuropatia a dispărut, iar alţii au prezentat simptome persistente. Riscul de apariţie a neuropatiei periferice poate fi crescut în cazurile cu vârsta peste 60 de ani, medicaţie neurotoxică concomitentă şi diabet. În cazul în care la un pacient căruia i se administrează Leflon apare neuropatia periferică, va fi luată în considerare întreruperea tratamentului cu Leflon şi aplicarea procedurii de eliminare a medicamentului (vezi pct. 4.4).

Colită

Colita, inclisiv colita microscopică a fost raportată la pacienții tratați cu leflunomidă. La pacienții tratați cu leflunomidă care prezintă diaree cronică inexplicabilă, trebuie efectuate proceduri de diagnostic adecvate.

Tensiune arterială

Tensiunea arterială trebuie determinată înainte de iniţierea tratamentului cu leflunomidă şi periodic după aceea.

Interferență cu determinarea nivelurilor de calciu ionic

Măsurarea nivelurilor de calciu ionic poate indica valori fals reduse în timpul tratamentului cu leflunomidă și/sau teriflunomidă (metabolitul activ al leflunomidei), în funcție de tipul de analizor al calciului ionic utilizat (de ex. analizor pentru gazele sanguine). Prin urmare, plauzabilitatea nivelurilor reduse de calciu ionic observate trebuie pusă sub semnul întrebării la pacienții tratați cu leflunomidă sau teriflunomidă. În cazul unor măsurători nesigure, se recomandă determinarea concentrației totale de calciu seric corectate în funcție de albumină.

Procrearea (recomandări pentru bărbaţi)

Pacienţii de sex masculin trebuie să fie avertizaţi cu privire la posibila toxicitate fetală de origine paternă. În timpul tratamentului cu leflunomidă trebuie utilizate mijloace contraceptive eficace.

Nu există date specifice privind riscul de toxicitate fetală de origine paternă. Cu toate acestea, nu au fost efectuate studii la animale care să evalueze acest risc specific. Pentru a reduce la minimum orice risc posibil, bărbaţii care doresc să procreeze trebuie să ia în considerare întreruperea utilizării leflunomidei şi administrarea colestiraminei 8 g de 3 ori pe zi timp de 11 zile sau a pulberii de cărbune activat 50 g de 4 ori pe zi timp de 11 zile.

În oricare dintre cazuri, concentraţia plasmatică a A771726 va fi măsurată pentru prima dată după aplicarea procedurii. După aceea, concentraţia plasmatică a A771726 trebuie determinată din nou la un interval de cel puţin 14 zile. În cazul în care ambele concentraţii plasmatice sunt sub 0,02 mg/L şi după o perioadă de aşteptare de cel puţin 3 luni, riscul de toxicitate fetală devine foarte scăzut.

Procedura de eliminare

Se administrează colestiramină 8 g de 3 ori pe zi. În mod alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat 50 g de 4 ori pe zi. Durata unei perioade de eliminare complete este de 11 zile. Durata poate fi modificată în funcţie de variabilele clinice sau de laborator.

Lactoză

Leflon conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Interacțiuni

Studiile privind interacţiunile au fost efectuate doar la adulţi.

Creşterea frecvenţei reacţiilor adverse poate apărea în cazul utilizării recente sau concomitente a medicamentelor hepatotoxice sau hematotoxice sau când tratamentul cu leflunomidă este urmat de administrarea unor astfel de medicamente fără aplicarea procedurii de eliminare (vezi, de asemenea, recomandările privind asocierea cu alte tratamente, pct. 4.4.). Prin urmare, în etapa iniţială după schimbarea tratamentului se recomandă monitorizarea mai atentă a concentraţiei enzimelor hepatice şi a parametrilor hematologici.

Metotrexat

În cadrul unui studiu restrâns (n=30) privind administrarea concomitentă a leflunomidei (între 10 şi 20 mg pe zi) cu metotrexat (între 10 şi 25 mg pe săptămână), la 5 din 30 pacienţi a fost observată o creştere de 2 până la 3 ori a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice. În toate cazurile, concentraţiile plasmatice a enzimelor hepatice au revenit la normal, în 2 cazuri cu continuarea ambelor tratamente, iar în 3 cazuri după întreruperea tratamentului cu leflunomidă. La alţi 5 pacienţi a fost observată o creştere mai mare de 3 ori. Şi în toate aceste cazuri, concentraţiile plasmatice ale enzimelor hepatice au revenit la normal, în 2 cazuri cu continuarea ambelor tratamente, iar în 3 cazuri după întreruperea tratamentului cu leflunomidă.

La pacienţii cu artrită reumatoidă, nu a fost demonstrată nicio interacţiune farmacocinetică între leflunomidă (între 10 şi 20 mg pe zi) şi metotrexat (între 10 şi 25 mg pe săptămână).

Vaccinări

Nu sunt disponibile date clinice privind eficacitatea şi siguranţa vaccinurilor în timpul tratamentului cu leflunomidă. Cu toate acestea, nu este recomandată vaccinarea cu vaccinuri cu virusuri vii atenuate. Atunci când se ia în considerare administrarea unui vaccin cu virus viu atenuat după încetarea administrării Leflon, trebuie luat în considerare timpul de înjumătăţire plasmatică îndelungat al leflunomidei.

Warfarină şi alte anticoagulante cumarinice

Au fost raportate cazuri de creştere a timpului de protrombină, atunci când leflunomida şi warfarina au fost administrate concomitent. În cadrul unui studiu clinic de farmacologie a fost observată o interacţiune farmacodinamică cu warfarină cu A771726 (vezi mai jos). De aceea, în cazul administrării concomitente a warfarinei sau a unui alt anticoagulant cumarinic, se recomandă urmărirea şi monitorizarea cu atenţie a raportului normalizat internaţional (INR).

AINS/corticosteroizi

În cazul în care pacientului i se administrează deja medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi/sau corticosteroizi, tratamentul cu acestea poate continua după începerea tratamentului cu leflunomidă.

Efectul altor medicamente asupra leflunomidei:

Colestiramină sau cărbune activat

Se recomandă ca pacienţii cărora li se administrează leflunomidă să nu utilizeze tratament cu colestiramină sau pulbere de cărbune activat, deoarece aceasta determină o scădere rapidă şi semnificativă a concentraţiei plasmatice a A771726 (metabolitul activ al leflunomidei; vezi şi pct. 5). Se consideră că mecanismul se datorează întreruperii circuitului enterohepatic şi/sau dializei gastrointestinale a A771726.

Inhibitori şi inductori ai izoenzimelor CYP450

Studiile in vitro privind inhibarea efectuate asupra microzomilor hepatici umani sugerează că izoenzimele citocromului P450 (CYP) 1A2, 2C19 şi 3A4 sunt implicate în metabolizarea leflunomidei. Un studiu privind interacţiunea in vivo cu leflunomidă şi cimetidină (inhibitor nespecific slab al citocromului P450 [CYP]) a demonstrat o lipsă semnificativă asupra expunerii la A771726. După administrarea concomitentă a unei singure doze de leflunomidă la subiecţi cărora li se administrează doze multiple de rifampicină (inductor nespecific al citocromului P450), concentraţiile maxime ale A771726 au crescut cu aproximativ 40%, însă ASC nu a fost modificată semnificativ. Mecanismul acestui efect nu este clar.

Efectul leflunomidei asupra altor medicamente:

Contraceptive orale

În cadrul unui studiu în care leflunomida a fost administrată concomitent cu o pastilă contraceptivă orală trifazică cu un conţinut de 30 μg etinilestradiol la voluntari sănătoşi de sex feminin, nu a fost observată nicio reducere a activităţii contraceptive a pilulei, iar farmacocinetica A771726 a fost în limitele anticipate. A fost observată o interacţiune farmacocinetică a A771726 cu contraceptivele orale (vezi mai jos).

Următoarele studii de interacţiune farmacocinetică şi farmacodinamică au fost efectuate cu A771726 (metabolitul activ principal al leflunomidei). Deoarece interacţiunile similare între medicamente nu pot fi excluse pentru leflunomida în dozele recomandate, la pacienţii trataţi cu leflunomidă trebuie să fie luate în considerare următoarele rezultate ale studiilor şi recomandări:

Efectul asupra repaglinidei (substrat al izoenzimei CYP2C8)

A existat o creştere a mediei Cmax şi a ASC pentru repaglinidă (de 1,7 ori şi respectiv 2,4 ori) după doze repetate de A771726, sugerând că A771726 este un inhibitor al izoenzimei CYP2C8 in vivo. De aceea, se recomandă monitorizarea pacienţilor care utilizează concomitent medicamente metabolizate prin intermediul izoenzimei CYP2C8, precum repaglinidă, paclitaxel, pioglitazonă sau rosiglitazonă, deoarece poate fi amplificată expunerea la acestea.

Efecte asupra cofeinei (substrat al izoenzimei CYP1A2)

Administrarea de doze repetate de A771726 a scăzut media Cmax şi ASC pentru cofeină (substrat al izoenzimei CYP1A2) cu 18% şi respectiv 55%, sugerând că A771726 poate fi un inductor slab al izoenzimei CYP1A2 in vivo.

De aceea, medicamentele metabolizate prin intermediul izoenzimei CYP1A2 (precum duloxetină, alosetron, teofilină şi tizanidină) trebuie utilizate cu precauţie în timpul tratamentului, deoarece pot cauza reducerea eficacităţii acestor medicamente.

Efectul asupra substraturilor transportorului anionic organic 3 (OAT3)

A existat o creştere a mediei Cmax şi a ASC pentru cefaclor (de 1,43 şi respectiv 1,54 ori) după doze repetate de A771726, sugerând că A771726 este un inhibitor al OAT3 in vivo. De aceea, se recomandă precauţie în timpul administrării concomitente cu substraturi ale OAT3, precum cefaclor, benzilpenicilină, ciprofloxacină, indometacină, ketoprofen, furosemidă, cimetidină, metotrexat, zidovudină.

Efectul asupra BRCS (proteina de rezistenţă la cancerul de sân) şi/sau asupra substraturilor polipeptidelor transportoare de anioni organici B1 şi B3 (OATP1B1/B3)

A existat o creştere a mediei Cmax şi a ASC pentru rosuvastatină (de 2,65 şi respectiv 2,51 ori), după doze repetate de A771726. Cu toate acestea, nu a existat nicio influenţă evidentă a acestei expuneri plasmatice crescute la rosuvastatină asupra activităţii reductazei HMG-CoA. Dacă sunt utilizate împreună, doza de rosuvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg o dată pe zi. Pentru alte substraturi ale BRCS (de exemplu metotrexat, topotecan, sulfasalazină, daunorubicină, doxorubicină) şi familia OATP, în special inhibitorii reductazei HMG-CoA (de exemplu simvastatină, atorvastatină, pravastatină, metotrexat, nateglinidă, repaglinidă, rifampicină), administrarea concomitentă trebuie efectuată, de asemenea, cu precauţie.

Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea semnelor şi simptomelor expunerii excesive la medicamente şi trebuie luată în considerare reducerea dozei acestor medicamente.

Efectul asupra contraceptivelor orale (0,03 mg etinilestradiol şi 0.15 mg levonorgestrel)

A existat o creştere a mediei Cmax şi a ASC0-24 pentru etinilestradiol (de 1,58 şi respectiv 1,54 ori) şi a Cmax şi ASC pentru levonorgestrel (de 1,33 şi respectiv 1,41 ori) după doze repetate de A771726. Deşi nu este anticipat un efect advers al acestei interacţiuni asupra contraceptivelor orale, trebuie acordată atenţie tipului de tratament cu contraceptive orale.

Efectul asupra warfarinei (substrat al izoenzimei CYP2C9)

Doze repetate de A771726 nu au avut niciun efect asupra farmacocineticii S-warfarinei, indicând că A771726 nu este un inhibitor sau inductor al izoenzimei CYP2C9. Cu toate acestea, a fost observată o creştere a raportului normalizat internaţional (INR) de vârf atunci când A771726 a fost administrat concomitent cu warfarina, comparativ cu warfarina în monoterapie. De aceea, urmărirea şi monitorizarea cu atenţie a INR este recomandată în timpul administrării concomitente cu warfarina..

Sarcina

Sarcina

Metabolitul activ al leflunomidei, A771726, este suspectat de cauzarea unor malformaţii congenitale grave în cazul în care aceasta este administrată în timpul sarcinii. Leflon este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Femeile cu potenţial fertil trebuie să utilizeze mijloace contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la 2 ani după tratament (vezi „perioada de aşteptare” de mai jos) sau până la 11 zile după tratament (vezi „perioada de eliminare” prescurtată de mai jos).

Pacientele trebuie avertizate că dacă există o întârziere a menstruaţiei sau orice alt motiv de suspiciune a unei sarcini, trebuie să-l anunţe imediat pe medic pentru a efectua un test de sarcină, iar, dacă rezultatul este pozitiv, medicul va discuta cu pacienta despre riscul pentru sarcină. Este posibil ca o scădere rapidă a concentraţiei sanguine a metabolitului activ, prin instituirea procedurii de eliminare descrise mai jos, la prima întârziere a menstruaţiei, să poată scădea riscul leflunomidei asupra fătului.

În cadrul unui studiu restrâns prospectiv efectuat la femei (n=64) care au rămas gravide în mod neplanificat şi au utilizat leflunomidă nu mai mult de trei săptămâni după concepţie, după care au urmat o procedură de eliminare, nu au fost observate diferenţe semnificative (p=0,13) în incidenţa generală a malformaţiilor structurale majore (5,4%) faţă de oricare dintre grupele de comparaţie (4,2% în grupa de paciente afectate de boală [n=108] şi 4,2% la gravidele sănătoase [n=78]).

În cazul femeilor care utilizează tratament cu leflunomidă şi doresc să rămână gravide, se recomandă una dintre următoarele proceduri, pentru a evita expunerea fătului la concentraţii toxice de A771726 (concentraţia-ţintă este sub 0,02 mg/l):

Perioada de aşteptare

Concentraţiile plasmatice ale A771726 pot fi anticipate la o valoare de peste 0,02 mg/l pentru o perioadă de timp îndelungată. Concentraţia plasmaticăpoate scădea sub 0,02 mg/l la aproximativ 2 ani de la încetarea tratamentului cu leflunomidă.

După o perioadă de aşteptare de 2 ani, concentraţia plasmatică a A771726 va fi măsurată pentru prima dată. După aceea, concentraţia plasmatică a A771726 trebuie determinată din nou la un interval de cel puţin 14 zile. În cazul în care concentraţiile plasmatice sunt sub 0,02 mg/l, nu se anticipează niciun risc teratogen.

Pentru mai multe informaţii privind analiza probelor, vă rugăm să-l contactaţi pe deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă sau pe reprezentantul legal al acestuia (vezi pct. 7).

Procedura de eliminare

După încetarea tratamentului cu leflunomidă:

  • se administrează colestiramină 8 g de 3 ori pe zi, timp de 11 zile,
  • în mod alternativ, se administrează pulbere de cărbune activat 50 g de 4 ori pe zi, timp de 11 zile.

Cu toate acestea, după oricare dintre procedurile de eliminare, este necesară verificarea prin 2 analize separate efectuate la interval de cel puţin 14 zile şi o perioadă de aşteptare de o lună şi jumătate între prima concentraţie plasmatică sub 0,02 mg/l şi fertilizare.

Femeile cu potenţial fertil trebuie avertizate că înainte de a rămâne gravide este necesară o perioadă de aşteptare de 2 ani de la întreruperea tratamentului. În cazul în care o perioadă de aşteptare de până la aproximativ 2 ani, timp în care s-ar utiliza o metodă contraceptivă eficace, este considerată impracticabilă, se recomandă instituirea profilactică a unei proceduri de eliminare.

Atât colestiramina, cât şi pulberea de cărbune activat, pot influenţa absorbţia estrogenilor şi progestogenilor, astfel încât eficacitatea contraceptivelor orale nu poate fi garantată în timpul procedurii de eliminare cu colestiramină sau pulbere de cărbune activat. Nu este recomandată utilizarea metodelor contraceptive alternative.

Alăptarea

Studiile efectuate la animale indică faptul că leflunomida sau metaboliţii săi trec în laptele matern. De aceea, femeile care alăptează nu trebuie să utilizeze leflunomidă.

Fertilitatea

Rezultatele studiilor privind fertilitatea animalelor nu au arătat niciun efect asupra fertilității masculine și feminine, dar reacțiile adverse la organele de reproducere masculine au fost observate în studiile de toxicitate după doze repetate (vezi pct. 5.3).

Conducere auto

În cazul apariţiei reacţiilor adverse cum este ameţeala, poate fi afectată abilitatea pacientului de a se concentra şi de a reacţiona adecvat.

În astfel de cazuri, pacienţii nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cel mai frecvent raportate reacţii adverse la leflunomidă sunt: creştere uşoară a tensiunii arteriale, leucopenie, parestezie, cefalee, ameţeală, diaree, greaţă, vărsături, afecţiuni ale mucoasei orale (cum sunt stomatită aftoasă, ulceraţie bucală), dureri abdominale, accentuarea căderii părului, eczeme, erupţii cutanate tranzitorii(inclusiv erupţie maculo-papulară), prurit, xerodermie, tenosinovită, creşterea CPK, anorexie, scăderea în greutate (de obicei nesemnificativă), astenie, reacţii alergice uşoare şi creştere a parametrilor hepatici (transaminaze (în special ALT), cu o frecvenţă mai scăzută gamma-GT, fosfataza alcalină, bilirubina).

Clasificarea în funcţie de frecvenţă:

Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).

În cadrul fiecărei grupări de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Infecţii şi infestări

Rare: infecţii severe, inclusiv sepsis, care poate fi letal.

Similar altor medicamente cu potenţial imunosupresiv, leflunomida poate creşte susceptibilitatea pacienţilor la infecţii, inclusiv infecţii oportuniste (vezi şi pct. 4.4). Astfel, incidenţa generală a infecţiilor (în special a rinitei, bronşitei şi pneumoniei) poate creşte.

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (inclusiv chisturi şi polipi)

Riscul de tumori maligne, în special tulburări limfoproliferative, creşte odată cu utilizarea unora dintre medicamentele imunosupresoare.

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente: leucopenie (leucocite <2 G/L)

Mai puţin frecvente: anemie, trombocitopenie uşoară (trombocite <100 G/L)

Rare: pancitopenie (probabil prin mecanism antiproliferativ), leucopenie (leucocite <2 G/L), eozinofilie

Foarte rare: agranulocitoză

Recent, utilizarea concomitentă sau consecutivă a medicamentelor potenţial mielotoxice poate fi asociată cu un risc mai ridicat de efecte hematologice.

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente: reacţii alergice uşoare

Foarte rare: reacţii anafilactice/anafilactoide severe, vasculită, inclusiv vasculită cutanată necrotizantă

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: creştere a CPK

Mai puţin frecvente: hipopotasemie, hiperlipidemie, hipofosfatemie Rare: creştere a LDH

Cu frecvenţă necunoscută: hipouricemie

Tulburări psihice

Mai puţin frecvente: anxietate

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: parestezie, cefalee, ameţeală, neuropatie periferică

Tulburări cardiace

Frecvente: creşterea uşoară a tensiunii arteriale

Rare: creştere severă a tensiunii arteriale

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Rare: boala pulmonară interstiţială (inclusiv penumonită interstiţială), care poate fi letală

Cu frecvență necunoscută: hepertensiune pulmonară

Tulburări gastrointestinale

Frecvente: Colită, inclusiv colită microscopică, cum ar fi colita limfocitară, colita colagenoasă,,diaree, greaţă, vărsături, tulburări ale mucoasei orale (de exemplu stomatită aftoasă, ulceraţie bucală), dureri abdominale

Mai puţin frecvente: tulburări ale gustului

Foarte rare: pancreatită

Tulburări hepatobiliare

Frecvente: creştere a parametrilor hepatici (transaminaze [în special ALT]), cu o frecvenţă mai scăzută gamma-GT, fosfataza alcalină, bilirubina

Rare: hepatită, icter/colestază

Foarte rare: afectare hepatică severă, cum sunt insuficienţa hepatică şi necroza hepatică acută, care pot fi letale

Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente: accentuare a căderii părului, eczemă, erupţie cutanată tranzitorie (inclusiv erupţie maculo-papulară), prurit, xerodermie

Mai puţin frecvente: urticarie

Foarte rare: necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf

Cu frecvenţă necunoscută: lupus eritematos cutanat, psoriazis pustular sau psoriazis agravant,

reacţie la medicament cu eozinofilie şi simptome sistemice (RMESS)

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: tenosinovită

Mai puţin frecvente: ruptură de tendon

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Cu frecvenţă necunoscută: insuficienţă renală

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Cu frecvenţă necunoscută: scăderi uşoare (reversibile) ale concentraţiei spermei, numărului total de spermatozoizi şi motilităţii rapid progresive

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: anorexie, scăderea în greutate (de obicei nesemnificativă), astenie Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

București 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

Supradoze

Simptome

Au fost raportate cazuri de supradozaj cronic la pacienţii care au utilizat leflunomidă în doze zilnice de până la cinci ori doza zilnică recomandată şi cazuri de supradozaj acut la adulţi şi copii. În majoritatea cazurilor de supradozaj nu au fost raportate evenimente adverse. Evenimentele adverse corespunzătoare cu profilul de siguranţă pentru leflunomidă au fost: dureri abdominale, greaţă, diaree, creştere a concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice, anemie, leucopenie, prurit şi erupţie cutanată.

Tratament

În caz de supradozaj sau toxicitate, pentru accelerarea eliminării se recomandă utilizarea colestiraminei sau a cărbunelui activat. Colestiramina administrată zilnic în doza de 8 g de 3 ori pe zi timp de 24 de ore la 3 voluntari sănătoşi a determinat scăderea concentraţiei plasmatice a A771726 cu aproximativ 40% în decurs de 24 de ore şi cu 49% până la 65% în decurs de 48 de ore.

Administrarea cărbunelui activat (suspensie reconstituită din pulbere) pe cale orală sau prin sondă nazogastrică (50 g la intervale de 6 ore timp de 24 de ore) a redus concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ A771726 cu 37% în decurs de 24 de ore şi cu 48% în decurs de 48 de ore.

Aceste proceduri de eliminare pot fi repetate dacă este necesar din punct de vedere clinic.

Studiile efectuate în condiţii de hemodializă sau DPCA (dializă peritoneală cronică ambulatorie) au indicat faptul că A771726, metabolitul principal al leflunomidei, nu poate fi eliminat prin dializă.

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresori selectivi, codul ATC: L04AA13.

Farmacologie umană

Leflunomida este un medicament antireumatic modificator al bolii cu proprietăţi antiproliferative.

Farmacologie animală

Leflunomida este eficace la modele animale de artrită şi alte boli autoimune şi transplant, în special dacă este administrată în timpul fazei de sensibilizare. Prezintă caracteristici imunomodulatoare/imunosupresive, acţionează ca un agent antiproliferativ şi prezintă proprietăţi antiinflamatoare. Leflunomida demonstrează cele mai bune efecte protectoare la modele animale de boli autoimune dacă se administrează în faza precoce de evoluţie a bolii. In vivo, este rapid şi aproape complet metabolizată la A771726, care este activ in vitro şi se presupune că este responsabil de efectul terapeutic.

Mecanism de acţiune

A771726, metabolitul activ al leflunomidei, inhibă enzima umană dihidroorotat dehidrogenază (DHODH) şi prezintă activitate antiproliferativă.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Artrită reumatoidă

Eficacitatea leflunomidei în tratamentul artritei reumatoide a fost demonstrată în cadrul a 4 studii clinice controlate (1 studiu de fază II şi 3 studii de fază III). Studiul de fază II, YU203, a inclus 402 subiecţi cu artrită reumatoidă activă care au fost randomizaţi pentru a utiliza placebo (n=102), leflunomidă 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) sau 25 mg/zi (n=104). Durata tratamentului a fost de 6 luni. Toţi pacienţii trataţi cu leflunomidă în studiile de fază III au utilizat o doză iniţială de 100 mg, timp de 3 zile. Studiul MN301 a inclus 358 subiecţi cu artrită reumatoidă activă care au fost randomizaţi pentru a li se administra leflunomidă 20 mg/zi (n=133), sulfasalazină 2 g/zi (n=133) sau placebo (n=92). Durata tratamentului a fost de 6 luni. Studiul MN303 a fost o continuare opţională cu durata de 6 luni a studiului MN301, fără grupa tratată cu placebo, din care a rezultat o comparaţie între leflunomidă şi sulfasalazină cu durata de 12 luni.

Studiul MN302 a inclus 999 subiecţi cu artrită reumatoidă activă care au fost randomizaţi pentru a li se administra leflunomidă 20 mg/zi (n=501) sau metotrexat într-o doză de la 7,5 mg/săptămână crescută până la 15 mg/săptămână (n=498). Administrarea suplimentelor cu acid folic a fost opţională şi a fost aplicată doar la 10% dintre pacienţi. Durata tratamentului a fost de 12 luni.

Studiul US302 a inclus 482 subiecţi cu artrită reumatoidă activă care au fost randomizaţi pentru a li se administra leflunomidă 20 mg/zi (n=182), metotrexat într-o doză de la 7,5 mg/săptămână crescută până la 15 mg/săptămână (n=182) sau placebo (n=118). Toţi pacienţii au utilizat acid folic 1 mg de două ori pe zi. Durata tratamentului a fost de 12 luni.

Leflunomida administrată în doza zilnică de cel puţin 10 mg (între 10 şi 25 mg în studiul YU203, 20 mg în studiile MN301 şi US301) a fost superioară în mod semnificativ statistic faţă de placebo, din perspectiva reducerii semnelor şi simptomelor artritei reumatoide în toate cele trei studii clinice controlate cu placebo. Ratele de răspuns conform ACR (Colegiul American de Reumatologie) în studiul YU203 au fost de 27,7% pentru placebo, 31,9% pentru 5 mg, 50,5% pentru 10 mg şi 54,5% pentru 25 mg/zi. În studiile clinice de fază III, ratele de răspuns ACR pentru leflunomidă 20 mg/zi faţă de placebo au fost de 54,6% faţă de 28,6% (studiul MN301) şi 49,4% faţă de 26,3% (studiul US301). După 12 luni de tratament activ, ratele de răspuns ACR la pacienţii trataţi cu leflunomidă au fost de 52,3% (studiile MN301/303), 50,5% (studiul MN302) şi 49,4% (studiul US301), comparativ cu 53,8% (studiile MN301/303) la pacienţii trataţi cu sulfasalazină, 64,8% (studiul MN302) şi 43,9% (studiul US301) la pacienţii trataţi cu metotrexat. În studiul MN302, leflunomida a fost în mod semnificativ mai puţin eficace decât metotrexatul. Cu toate acestea, în studiul US301 nu au fost observate diferenţe semnificative între leflunomidă şi metotrexat din perspectiva parametrilor principali ai eficacităţii. Nu a fost observată nicio diferenţă între leflunomidă şi sulfasalazină (studiul MN301). Efectul tratamentului cu leflunomidă a fost evident după 1 lună, stabilizat între 3 şi 6 luni şi a continuat pe toată durata tratamentului.

Un studiu de non-inferioritate, randomizat, dublu-orb, la grupe paralele, a comparat eficacitatea relativă a două doze de întreţinere zilnice diferite de leflunomidă, 10 mg şi respectiv 20 mg. În urma rezultatelor, se poate trage concluzia că rezultatele privind eficacitatea dozei de întreţinere de 20 mg au fost mai favorabile, însă, pe de altă parte, rezultatele privind siguranţa au fost în favoarea dozei de întreţinere de 10 mg.

Copii şi adolescenţi

Leflunomida a fost studiată într-un singur studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu substanţă activă, la 94 de pacienţi (47 în fiecare grupă) cu poliartrită reumatoidă juvenilă. Pacienţii au avut vârsta cuprinse între 3 şi 17 ani, PRJ activă, indiferent de tipul de debut, şi nu au fost trataţi anterior cu metotrexat sau leflunomidă. În acest studiu, doza de încărcare şi doza de întreţinere de leflunomidă au fost bazate pe trei categorii de greutate: <20 kg, între 20 şi 40 kg şi >40 kg. După 16 săptămâni de tratament, diferenţa dintre ratele de răspuns a fost în mod semnificativ statistic în favoarea metotrexatului, considerând definiţia ameliorării (DA) pentru PRJ ≥30% (p=0,02). La pacienţii responsivi, acest răspuns a fost menţinut timp de 48 de săptămâni (vezi pct. 4.2). Profilul evenimentelor adverse pentru leflunomidă şi metotrexat pare a fi similar, însă doza utilizată la pacienţii cu greutate mai mică a determinat o expunere relativ mai scăzută (vezi pct. 5.2). Aceste date nu permit o recomandare eficace şi sigură privind doza.

Artrită psoriazică

Eficacitatea leflunomidei a fost demonstrată în cadrul unui studiu controlat, randomizat, dublu-orb, 3L01, la 188 de pacienţi cu artrită psoriazică, trataţi cu doza de 20 mg/zi. Durata tratamentului a fost de 6 luni.

Leflunomida 20 mg/zi a fost în mod semnificativ superioară faţă de placebo din perspectiva reducerii simptomelor artritei la pacienţi cu artrită psoriazică: CRAP (Criteriile de Răspuns la tratament al Artritei Psoriazice) au fost de 59% în grupa tratată cu leflunomidă şi respectiv 29,7% în grupa care a utilizat placebo, după 6 luni (p<0,0001). Efectul leflunomidei asupra ameliorării capacităţilor funcţionale şi asupra reducerii leziunilor cutanate a fost modest.

Studii efectuate ulterior punerii pe piaţă

Un studiu randomizat a evaluat rata de răspuns a eficacităţii clinice la pacienţii netratați anterior, la tratamentul cu MAMB (n=121) având AR în stadiu timpuriu, cărora li s-a administrat leflunomidă 20 mg sau 100 mg în două grupuri paralele, în timpul perioadei iniţiale în regim dublu-orb cu durata de 3 zile. Perioada iniţială a fost urmată de o perioadă de întreţinere în regim deschis cu durata de 3 luni, în timpul căreia ambelor grupuri li s-a administrat leflunomidă 20 mg/zi. Nu a fost observată o creştere a beneficiului general la populaţia studiată în cazul utilizării regimului de tratament cu doză de încărcare. Datele privind siguranţa obţinute pentru ambele grupuri de tratament au fost în conformitate cu profilul de siguranţă cunoscut al leflunomidei, însă incidenţa evenimentelor adverse gastrointestinale şi a valorilor ridicate ale enzimelor hepatice a fost mai ridicată la pacienţii cărora li s-a administrat doza de încărcare de 100 mg leflunomidă.

Proprietăți farmacocinetice

Leflunomida este transformată rapid în metabolitul său activ, A771726, prin metabolizare la primul pasaj hepatic (deschiderea ciclului) la nivelul peretelui intestinal şi ficatului. Într-un studiu cu leflunomidă marcată radioactiv cu 14C, efectuat la trei voluntari sănătoşi, nu s-a detectat leflunomidă nemodificată în plasmă, urină sau fecale. În alte studii, leflunomida nemodificată a fost rareori detectată în plasmă; în orice caz, concentraţiile detectate au fost de ordinul a ng/ml. Singurul metabolit radioactiv detectat în plasmă a fost A771726. Acest metabolit este responsabil aproape în întregime de activitatea in vivo a leflunomidei.

Absorbţie

Datele privind excreţia obţinute din studiul efectuat cu leflunomidă marcată radioactiv cu 14C sugerează că doza absorbită este egală cu cel puţin 82% până la 95%. Intervalul de timp până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime de A771726 este foarte variabil; concentraţiile plasmatice maxime pot apărea între 1 oră şi 24 de ore de la administrarea unei doze unice. Leflunomida poate fi administrată cu alimente, deoarece gradul de absorbţie în prezenţa alimentelor este comparabil cu cel obţinut în condiţii de repaus alimentar. Datorită timpului de înjumătăţire plasmatică foarte lung al A771726 (aproximativ 2 săptămâni), în studiile clinice s-a administrat o doză de încărcare de 100 mg/zi, timp de 3 zile, pentru a facilita atingerea rapidă a concentraţiilor plasmatice de A771726 la starea de echilibru. Se apreciază că fără doza de încărcare, atingerea concentraţiei plasmatice la starea de echilibru ar necesita aproape două luni de administrare. În studiile efectuate cu doze repetate, administrate la pacienţi cu artrită reumatoidă, parametrii farmacocinetici ai A771726 au fost liniare pentru doze cuprinse între 5 mg şi 25 mg. În cadrul acestor studii, efectul clinic a fost strâns legat de concentraţiile plasmatice ale A771726 şi de doza zilnică de leflunomidă. La o doză de 20 mg/zi, concentraţia plasmatică medie a A771726 la starea de echilibru este de aproximativ 35 μg/ml. La starea de echilibru, concentraţiile plasmatice sunt de aproximativ 33 până la 35 ori mai mari comparativ cu cele care apar după administrarea unei doze unice.

Distribuţie

La om, A771726 se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (albumină). Fracţiunea nelegată a A771726 este de aproximativ 0,62%. Legarea A771726 de proteinele plasmatice este liniară în intervalul concentraţiilor plasmatice terapeutice. Legarea A771726 pare a fi uşor mai scăzută şi mai variabilă în plasma pacienţilor cu artrită reumatoidă sau cu insuficienţă renală cronică. Legarea extensivă a A771726 de proteinele plasmatice poate determina deplasarea altor medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. Cu toate acestea, studiile in vitro privind interacţiunile de legare de proteinele plasmatice efectuate cu warfarină în concentraţii relevante clinic nu au demonstrat interacţiuni. Studii similare au arătat că ibuprofenul şi diclofenacul nu deplasează A771726, în timp ce fracţiunea liberă de A771726 a crescut de 2 până la 3 ori în prezenţa tolbutamidei. A771726 a deplasat ibuprofenul, diclofenacul şi tolbutamida, însă fracţiunea nelegată a acestor medicamente a crescut cu doar 10% până la 50%. Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor efecte. Corespunzător cu legarea extensivă de proteinele plasmatice, A771726 prezintă un volum aparent de distribuţie scăzut (aproximativ 11 litri). Nu există o captare preferenţială la nivelul eritrocitelor.

Metabolizare

Leflunomida este metabolizată într-un metabolit principal (A771726) şi mai mulţi metaboliţi minori, printre care TFMA (4-trifluorometilanilina). Biotransformarea metabolică a leflunomidei în A771726 şi metabolizarea ulterioară a A771726 nu este controlată de o singură enzimă şi, după cum s-a demonstrat, are loc la nivelul fracţiunilor celulare microzomale şi citozolice. Studiile privind interacţiunea cu cimetidină (inhibitor nespecific al citocromului P450) şi rifampicină (inductor nespecific al citocromului P450) indică faptul că, in vivo, izoenzimele CYP sunt implicate doar în mică măsură în metabolizarea leflunomidei.

Eliminare

Eliminarea A771726 este lentă şi caracterizată de un clearance aparent de aproximativ 31 mL/oră. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare la pacienţi este de aproximativ 2 săptămâni. După administrarea unei doze de leflunomidă marcată radioactiv, substanţa marcată radioactiv a fost excretată în cantităţi egale în materiile fecale, probabil prin eliminare biliară, şi în urină. A771726 a fost detectat în urină şi în materiile fecale chiar şi la 36 de zile de la administrarea unei doze unice. Principalii metaboliţi urinari au fost derivaţii glucuroconjugaţi ai leflunomidei (în special în probele recoltate de la 0 la 24 de ore) şi un derivat de acid oxanilic al A771726. Principalul metabolit eliminat în materiile fecale a fost A771726.

La om, s-a demonstrat că administrarea orală a unei suspensii de cărbune activat sau colestiramină determină creşterea rapidă şi semnificativă a ratei de eliminare a A771726 şi scăderea concentraţiilor plasmatice a acestuia (vezi pct. 4.9). Se consideră că mecanismul se datorează dializei gastrointestinale şi/sau întreruperii circuitului enterohepatic.

Insuficienţa renală

Leflunomida a fost administrată pe cale orală în doză unică de 100 mg la 3 pacienţi ce efectuat hemodializă şi la 3 pacienţi cu dializă peritoneală cronică ambulatorie (DPCA). Profilul farmacocinetic al A771726 la subiecţii cu DPCA a fost similar cu cel observat la voluntarii sănătoşi. O eliminare mai rapidă a A771726 a fost observată la subiecţii ce efectuat hemodializă, fără ca aceasta să se fi datorat unei eliminări a medicamentului în soluţia de dializă.

Insuficienţa hepatică

Nu sunt disponibile date cu privire la tratamentul pacienţilor cu insuficienţă hepatică. Metabolitul activ A771726 se leagă în cea mai mare parte de proteinele plasmatice şi este eliminat prin metabolizare hepatică şi excreţie biliară. Este posibil ca aceste procese să fie influenţate de disfuncţia hepatică.

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica metabolitului A771726 în urma administrării orale a leflunomidei a fost investigată la 73 copii şi adolescenţi cu poliartrită reumatoidă juvenilă (PRJ), cu vârste cuprinse între 3 şi 17 ani.

Rezultatele unei analize farmacocinetice la această grupă de pacienţi au demonstrat că există o expunere sistemică redusă la A771726 (măsurată prin Css) la copii şi adolescenţi cu o greutate ≤40 kg, în comparaţie cu pacienţii adulţi cu artrită reumatoidă (vezi pct. 4.2).

Vârstnici

Datele farmacocinetice privind pacienţii vârstnici (cu vârsta >65 de ani) sunt limitate, însă sunt în concordanţă cu datele farmacocinetice înregistrate la adulţii mai tineri.

Date preclinice de siguranţă

Leflunomida administrată oral şi intraperitoneal a fost studiată în cadrul unor studii privind toxicitatea acută efectuate la şoareci şi şobolani. Administrarea pe cale orală a dozelor repetate de leflunomidă la şoareci, timp de până la 3 luni, la şobolan şi câine timp de până la 6 luni, iar la maimuţă timp de până la 1 lună, a arătat că principalele organe afectate de toxicitate au fost măduva osoasă, sângele, aparatul digestiv, pielea, splina, timusul şi ganglionii limfatici. Principalele reacţii adverse au fost anemia, leucopenia, trombocitopenia şi panmielopatia, ceea ce reflectă mecanismul de acţiune principal al medicamentului (inhibarea sintezei ADN-ului). La şobolan şi la câine a fost observată prezenţa corpusculilor Heinz şi/sau Howell-Jolly. Alte reacţii adverse observate la nivelul inimii, ficatului, corneei şi aparatului respirator au putut fi explicate ca infecţii apărute din cauza imunosupresiei. Toxicitatea la animale a fost observată pentru doze echivalente cu dozele terapeutice la om.

Leflunomida nu a demonstrat potenţial mutagen. Cu toate acestea, metabolitul minor TFMA (4- trifluorometilanilină) a produs un efect clastogen şi mutaţii punctiforme in vitro, însă nu există informaţii suficiente privind potenţialul ca asemenea efecte să apară in vivo.

În cadrul unui studiu privind carcinogenitatea efectuat la şobolan, leflunomida nu a demonstrat potenţial carcinogen. Într-un studiu privind carcinogenitatea efectuat la şoareci, a fost observată creşterea incidenţei limfoamelor maligne la masculii din grupul la care s-au administrat cele mai mari doze, considerată ca fiind datorată activităţii imunosupresive a leflunomidei. La femelele de şoarece a fost observată o incidenţă crescută, dependentă de doză, a adenoamelor bronhiolo-alveolare şi a carcinoamelor pulmonare. Relevanţa acestor observaţii la şoareci pentru utilizarea clinică a leflunomidei este incertă.

Leflunomida nu a demonstrat proprietăţi antigenice la modelele animale.

Leflunomida a fost embriotoxică şi teratogenă la şobolan şi la iepure în doze din intervalul dozelor terapeutice umane şi a determinat reacţii adverse asupra organelor de reproducere masculine în cadrul studiile privind toxicitatea în doze repetate.

Fertilitatea nu a fost redusă.