Lekoklar 250 mg comprimate filmate

| DetaliiIndicații | Doze | Contraindicații | Interacțiuni | Sarcina |
Reacții adverse | Supradoza |

Detalii Lekoklar

Denumirea comerciala: LEKOKLAR 250mg
Denumirea comuna internationala: CLARITHROMYCINUM – 250mg
Forma farmaceutica: comprimate film.
Bucati: 14 comprimate film.
Doza (concentratia): 250mg
Forma de prezentare: CUTIE CU BLIST. PVC/PVDC-AL X 14 COMPR. FILM.
Producator: SANDOZ
Tara: Romania
Cod CIM: W60253004

Cod ATC: J01FA09
J – antiinfectioase de uz sistemic
J01 – antibiotice
J01FA – macrolide

Scanexpert - Centre de excelentă în imagistică

A+C2 – În funcție de ambalaj. Pentru detalii, verificați informațiile de pe ambalaj.

Pret

Denumire comerciala Firma Pret
(lei)
LEKOKLAR 250mg
14 compr. film.
SANDOZ
Romania
12.4

Indicații

Claritromicina este indicată la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 12 ani şi peste pentru tratamentul următoarelor infecţii determinate de bacterii sensibile la claritromicină (vezi pct.4.4 şi 5.1).

  • Faringită bacteriană
  • Sinuzită bacteriană acută
  • Exacerbare acută bacteriană a bronşitei cronice
  • Pneumonie comunitară dobândită uşoară până la moderată
  • Infecţii cutanate şi infecţii ale ţesuturilor moi, forme uşoare până la moderate, de exemplu foliculită, celulită şi erizipelLekoklar 250 mg/500 mg comprimate filmate poate fi utilizată în asocieri adecvate în cadrul schemelor de tratament antibacteriene şi ca medicament eficient în vindecarea ulcerului pentru eradicarea Helicobacter pylori la pacienţii cu ulcere asociate Helicobacter pylori (vezi pct.4.2).Trebuie să se ţină cont de ghidurile oficiale referitoare la utilizarea medicamentelor antibacteriene.

Doze

Doza de claritromicină depinde de starea clinică a pacientului şi trebuie determinată în fiecare caz în parte de către medicul curant.

Adulţi şi adolescenţi (cu vârsta de 12 ani şi peste)

  • Doza standard: doza zilnică uzuală este de 250 mg de două ori pe zi.
  • Tratamentul cu doze mari (infecţii severe): în infecţiile severe doza uzuală poate fi crescută la 500 mg de două ori pe zi.Copii cu vârsta sub 12 aniClaritromicina comprimate nu este recomandată copiilor cu vârsta sub 12 ani şi cu greutate corporală mai mică de 30 kg. Pentru aceşti pacienţi sunt disponibile alte forme farmaceutice (de exemplu suspensie pediatrică). S-au efectuat studii clinice utilizând suspensie pediatrică la copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 12 ani.Pentru copiii cu greutate corporală mai mare de 30 kg, se aplică dozele de la adulţi şi adolescenţi.VârstniciSimilar cu adulţii.Terapia de eradicare pentru Helicobacter pylori la adulțiLa pacienții cu ulcere gastro-duodenale cauzate de infecția cu H. pylori se poate utiliza claritromicină în doză de 500 mg de două ori pe zi în cursul terapiei combinate de eradicare împreună cu amoxicilină 1000 mg de două ori pe zi și omeprazol 20 mg de două ori pe zi.

    Doza în insuficienţa renală

    La pacienţii cu insuficienţă renală cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min, în infecţiile mai severe, doza de claritromicină trebuie redusă la jumătate, de exemplu 250 mg o dată pe zi sau 250 mg de două ori pe zi. La aceşti pacienţi tratamentul nu trebuie continuat mai mult de 14 zile.

    Pacienţi cu insuficienţă hepatică

    Se recomandă prudenţă la administrarea claritromicinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct.4.3 şi 4.4).

    Durata tratamentului

    Durata tratamentului cu claritromicină depinde de starea clinică a pacientului. Durata tratamentului trebuie determinată individual de către medicul curant.

  • Durata uzuală a tratamentului este de 6 până la 14 zile.
  • Tratamentul trebuie continuat cel puţin 2 zile după dispariţia simptomelor
  • În infecţiile streptococice β hemolitice durata tratamentului trebuie să fie de cel puţin 10 zile pentru a preveni complicaţiile precum febra reumatică şi glomerulonefrită.
  • Terapia combinată pentru eradicarea infecţiei cu H. pylori trebuie continuat pentru 7 zile, de exemplu claritromicină 500 mg (două comprimate de 250 mg sau un comprimat de 500 mg) de două ori pe zi în combinaţie cu amoxicilină 1000 mg de două ori zilnic şi omeprazol 20 mg de două ori zilnicMod de administrareClaritromicina se poate administra independent de orarul meselor (vezi pct.5.2).

Contraindicații

Claritromicina este contraindicată la pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la antibiotice macrolide sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă de claritromicină și oricare dintre următoarele medicamente este contraindicată: astemizol, cisapridă, pimozidă, terfenadină deoarece aceasta poate determina prelungirea intervalului QT și aritmii cardiace, inclusiv tahicardie ventriculară, fibrilație ventriculară și torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de ticagrelor sau ranolazină este contraindicată.

Este contraindicată administrarea concomitentă a claritromicinei şi ergotaminei sau dihidroergotaminei, deoarece poate determina ergotoxicoză.

Claritromicina nu trebuie administrată la pacienţii cu antecedente de interval QT prelungit (congenital sau documentat dobândit) sau aritmii cardiace ventriculare, incluzând torsada vârfurilor (vezi pct.4.4 şi 4.5).

Claritromicina nu trebuie administrată concomitent cu inhibitorii HMG-CoA reductazei (statine) care sunt metabolizați intens de citocromul CYP3A4 (lovastatină sau simvastatină), datorită riscului crescut de miopatie, inclusiv rabdomioliză (vezi pct.4.5).

Claritromicina nu trebuie administrată pacienților cu hipokaliemie (risc de prelungire a intervalului QT).

Claritromicina nu trebuie utilizată la pacienţii care prezintă insuficienţă hepatică severă în asociere cu insuficienţă renală.

Similar altor inhibitori puternici ai citocromului CYP3A4, claritromicina nu trebuie utilizată de pacienții tratați cu colchicină.

Atenționări

Medicul nu trebuie să prescrie claritromicină femeilor gravide, în special în primul trimestru (vezi pct.4.6) fără a evalua cu atenţie raportul dintre posibilele riscuri şi beneficii.

Se recomandă prudența la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2).

Claritromicina se excretă în principal la nivel hepatic. Prin urmare, se recomandă prudenţă la administrarea antibiotocului la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Este necesară prudență în cazul administrării claritromicinei la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (vezi pct.4.3).

Au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică cu rezultat letal (vezi pct.4.8). Unii pacienţi au prezentat anterior afectare hepatică sau au utilizat alte medicamente hepatotoxice. Pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă tratamentul şi să se adreseze medicului dacă apar semne sau simptome de afectare hepatică, cum sunt anorexie, icter, urină închisă la culoare, prurit sau sensibilitate abdominală.

Similar tuturor medicamentelor antibacteriene, inclusiv macrolide, s-a raportat apariţia colitei pseudomembranoase, care a variat de la forme uşoare la forme care pot pune viaţa în pericol. În cazul utilizării tuturor antibioticelor, inclusiv claritromicină a fost raportată diareea cu Clostridium dificille, cu forme care pot varia de la diaree uşoară până la colită letală. Tratamentul cu medicamente antibacteriene afectează flora normală a colonului, ceea ce determină dezvoltarea C.dificille.

Diagnosticul de colită pseudomembranoasă trebuie avut în vedere la toţi pacienţii care prezintă diaree după administrarea de antibiotice. Se recomandă anamneză atentă deoarece s-a raportat apariţia colitei pseudomembranoase la un interval de două luni după administrarea medicamentelor antibacteriene.

Prin urmare, se recomandă întreruperea tratamentului cu claritromicină în cazul acestei indicaţii. Se recomandă efectuarea de teste microbiene şi iniţierea tratamentului adecvat. Trebuie evitate medicamentele anti-peristaltice.

Au existat raportări în ceea ce privește toxicitatea colchicinei, după punerea pe piaţă,la administrarea concomitentă de claritromicină şi colchicină, în special la vârstnici, unele manifestându-se la pacienţii cu insuficienţă renală. La unii dintre aceşti pacienţi s-a raportat deces (vezi pct.4.5). Administrarea concomitentă de claritromicină şi colchicină este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă de claritromicină şi triazolobenzodiazepine, cum sunt triazolam şi midazolam (vezi pct.4.5).

Se recomandă prudenţă la administrarea concomitentă a claritromicinei cu alte medicamente ototoxice, în special cu aminoglicozide. Pe parcursul tratamentului şi după terminarea acestuia trebuie efectuată determinarea funcţiei vestibulare şi auditive.

Prelungirea intervalului QT

În timpul tratamentului cu macrolide, inclusiv cu claritromicină au fost observate repolarizare cardiacă și interval QT prelungite, ducând la un risc de apariție a aritmiei cardiace și a torsadei vârfurilor (vezi pct. 4.8). Prin urmare, deoarece următoarele situații pot duce la un risc crescut de aritmii ventriculare (inclusiv torsada vârfurilor), claritromicina trebuie utilizată cu prudență la următoarele grupe de pacienți:

  • pacienții cu boală arterială coronariană, insuficiență cardicacă severă, tulburări de conducere, sau bradicardie relevantă din punct de vedere
  • Pacienții cu tulburări electrolitice, cum ar fi hipomagneziemie. Claritromicina nu trebuie administrată la pacientii cu hipokaliemie (vezi pct. 4.3).
  • Pacienți care iau concomitent alte medicamente asociate cu prelungirea intervalului QT (vezi pct. 4.5).
  • Administrarea concomitentă a claritromicinei cu astemizol, cisapridă, pimozidă și terfenadină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
  • Claritromicina nu trebuie utilizată la pacienții cu prelungire a intervelului QT congenitală sau documentat dobândită sau cu antecedente de aritmie ventriculară (vezi pct. 4.3).

Pneumonie: Datorită rezistenţei Streptococcus pneumoniae la macrolide, este important să se efectueze teste de hipersensibilitate înainte de a prescrie claritromicină pentru tratamentul pneumoniei comunitare. În pneumonia nosocomială, claritromicina trebuie utilizată în asociere cu medicamente adiţionale adecvate.

Infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi de intensitate uşoară până la moderată: Aceste infecţii sunt determinate în special de Staphylococcus aureus şi Streptococcus pyogenes, ambele putând fi rezistente la macrolide. Prin urmare, este important să se efectueze testele de sensibilitate. În cazurile în care nu pot fi utilizate antibiotice beta-lactamice (de exemplu alergie), medicamentele de primă intenţie trebuie să fie alte antibiotice, cum este clindamicina. În prezent se consideră că macrolidele au rol în unele infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi, cum sunt cele determinate de Corynebacterium minutissimum, acneea vulgaris şi erizipel şi în cazurile în care tratamentul cu peniciline nu poate fi administrat.

În caz de reacţii severe de hipersensibilitate acută, cum sunt anafilaxie, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică, tratamentul cu claritromicină trebuie întrerupt imediat şi trebuie iniţiat în regim de urgenţă un tratament adecvat.

Claritromicina trebuie utilizată cu precauţie atunci când este administrată concomitent cu medicamente cu efect inductor asupra izoenzimelor citocromului CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Inhibitori de HMG-CoA reductază (statine): Utilizarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Se recomandă prudența atunci când se prescrie claritromicina cu alte macrolide. Au fost raportate cazuri de rabdomioliză la pacienţii care utilizează claritromicină și statine. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semnele şi simptomele de miopatie. În situațiile în care utilizarea concomitentă de claritromicină și statine nu poate fi evitată, se recomandă prescrierea celei mai mici doze înregistrate de statine. Poate fi luată în considerare utilizarea unei statine care nu este metabolizată prin intermediul CYP3A (de exemplu, fluvastatina) (vezi pct. 4.5).

Antidiabetice orale/Insulina: Utilizarea concomitentă de claritromicină şi antidiabetice orale (precum sulfonilurias) şi/sau insulină poate duce la hipoglicemie semnificativă. Se recomandă monitorizarea atentă a glicemiei (vezi pct. 4.5).

Anticoagulante orale: Există un risc de hemoragie severă şi creşteri semnificative ale INR şi ale timpului de protrombină atunci când claritromicina este administrată concomitent cu warfarina (vezi pct. 4.5). INR şi timpul de protrombină trebuie monitorizate frecvent în timpul în care pacienţii utilizează concomitent claritromicină şi anticoagulante orale.

Utilizarea oricărui tratament antimicrobian, cum este claritromicina, pentru tratamentul infecţiei cu H. pylori poate selecta microrganisme rezistente la medicament.

Utilizarea pe termen lung, similar altor antibiotice, poate avea ca rezultat colonizarea cu un număr crescut de bacterii şi ciuperci non-sensibile. Dacă apar suprainfecţii, trebuie instituit un tratament adecvat.

De asemenea, trebuie acordată o atenţie deosebită posibilităţii apariţiei rezistenţei încrucişate între claritromicină şi alte macrolide, cum sunt lincomicină şi clindamicină.

Interacțiuni

Utilizarea următoarelor medicamente este strict contraindicată datorită potenţialului pentru interacţiuni medicamentoase severe

Cisapridă, pimozidă, astemizol şi terfenadină

La pacienţii cărora li se administrează concomitent claritromicină şi cisapridă s-au raportat concentraţii plasmatice crescute de cisapridă. Aceasta determină prelungirea intervalului QT şi aritmii cardiace incluzând tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi torsada vârfurilor. Efecte similare s-au observat la pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi pimozidă (vezi pct.4.3).

S-a raportat influențarea metabolismului terfenadinei de către macrolide determinând astfel concentraţii plasmatice crescute ale terfenadinei, care au fost asociate ocazional cu aritmii cardiace cum sunt prelungire a intervalului QT, tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară şi torsada vârfurilor (vezi pct.4.3). Într-un studiu efectuat la 14 voluntari, administrarea concomitentă a claritromicinei şi terfenadinei a determinat o creştere de 2-3 ori a concentraţiei plasmatice a metabolitului acid al terfenadinei şi o prelungire a intervalului QT fără a determina efecte clinice detectabile. Efecte similare au fost observate la administrarea concomitentă de astemizol şi alte macrolide.

Ergotamină/dihidroergotamină

Rapoartele de după punerea pe piaţă arată că administrarea concomitentă a claritromicinei cu ergotamină sau dihidroergotamină a fost asociată cu toxicitate acută la ergot caracterizată prin vasospasm şi ischemie a extremităţilor şi a altor ţesuturi, incluzând sistemul nervos central.

Este contraindicată administrarea concomitentă a claritromicinei cu aceste medicamente (vezi pct.4.3).

Inhibitori HMG-CoA reductazei (statine)Administrarea concomitentă a claritromicinei cu lovastatină sau simvastatină (vezi pct.4.3) este contraindicată deoarece aceste statine sunt metabolizate extensiv prin intermediul citocromului CYP3A4, iar tratamentul concomitent cu claritromicină crește concentrația plasmatică a acestora, determinând creșterea riscului de miopatie, inclusiv rabdomioliză. Au fost primite rapoarte cu privire la rabdomioliza pentru pacienții care utilizează claritromicina concomitent cu aceste statine. Dacă tratamentul cu claritromicină nu poate fi evitat, tratamentul cu lovastatină sau simvastatină trebuie întrerupt pe parcursul tratamentului.

Se recomandă prudența atunci când se prescrie claritromicina cu statine. În situațiile în care utilizarea concomitentă de claritromicină și statine nu poate fi evitată, se recomandă prescrierea celei mai mici doze înregistrate de statine. Poate fi luată în considerare utilizarea unei statine care nu este metabolizată prin intermediul CYP3A4 (de exemplu fluvastatina). Pacienții trebuie monitorizați pentru semnele și simptomele miopatiei.

Efectul altor medicamente asupra claritromicinei

Medicamentele care sunt inductori ai enzimei CYP3A4 (de exemplu rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, sunătoare) pot induce metabolismul claritromicinei. Acest fapt poate determina concentraţii subterapeutice ale claritromicinei determinând o reducere a eficacităţii. Prin urmare, poate fi necesară monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale inductorului enzimei CYP3A4, care poate fi crescută datorită inhibării CYP3A4 de către claritromicină (vezi de asemenea informaţiile relevante referitoare la medicament pentru administrarea de inhibitori ai CYP3A4).

Administrarea concomitentă de rifabutină şi claritromicină a determinat o creştere a concentrațiilor plasmatice de rifabutină şi claritromicină, precum și un risc crescut pentru uveită.

Se ştie sau se presupune că următoarele medicamente afectează concentraţia plasmatică circulantă a claritromicinei; este necesară ajustarea dozei de claritromicină sau metode alternative de tratament.

Efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină

Inductorii puternici ai metabolismului mediat prin sistemul citocromul P450 cum sunt efavirenz, nevirapină, rifampicină, rifabutină şi rifapentină pot accelera metabolismul claritromicinei şi prin urmare reduce concentraţiile plasmatice de claritromicină, în timp ce vor creşte concentraţiile 14-OH- claritromicinei, un metabolit de asemena microbiologic activ. Deoarece activitatea microbiologică a claritromicinei şi a 14-OH-claritromicinei este diferită pentru bacterii diferite, efectul terapeutic dorit poate fi afectat pe parcursul administrării concomitente a claritromicinei şi a inductorilor enzimatici.

Etravirină

Etravirina a scăzut expunerea la claritromicină, cu toate acestea concentrațiile metabolitului activ 14- OH-claritromicină au crescut. Deoarece 14-OH-claritromicină a redus activitatea față de Mycobacterium avium complex (MAC), activitatea generală împotriva acestui patogen poate fi modificată; prin urmare trebuie luate în considerare alternative ale claritromicinei pentru tratamentul MAC.

Fluconazol

Administrarea concomitentă de fluconazol 200 mg zilnic şi claritromicină 500 mg de două ori pe zi la 21 voluntari sănătoşi a determinat creşterea concentraţiei minime a claritromicinei la starea de echilibru (Cmin) şi a ariei de sub curbă (ASC) cu 33% şi respectiv 18%. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru pentru metabolitul activ 14-OH-claritromicină nu au fost afectate semnificativ de administrarea concomitentă a fluconazolului. Nu este necesară ajustarea dozei de claritromicină.

Ritonavir

Un studiu de farmacocinetică a demonstrat că administrarea concomitentă de ritonavir 200 mg la interval de opt ore şi claritromicină 500 mg la interval de 12 ore a dus la o inhibare marcată a metabolizării claritromicinei. Cmax a claritromicinei a crescut cu 31%, Cmin a crescut cu 182% şi ASC a crescut cu 77% în cazul administrări concomitente cu ritonavir. În esenţă, a fost remarcată o inhibare completă a formării metabolitului14-hidroxi al claritromicinei. Din cauza indicelul terapeutic larg al claritromicinei, nu este necesară nicio reducere a dozei la pacienţii cu funcţie renală normală. Totuşi, la pacienţii cu insuficienţă renală, trebuie luate în considerare următoarele ajustări ale dozei: la pacienţii cu Clcr cuprins între 30 şi 60 ml/min doza de claritomicină trebuie redusă cu 50%, iar la cei cu Clcr <30 ml/min doza de claritomicină trebuie redusă cu 75%. Dozele de claritromicină mai mari de 1 g pe zi nu trebuie administrate concomitent cu ritonavir.

Reduceri similare ale dozelor trebuie avute în vedere la pacienţii cu funcţie renală redusă atunci când se utilizează ritonavir ca stimulator farmacocinetic împreună cu alţi inhibitori ai proteazelor HIV incluzând atazanavir şi saquinavir (vezi pct de mai jos, interacţiuni medicamentoase bi-direcţionale).

Efectul claritromicinei asupra altor medicamente Interacţiuni realizate prin intermediul CYP3A

Administrarea claritromicinei, cunoscută ca inhibitor CYP3A şi un medicament metabolizat primar prin intermediul CYP3A se poate asocia cu creşterea concentraţiei medicamentului care poate determina deopotrivă creşterea sau prelungirea efectului terapeutic și a reacțiilor adverse al medicamentului administrat concomitent. Claritromicina trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cărora li se administrează tratament cu alte medicamente cunoscute ca fiind substraturi pentru enzima CYP3A, în special în cazul unor limite de siguranţă înguste ale substratului CYP3A (de exemplu carbamazepina) şi/sau dacă substratul este intens metabolizat prin intermediul acestei enzime.

La pacienţii cărora li se administrează concomitent claritromicină trebuie avută în vedere reducerea dozelor, şi, dacă este posibil, trebuie monitorizate concentraţiile plasmatice ale medicamentului metabolizat primar prin intermediul CYP3A

Se cunoaşte sau se presupune că următoarele medicamente sau clase de medicamente sunt metabolizate prin intermediul aceleiaşi izoenzime CYP3A: alprazolam, astemizol, carbamazepină, cisapridă, ciclosporină, disopiramidă, alcaloizi de ergot, lovastatină, metilprednisolon, midazolam, omeprazol, anticoagulante orale (de exemplu warfarină, vezi pct. 4.4), antipsihotice atipice (de exemplu quetiapin), pimozidă, rifabutină, sildenafil, simvastatină, sirolimus, tacrolimus, terfenadină, triazolam şi vinblastină, dar această listă nu este completă. Medicamente care interacţionează printr-un mecanism similar prin intermediul altor isoenzime din cadrul citocromului P450 sunt fenitoina, teofilina şi valproatul.

Antiaritmice

După punerea pe piață a fost raportată torsada vârfurilor, care a apărut în urma administrării concomitente de claritromicină și chinidină sau disopiramidă. Pe parcursul administrării concomitente de claritromicină cu aceste medicamente, ECG trebuie monitorizată pentru prelungirea intervalului QT. În timpul tratamentului cu claritromicină trebuie monitorizate concentrațiile plasmatice ale chinidinei și disopiramidei.

După punerea pe piață a fost raportată hipoglicemia, în urma administrării concomitente de claritromicină și disopiramidă. Prin urmare, în cazul administrării concomitente de claritromicină și disopiramidă trebuie monitorizate nivelurile de glucoză din sânge.

Antidiabetice orale/Insulină

În cazul anumitor antidiabetice, precum nateglinidă și redaglinidă, atunci când sunt administrate concomitent cu claritromicina poate determina inhibarea enzimei CYP3A4 de către claritromicină și hipoglicemie. Este recomandată monitorizarea atentă a glucozei.

Omeprazol

Claritromicina (500 mg la fiecare 8 ore) s-a administrat în asociere cu omeprazol (40 mg zilnic) la voluntari tineri sănătoşi. Concentraţii plasmatice în starea de echilibru pentru omeprazol au crescut (Cmax, ASC 0-24) şi t1/2 au crescut cu 30%, 89% şi respectiv 34%) în cazul administrării concomitente de claritromicină. Valoarea medie pentru 24 de ore a pH-ului gastric a fost de 5,2 la administrarea omeprazolului în monoterapie şi 5,7 la administrarea concomitentă de omeprazol şi claritromicină.

Sildenafil, tadalafil şi vardenafil

Oricare dintre aceşti inhibitori ai fosfodiesterazei este metabolizat, cel puţin în parte de CYP3A şi CYP3A poate fi inhibat prin administrarea concomitentă de claritromicină. Administrarea concomitentă a claritromicinei cu sildenafil, tadalafil sau vardenafil poate determina creşterea expunerii inhibitorilor de fosfodiesterază. Trebuie avută în vedere posibilitatea reducerii dozei de sildenafil, tadalafil şi vardenafil la administrarea concomitentă a acestora cu claritromicina.

Teofilina, carbamazepina

Rezultatele studiilor clinice arată o creştere moderată dar semnificativă clinic (p≤ 0,05) a concentraţiei plasmatice de teofilină sau carbamazepină la administrarea concomitentă a fiecăruia dintre aceste medicamente cu claritromicină. Trebuie avută în vedere reducerea dozei.

Tolterodină

Calea principală de metabolizare pentru tolterodină este prin intermediul isoformei 2D6 a citocromului P450 (CYP2D6). Cu toate acestea, într-o categorie de pacienţi fără CYP2D6, calea metabolizării este prin intermediul CYP3A. La această categorie, inhibarea CYP3A determină o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice de tolterodină. O reducere a dozei de tolterodină poate fi necesară în cazul inhibitorilor CYP3A, cum este claritromicina la persoanele cu activitate enzimatică lentă.

Triazolobenzodiazepine (de exemplu alprazolam, midazolam, triazolam)

În cazul administrării midazolamului cu claritromicină comprimate (500 mg de două ori pe zi), ASC pentru midazolam a crescut de 2,7 ori după administrarea intravenoasă de midazolam şi de 7 ori după administrarea orală. Administrarea concomitentă de midazolam oral şi claritromicină trebuie evitată. Dacă se administrează midazolam intravenos cu claritromicină, pacientul trebuie monitorizat cu atenţie pentru a permite ajustarea dozei. Aceleaşi precauţii trebuie aplicate şi altor benzodiazepine metabolizate prin intermediul enzimei CYP3A4, inclusiv triazolam şi alprazolam. Pentru benzodiazepinele care nu sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4 prin eliminare (temazepam, nitrazepam, lorazepam) o interacţiune importantă din punct de vedere clinic cu claritromicina este puţin probabilă.

În urma utilizării concomitente de claritromicină și triazolam au existat rapoarte după punerea pe piați de interacțiuni medicamentoase și efecte asupra sistemului nervos central (SNC) (de exemplu somnolență și confuzie). Se recomandă monitorizarea pacientului pentru efecte farmacologice crescute asupra SNC.

Alte interacțiuni medicamentoase Aminoglicozide

Se recomandă prudența în urma administrării concomitente de claritromicină cu alte medicamente ototoxice, în special cu aminoglicozide. Vezi pct. 4.4.

Colchicină

Colchicina este substrat pentru CYP3A şi transportorul de eflux, glicoproteina P. Claritromicina şi alte macrolide inhibă CYP3A şi PGp. La administrarea concomitentă a claritromicinei şi colchicinei, inhibarea PGp şi/sau a CYP3A de către claritromicină poate determina creşterea expunerii la colchicină (vezi 4.3 şi pct.4.4).

Digoxină

Digoxina se crede a fi un substrat pentru transportorul de eflux, glicoproteina P. Claritromicina inhibă PGp. La administrarea concomitentă a claritromicinei şi digoxinei inhibarea PGp de către claritromicină poate determina creşterea expunerii pentru digoxină. În timpul supravegherii de după punerea pe piaţă s-au raportat de asemenea creşteri ale concentraţiilor plasmatice de digoxină la pacienţii cărora li se administrează concomitent claritromicină şi digoxină. Unii pacienţi au prezentat semne clinice caracteristice toxicităţii la digoxină, incluzând aritmii cu potenţial letal. Concentraţiile plasmatice ale digoxinei trebuie monitorizate cu prudenţă pe parcursul tratamentului concomitent cu digoxină şi claritromicină.

Zidovudină

Administrarea orală concomitentă de claritromicină comprimate şi zidovudină la pacienţii adulţi infectaţi cu HIV poate determina o scădere a concentraţiilor plasmatice ale zidovudinei. Deoarece claritromicina interferă cu absorbţia simultană a zidovudinei administrată oral, această interacţiune trebuie evitată prin spaţializarea administrărilor de claritromicină şi zidovudină prin intercalarea unui interval de 4 ore între medicamente. Această interacţiune pare să nu existe la copiii infectaţi cu HIV care utilizează suspensie de claritromicină împreună cu zidovudină sau dideoxinozină. Această interacţiune este puţin probabilă la administrarea claritromicinei prin perfuzie intravenoasă.

Fenitoină şi valproat

Au existat raportări spontane sau publicate de interacţiuni ale inhibitorilor CYP3A, incluzând claritromicina cu medicamente care se cunosc a nu fi metabolizate prin intermediul CYP3A (de exemplu fenitoină şi valproat). Se recomandă determinarea concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente la administrarea concomitentă cu claritromicină. S-au raportat creşteri ale concentraţiilor plasmatice.

Interacţiuni medicamentoase bidirecţionale Atazanavir

Claritromicina şi atazanavirul sunt substrate şi inhibitori pentru CYP3A şi există dovezi ale interacţiunilor medicamentoase bidirecţionale. Administrarea concomitentă a claritromicinei (500 mg de două ori pe zi) şi atazanavir (400 mg o dată pe zi) a determinat o creştere de 2 ori a expunerii pentru claritromicină şi o scădere cu 70% a expunerii pentru 14-OH-claritromicină, cu o creştere de 28% a ASC pentru atazanavir. Datorită indexului terapeutic larg al claritromicinei, nu este necesară nicio reducere a dozei la pacienţii cu funcţie renală normală. La pacienţii cu funcţie renală moderat afectată (clearance al creatininei 30-60 ml/min) doza de claritromicină trebuie redusă cu 50%. La pacienţii cu clearance al creatininei <30 ml/min doza de claritromicină trebuie redusă cu 75%, utilizând o formă farmaceutică adecvată de claritromicină.

Dozele de claritromicină mai mari de 1000 mg pe zi nu trebuie administrate concomitent cu inhibitori de proteaze.

Blocante ale canalelor de calciu

Se recomandă prudența în cazul administrării concomitente de claritromicină și blocante ale canalelor de calciu metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu verapamil, amlodipină, diltiazem) datorită riscului de hipotensiune arterială. Concentrațiile plasmatice ale claritromicinei și ale blocantelor canalelor de calciu pot crește ca urmare a interacțiunii. La pacienții care utilizează concomitent claritromicină și verapamil au fost observate hipotensiunea arterială, bradiaritmia și acidoza lactică.

Itraconazol

Claritromicina şi itraconazolul sunt substrate şi inhibitori ai enzimei CYP3A, determinând interacţiune medicamentoasă bidirecţională. Claritromicina poate creşte concentraţia plasmatică a itraconazolului, în timp ce itraconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a claritromicinei. Pacienţii care utilizează concomitent claritromicină şi itraconazol trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome ale efectelor farmacologice crescute sau prelungite.

Saquinavir

Claritromicina şi saquinavir sunt substraturi şi inhibitori ai enzimei CYP3A, evidenţiind astfel interacţiune medicamentoasă bidirecţională. Administrarea concomitentă a claritromicinei (500 mg de două ori pe zi) şi saquinavir (capsule moi, 1200 mg de trei ori pe zi) la 12 voluntari sănătoşi a determinat valori mai mari în starea de echilibru ale valorilor ASC şi Cmax cu 177% şi 187% comparativ cu saquinavir în monoterapie. Valorile ASC şi Cmax al claritromicinei au fost cu aproximativ 40% mai mari comparativ cu claritromicina în monoterapie. Nu este necesară ajustarea dozei la administrarea concomitentă a celor două medicamente pentru perioade de timp determinate cu formule studiate. Observaţiile obţinute în studiile de interacţiune efectuate cu capsule moi pot să nu fie reprezentative pentru cele observate cu capsule de saquinavir. Observaţiile obţinute din studiile de interacţiune efectuate cu saquinavir în monoterapie pot să nu fie reprezentative pentru efectele observate în tratamentul cu saquinavir/ritonavir. La administrarea concomitentă a saquinavir cu ritonavir, trebuie acordată atenţie la efectele ritonavirului asupra claritromicinei.

Sarcina

Sarcina

Nu a fost stabilită siguranța claritromicinei pentru utilizarea în timpul sarcinii. Pe baza rezultatelor variabile obținute în urma studiilor efectuate la șoareci, șobolani, iepuri și maimuțe, nu poate fi exclusă posibilitatea unor efecte adverse asupra dezvoltării embriofetale. Prin urmare, nu este recomandată utilizarea pe parcursul sarcinii fără o evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor.

Alăptarea

Nu a fost stabilită siguranța claritromicinei pentru utilizarea în timpul alăptării. Claritromicina se excretă în laptele uman.

Conducere auto

Nu sunt disponibile date cu privire la efectul claritromicinei asupra capacității de a conduce sau de a folosi mașini. Trebuie luată în considerare posibila apariţie a ameţelilor, vertijului, confuziei şi dezorientării, care poate să apară în urma medicamentației, înainte de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.

Reacții adverse

  1. Rezumat al profilului de siguranţăCele mai frecvente reacţii adverse aflate în relaţie cu tratamentul cu claritromicină atât la adulţi cât şi la copii şi adolescenţi sunt durerea abdominală, diareea, greaţa, vărsăturile şi alterarea gustului. Aceste reacţii adverse sunt de obicei uşoare ca intensitate şi sunt asemănătoare cu profilul de siguranţă al antibioticelor macrolide (vezi pct.b din pct 4.8).Nu a existat o diferenţă semnificativă a incidenţei reacţiilor adverse gastro-intestinale pe parcursul studiilor clinice la pacienţii cu sau fără infecţii micobacteriene preexistente.
  2. Rezumatul reacţiilor adverse sub formă tabelară

Următorul tabel prezintă reacțiile adverse raportate în studiile clinice și din experiența după punerea pe piață pentru claritromicină comprimate cu eliberare imediată, granule pentru suspensie orală, pulbere pentru soluție injectabilă, comprimate cu eliberare prelungită și comprimate cu eliberare modificată.

Reacţiile adverse considerate a fi asociate claritromicinei sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe, iar frecvenţa foloseşte următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥1/1,000 şi < 1/100) şi cu frecvenţă necunoscută (reacţii adverse din experienţă de după punerea pe piaţă; frecvenţa nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii, atunci când gravitatea a putut fi evaluată.

Aparate, sisteme şi organe Foarte frecvente ≥ 1/10 Frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10 Mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100 Cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile)
Infecţii şi infestări 1 Celulită , candidoză, 2 3 gastroenterită , infecţie , infecţie vaginală Colită pseudomembranoasă, erizipel
Tulburări hematologice şi limfatice 4 Leucopenie, neutropenie , 3 4 trombocitemie , eozinofilie Agranulocitoză, trombocitopenie
Tulburări ale sistemului imunitar5 1 Reacţii anafilactoide , hipersensibilitate Reacţii anafilactice, edem angioneurotic
Tulburări metabolice şi de nutriţie Anorexie, apetit alimentar redus
Tulburări psihice Insomnie 3 Anxietate, nervozitate , Tulburări psihotice, stare confuzională, depersonalizare, depresie, dezorientare, halucinaţii, vise anormale
Tulburări ale sistemului nervos Disgeuzie, cefalee, modificări ale gustului 1 Pierdere a conştienţei , 1 diskinezie , ameţeli, 6 somnolenţă , tremor Convulsii, ageuzie, parosmie, anosmie, parestezie
Tulburări acustice şi vestibulare Vertij, afectare a auzului, tinitus Surditate
Tulburări cardiace 1 Infarct miocardic , 1 fibrilaţie atrială , prelungirea 7 intervalului QT , 1 extrasistole , palpitaţii 7 Torsada vârfurilor , 7 tahicardie ventriculară fibrilaţie ventriculară
Tulburări vasculare 1 Vasodilataţie 9 Hemoragie
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale 1 Astm bronşic , 2 epistaxis , embolism 1 pulmonar
Tulburări gastro- intestinale 9 Diaree , vărsături, dispepsie, greaţă, durere abdominală 1 Esofagită , boală de 2 reflux gastroesofagian , 2 gastrită, proctalgie , stomatită, glosită, distensie 4 abdominală , constipaţie, xerostomie, eructaţie, flatulenţă Pancreatită acută, modificări de culoare ale limbii şi dinţilor
Tulburări hepatobiliare Rezultate anormale ale testelor funcţiei hepatice 4 4 Colestază , hepatită , creştere a valorii serice a alaninaminotransferazei, creştere a valorii serice a aspartataminotransferazei, creştere a valorii serice a gama- glutamiltransferazei4 11 Insuficienţă hepatică , icter hepatocelular
Afecțiuni cutanate și ale țesutului cutanat Erupții cutanate tranzitorii, hiperhidroză Dermatită buloasă1, prurit, urticarie, erupții cutanate maculo-papulare Sindrom Stevens- Johnson, necroliză epidermică toxică, erupție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice, acnee
Tulburări musculoscheletice și ale țesutului conjunctiv Spasme musculare3, rigiditate musculoscheletică1, mialgie2 Rabdomioliză2, 11, miopatie
Tulburări renale și urinare Creșterea creatininemiei1, creșterea uremiei1 Insuficiență renală. Nefrită interstițială
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Flebită la nivelul locului de injectare1 Durere la locul puncției1, inflamație la nivelul locului de injectare1 Stare generală de rău4, pirexie3, astenie, durere toracică4, frisoane4, fatigabilitate4
Investigații diagnostice Valori anormale ale 1 albuminei şi globulinei , creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei 4 alcaline , creştere a concentraţiei plasmatice a 4 lactat dehidrogenazei 9 Creştere a INR , prelungirea timpului de 9 protrombină , modificări de culoare a urinei

1 Reacții adverse raportate numai pentru forma farmaceutică pulbere pentru soluție injectabilă

2 Reacţii adverse raportate numai pentru forma farmaceutică comprimate cu eliberare prelungită

3 Reacţii adverse raportate numai pentru forma farmaceutică granule pentru suspensie orală

4 Reacţii adverse raportate numai pentru forma farmaceutică comprimate cu eliberare imediată

5,7,9,10,Vezi pct. a)

6,8, 11Vezi pct. c)

c. Descrierea reacţiilor adverse selectate

Flebita la locul de injectare, durerea la locul de injectare, durerea la locul puncţiei şi inflamaţie la locul de injectare sunt specifice pentru claritromicina administrată pe cale intravenoasă.

În unele raportări referitoare la rabdomioliză, claritromicina a fost administrată concomitent cu statine, fibraţi, colchicină şi alopurinol (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Au existat raportări de după punerea pe piaţă a unor interacţiuni medicamentoase şi efecte asupra SNC (de exemplu somnolenţă şi confuzie) la utilizarea concomitentă de claritromicină şi triazolam. Se sugerează monitorizarea pacienţilor pentru efecte famacologice crescute asupra SNC (vezi pct.4.5).

Au existat cazuri rare de regăsire în scaun a claritromicinei administrată sub forma farmaceutică de comprimate cu eliberare prelungită, multe dintre acestea apărând la pacienţi cu tulburări gastro- intestinale anatomice (inclusiv ileostomă sau colostomă) sau funcţionale, cu timp scurt de tranzit gastro-intestinal. În mai multe raportări, reziduurile din comprimate au apărut în diaree. Se recomandă ca pacienţilor care prezintă reziduuri din comprimate în scaun şi la care nu există nicio îmbunătăţire a stării de sănătate să li se administreze claritromicină sub o altă formă farmaceutică (de exemplu, suspensie) sau un alt antibiotic.

Grupe speciale de pacienţi: reacţiile adverse la pacienţii imunocompromişi (vezi pct.e)

  1. Copii şi adolescenţi
  2. La copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 12 ani au fost efectuate studii clinice utilizând claritromicină suspensie. Prin urmare copiii cu vârsta sub 12 ani trebuie să utilizeze claritromicină suspensie. Nu există informaţii suficiente pentru a recomanda o schemă terapeutică pentru administrarea intravenoasă de claritromicină la pacienţii cu vârsta sub 18 ani.Frecvenţa, tipul şi severitatea reacţiilor adverse la copii sunt similare cu cele de la adulţi.
  3. Alte grupe speciale de pacienţi Pacienţi imunocompromişi

În SIDA şi la alţi pacienţi imunocompromişi aflaţi în tratament pentru infecţii micobacteriene cu doze mari de claritromicină pentru perioade lungi de timp, a fost dificil să se identifice reacţiile adverse posibil asociate cu administrarea de claritromicină de cele determinate de SIDA sau de afecţiunea intercurentă.

La pacienţii adulţi trataţi cu claritromicină în doză de 1000 şi 2000 mg cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost greaţa, vărsăturile, afectarea gustului, durere abdominală, diaree, erupţie cutanată tranzitorie, flatulenţă, cefalee, constipaţie, afectare a auzului, GOT şi GPT crescute.

Evenimentele cu frecvenţă scăzută sunt dispnee, insomnie şi xerostomie. Incidenţa a fost comparabilă pentru pacienţii trataţi cu 1000 mg şi 2000 mg dar a fost de obicei mai frecventă de 3-4 ori comparativ cu cea observată la pacienţii cărora li s-au administrat doze zilnice de 4000 mg claritromicină.

La aceşti pacienţi imunocompromişi evaluarea valorilor de laborator s-a realizat prin analiza valorilor aflate în afara limitelor normale (de exemplu extrem de mari sau limite scăzute) pentru testul specific. Pe baza acestor criterii 2-3% dintre pacienţii tratați cu 1000 mg sau 2000 mg claritromicină zilnic au prezentat valori anormale ale GOT şi GPT şi număr modificat al leucocitelor şi plachetelor. Un procent mic de pacienţi din aceste grupe de dozare au prezentat de asemenea concentraţii crescute ale ureei plasmatice. S-a observat o incidenţă mai mare a valorilor anormale a tuturor parametrilor, cu excepţia leucocitelor, la pacienţii cărora li s-au administrat 4000 mg zilnic.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradoze

Rapoartele indică faptul că ingestia unei cantităţi mari de claritromicină poate determina simptome gastro-intestinale.Un pacient cu antecedente de afecţiune bipolară a ingerat 8 g de claritromicină şi a prezentat alterarea statusului mintal, comportament paranoid, hipopotasemie şi hipoxemie.

Reacţiile adverse care însoţesc supradozajul trebuie tratate prin eliminare rapidă a medicamentului neabsorbit şi măsuri suportive. Similar altor macrolide, nu se anticipează o modificare semnificativă a concentrațiilor plasmatice de claritromicină prin hemodializă sau dializă peritoneală.

În caz de supradozaj, tratamentul cu claritromicină trebuie întrerupt și trebuie inițiate toate celelalte măsuri adecvate de susținere.

Proprietăți farmacodinamice

Proprietăţi generale

Grup farmacoterapeutic: Macrolide, cod ATC: J01FA09. Mecanism de acţiune

Claritromicina, un derivat semi-sintetic al eritromicinei exercită acţiune antibacteriană prin legare de subunitatea 50S a ribozomilor bacterieni şi suprimă sinteza proteică.

Claritromicina are activitate bactericidă relevantă împotriva multor tulpini bacteriene aerobe şi anaerobe gram-pozitiv şi gram-negativ. Concentraţia inhibitorie minimă a claritromicinei (CIM) este în general de două ori mai mică comparativ cu cea a eritromicinei.

Metabolitul 14-hidroxi al claritromicinei are, de asemenea, activitate antimicrobiană. CIM pentru acest metabolit este egal sau de două ori mai mare decât componentul principal cu excepţia Haemophilus influenzae împotriva căruia metabolitul 14-hidroxi este de 1-2 ori mai activ decât componentul principal.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamică

Claritromicina este distribuită în cantitate mare în ţesuturi şi lichide. Datorită penetrării mari în ţesuturi concentraţiile intracelulare sunt mai mari decât concentraţiile serice.

Cei mai importanţi parametri farmacodinamici predictivi pentru activitatea macrolidelor nu sunt stabiliţi. Timpul de deasupra CMI (T/CMI) este corelat cel mai bine cu eficacitatea claritromicinei, ţinând cont de concentraţiile claritromicinei obţinute în ţesutul epitelial şi pulmonar care sunt mai mari comparativ cu cele plasmatice, utilizând parametrii determinaţi pe baza concentraţiilor plasmatice, astfel încât răspunsul infecţiilor tractului respirator este eronat previzionat.

Mecanism de rezistenţă

Mecanismul de rezistenţă împotriva antibioticelor macrolidice include afectarea situsului ţintă al antibioticului şi se bazează pe modificarea şi/sau efluxul antibioticului.

Dezvoltarea rezistenţei poate fi mediată prin intermediul cromozomilor şi plasmidelor. Bacteria rezistentă la macrolide generează enzime care determină metilarea adeninei reziduale a ARN ribozomal şi consecutiv inhibă legarea antibioticului de ribozom.

Organismele rezistente la macrolide sunt în general rezistente şi la lincosamide şi streptogramina B, bazat pe metilarea situsului ribozomal de legare.

Claritromicina este de asemenea un inductor puternic al acestei enzime. În plus, macrolidele au acţiune bacteriostatică prin inhibarea peptidil-transferazei ribozomilor.

Rezistenţa încrucişată completă este prezentă între claritromicină, eritromicină şi azitromicină. Staphylococcii rezistenţi la meticilină şi la oxacilină şi Streptococcus pneumoniae rezistent la penicilină sunt rezistenţi la toate antibioticele beta-lactamice şi macrolide cum este claritromicina.

Valori critice

Următoarele valori critice pentru claritromicină care separă organismele sensibile de cele rezistente au fost stabilite de Comitetul European pentru Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (EUCAST)– 20.12.2010 (v 1.2)

Valori critice dependente de specie pentru claritromicină B,C
Patogene Sensibile ≤ (mg/l) Rezistente > (mg/l)
Enterobacteriacee
Pseudomonas spp.
Acinetobacter spp.
Staphylococcus spp. 1 2
Enterococcus spp.
Streptococi din grupul A, B, C, G 0,25 0,5
Streptococcus pneumoniaeD 0,25 0,5
Alţi streptococci IE IE
Haemophylus influenzae 1 32
Moraxella catarrhalis 0,25 0,5
Neisseria gonorrhoeae
Neisseria meningitidis
Aerobi Gram-pozitiv (cu excepţia Clostridium difficile)
Aerobi gram-negativ
Specii care nu au legătură cu punctele critice A IE IE
  1. Valorile critice fără relaţie cu specia au fost determinate în principal pe baza datelor FD/FC şi sunt independente faţă de distribuţia CIM pentru specii specifice. Acestea se pot utiliza numai pentru specii care nu sunt menţionate în tabel. Cu toate acestea, datele farmacocinetice de calculare a valorilor critice pentru macrolide, lincosamide şi streptogramină nu sunt clare.
  2. Eritromicina poate fi utilizată pentru a determina sensibilitatea bacteriilor enumerate la alte macrolide (azitromicină, claritromicină şi roxitromicină).
  3. Claritromicina este utilizată pentru eradicarea H.pylori (CIM ≤0,25 mg/l pentru tulpinile sălbatice izolate).
  4. Corelarea între CIM al macrolidelor pentru H.influenzae şi efectul clinic este redusă. Prin urmare, valorile critice pentru macrolide şi antibioticele asemănătoare au stabilit H.influenzae tipul sălbaticca intermediar.

“IE” indică dovezi insuficiente pentru a stabili aceste specii ca ţinte bune pentru tratamentul medicamentos.

Claritromicina este utilizată pentru eradicarea H. pylori; concentraţia minimă inhibitorie (CMI) ≤0,25 µg/ml a fost stabilită ca valoare critică sensibilă de către Institutul pentru Standarde Clinice şi de laborator (ISCL)

Sensibilitate

Prevalenţa rezitenţei dobândite poate varia geografic şi în timp pentru speciile selectate şi informaţiile locale referitoare la rezistenţă sunt necesare, mai ales în tratamentul infecţiilor severe. Este necesar ca recomandarea unui expert să fie cerută atunci când prevalenţa locală a rezistenţei face ca utilitatea unui medicament în mai multe feluri de infecţii să fie discutabilă.

Specii frecvent sensibile
Microorganisme aerobe gram-pozitiv Corynebacterium diphteriae Streptococcus grup F Microorganisme aerobe gram-negativ Bordetella pertussis Legionella spp. Moraxella catarrhalis Pateurella multocida Anaerobi Clostridium spp., altul decât C.difficile Alte microorganisme Chlamydia trachomatis Chlamydia pneumoniae Clamydophilapsitacci Mycoplasma pneumoniae Mycobacterium spp.
Specii pentru care rezistenţa dobândită poate fi o problemă
Microorganisme aerobe gram-pozitiv Enterococcus spp+ Staphylococcus aureus (sensibil la meticilină şi rezistent la meticilină+) Staphylococcus epidermidis+ Streptococcus Grup A*, B, C, G Streptococcus viridans Streptococcus pneumoniae*+ Microorganisme aerobe gram-negativ Haemophylus influenzae$ Helicobacter pylori Anaerobi Bacteroides spp. Peptococcus/peptostreptococcus spp.
Organisme cu rezistenţă dobândită
Microorganisme aerobe gram-pozitiv Acinetobacter Enterobacteriacee Pseudomonas aeruginosa Anaerobi Fusobacterium spp. Alte microorganisme Mycobacterium tuberculosis

* Specii pentru care s-a demonstrat eficienţa medicamentelor în cadrul unor studii clinice (dacă sunt sensibile) indică speciile pentru care există rezistenţă mare (de exemplu mai mare de 50%) în una sau mai multe regiuni/ţări/zone ale EU. Valori critice pentru macrolide şi antibioticele înrudite au fost stabilite pentru a cataloga tulpina sălbatică de H.influenzae ca tip intermediar

Alte informaţii

Susceptibilitatea şi rezistenţa Streptococcus pneumoniae şi Streptococcus spp. la claritromicină poate fi determinată prin testarea eritromicinei.Experienţa obţinută din studiile clinice controlate şi randomizate arată că asocierea claritromicinei 500 mg de două ori pe zi în asociere cu alt antibiotic de exemplu amoxicilină sau metronidazol şi omeprazol (administrat în doza aprobată) pentru 7 zile a determinat eradicarea H.pylori în 80% dintre cazuri la pacienţii cu ulcere duodenale.Conform aşteptărilor, s-au observat valori scăzute ale ratei de eradicare la pacienţii cu H pylori rezistent la metronidazol. Prin urmare, pentru a se obţine un regim adecvat de tratament pentru eradicarea H.pylori trebuie să se ţină cont de prevalenţa rezistenţei şi de ghidurile terapeutice locale. În plus, la pacienţii cu infecţii persistente pentru stabilirea unui regim terapeutic nou trebuie să se ţină cont de posibilitatea dezvoltării rezistenţei secundare la un medicament antimicrobian (la pacienţii cu tulpini primar sensibile).

Proprietăți farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea orală claritromicina se absoarbe bine şi rapid la nivelul tractului gastro-intestinal – primar la nivelul jejunului – şi este metabolizată intens la nivelul primului pasaj hepatic.

Biodisponibilitatea absolută a unui comprimat de claritromicină de 250 mg este de aproximativ 50%. Alimentele întârzie uşor absorbţia dar nu afectează nivelul de biodisponibilitate. Prin urmare comprimatele de claritromicină se pot administra independent de mese. Datorită structurii chimice (6- OH-metileritromicină) claritromicina este relativ rezistentă la degradarea acidă de la nivelul stomacului. S-au observat concentraţii plasmatice maxime de 1-2 µg/ml claritromicină după administrarea unei doze orale de 250 mg de două ori pe zi la adulţi. După administrarea unei doze orale de 500 mg de două ori pe zi concentraţiile plasmatice maxime au fost de 2,8 µg/ml.

După administrarea a 250 mg claritromicină de două ori pe zi,metabolitul activ 14-hidroxi a avut concentraţia plasmatică de 0,6 µg/ml.Starea de echilibru se obţine după 2 zile de tratament.

Distribuţie

Claritromicina se distribuie uşor în compartimente diferite, cu volume diferite de distribuţie de 200- 400 l. În anumite ţesuturi concentraţiile claritromicinei sunt de câteva ori mai mari comparativ cu cele circulante. S-au observat concentraţii crescute la nivelul amigdalelor şi ţesutului pulmonar.

Claritromicina traversează de asemenea mucoasa gastrică.

La valorile terapeutice claritromicina se leagă în proporţie de aproximativ 70% de proteinele plasmatice.

Biotransformare şi eliminare

Claritromicina este metabolizată rapid în proporţie mare la nivel hepatic. Metabolizarea la nivel hepatic se realizează prin intermediul sistemului citocromului P450. Sunt descrişi trei metaboliţi: N- demetil claritromicină, decladinosil claritromicină şi 14-hidroxi-claritromicină.

Farmacocinetica claritromicinei nu este liniară datorită saturaţiei metabolismului hepatic la doze mari. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a crescut de la 2-4 ore după administrarea de claritromicină 250 mg de două ori pe zi la 5 ore după administrarea de claritromicină 500 mg de două ori pe zi. Timpul de înjumătăţire plasmatică a metabolitului activ 14-hidroxi este cuprins între 5 şi 6 ore după administrarea a 250 mg claritromicină de două ori pe zi.

Aproximativ 20-40% din claritromicină se excretă nemetabolizată ca substanţă activă prin urină. Acest procent creşte odată cu creşterea dozei. Suplimentar se mai excretă în urină în procent de 10-15% ca 14-hidroxi metabolit. Restul se excretă prin fecale. În insuficienţa renală concentraţiile plasmatice ale claritromicinei cresc, în cazul în care doza nu este scăzută. Clearance-ul plasmatic total a fost estimat la aproximativ 700 ml/min (11,7 ml/s), cu un clearance renal de aproximativ 170 ml/min (2,8 ml/s).

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţa renală: scăderea funcţiei renale în insuficienţa renală determină creşterea concentraţiilor plasmatice pentru claritromicină şi pentru metabolitul activ.

Date preclinice de siguranţă

Într-un studiu de 4 săptămâni efectuat la animale s-a observat că toxicitatea claritromicinei depinde de doză şi de durata tratamentului. La toate speciile, primele semne de toxicitate s-au observat la nivel hepatic, unde leziunile au apărut la câini şi maimuţe în decurs de 14 zile. Concentraţiile expunerii sistemice datorate acestei toxicităţi nu se cunosc în detaliu dar dozele toxice (300 mg/kg/zi) au fost mult mai mari decât dozele terapeutice recomandate la om. Alte ţesuturi afectate sunt stomacul, timusul şi alte ţesuturi limfatice, precum şi rinichii. La doze apropiate de cele terapeutice la câine au fost prezente roşeaţă conjunctivală şi lăcrimare. La doze de 400 mg/kg/zi unii câini şi unele maimuţe au prezentat opacitate corneană şi/sau edem. Studiile in vivo şi in vitro nu au evidenţiat potenţial genotoxic pentru claritromicină.

Nu s-au observat efecte mutagene în studiile in vivo şi in vitro cu claritromicină.

Studiile de toxicitate asupra reproducerii au arătat că administrarea claritromicinei la doze duble faţă de doza clinică la iepure (iv) şi de 10 ori doza clinică la maimuţă (po) au determinat o incidenţă crescută pentru avortul spontan. Aceste doze sunt în relaţie cu toxicitatea maternă. În studiile la şobolan nu s-a observat embriotoxicitate şi teratogenitate. Oricum, în două studii efectuate la şobolan cu doze de 150 mg/kg/zi s-au observat malformaţii cardiovasculare. La şoarece la doze de 70 de ori doza clinică a apărut palatoschizis cu incidenţă variabilă (3-30%).

S-a observat prezenţa claritromicinei în laptele animalelor.

La şoarecii şi şobolanii cu vârsta de 3 zile, valorile LD50 au fost de aproximativ jumătate din cele observate la adulţi.

Animalele tinere au prezentat profiluri similare ale toxicităţii cu animalele mature, cu toate că în unele studii s-a raportat nefrotoxicitate crescută la nou-născuţi. La animalele tinere s-a observat reducere a eritrocitelor, plachetelor şi a leucocitelor.

Claritromicina nu a fost testată pentru carcinogenitate.