Livial

20

| DetaliiIndicații | Doze | Contraindicații | Interacțiuni | Sarcina |
Reacții adverse | Supradoza |

Detalii

Denumirea comerciala: LIVIAL 2.5mg
Denumirea comuna internationala: TIBOLONUM – 2.5mg
Forma farmaceutica: comprimate
Bucati: 28 comprimate
Doza (concentratia): 2.5mg
Forma de prezentare: CUTIE X 1 BLIST. X 28 COMPR.
Producator: ORGANON
Tara: Olanda
Cod CIM: W12902001

Cod ATC: G03CX01
G – aparatul genito-urinar si hormonii sexuali
G03 – hormonii sexuali si modulatorii sistemului genital
G03CX – alti estrogeni

B+C2 – În funcție de ambalaj. Pentru detalii, verificați informațiile de pe ambalaj.

Pret

Denumire comerciala Firma Pret
(lei)
LIVIAL 2.5mg (R)
28 compr.
MERCK SHARP
Romania
46.3
LIVIAL (R) 2.5mg
28 compr.
ORGANON
Olanda
46.3

Indicații

Tratamentul simptomelor deficitului estrogenic la femeile aflate în postmenopauză, după cel puţin un an de la instalarea menopauzei.

Prevenirea osteoporozei la femeile în postmenopauză, care prezintă un risc crescut de viitoare fracturi şi intoleranţă sau contraindicaţii la alte medicamente aprobate pentru prevenirea osteoporozei.

Pentru toate femeile, decizia de a prescrie Livial trebuie bazată pe o evaluare a riscului global pentru fiecare pacient şi în special la pacientele cu vârsta peste 60 ani, trebuie avut în vedere riscul de apariţie a accidentului vascular cerebral (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Doze

Doze

Doza uzuală este de un comprimat pe zi. La pacientele vârstnice nu este necesară ajustarea dozei. Comprimatele trebuie înghiţite cu apă sau alt lichid, preferabil în acelaşi moment al zilei.

La iniţierea tratamentului simptomelor de postmenopauză şi pentru continuarea ulterioară a acestuia, trebuie administrată cea mai mică doză eficace, pentru o perioadă de timp cât mai scurtă posibil (vezi şi pct. 4.4).

Nu trebuie adăugat alt medicament pe bază de progesteron în timpul tratamentului cu Livial.

Iniţierea tratamentului cu Livial

Femeile aflate în menopauză fiziologică trebuie să înceapă tratamentul cu Livial la cel puţin 12 luni după ultima menstruaţie. În cazul menopauzei induse chirurgical, tratamentul cu Livial se poate începe imediat.

Orice sângerare vaginală neregulată/neprevăzută, care apare în timpul sau în afara terapiei de substituţie hormonală (TSH), trebuie investigată pentru a exclude existenţa unei tumori maligne înaintea începerii tratamentului cu Livial (vezi pct. 4.3).

Trecerea de la un medicament de terapie de substituţie hormonală (TSH) administrat secvenţial sau combinat-continuu

Dacă se trece la Livial de la un medicament de substituţie hormonală administrat secvenţial, tratamentul cu Livial trebuie început a doua zi după încheierea ciclului terapeutic anterior. Dacă se trece la Livial de la un tratament TSH combinat, administrat continuu, tratamentul cu Livial poate fi început în orice moment.

Omiterea unei doze

O doză uitată trebuie administrată de îndată ce pacienta îşi aduce aminte, cu condiţia să nu se fi întârziat mai mult de 12 ore. În această ultimă situaţie, se va sări peste comprimatul uitat, iar doza următoare trebuie administrată la ora stabilită, conform schemei terapeutice stabilite.

Omiterea unei doze poate creşte probabilitatea apariţiei sângerării de întrerupere şi a petelor.

Contraindicații

  • sarcina şi alăptarea;
  • cancer de sân confirmat, suspectat sau în antecedente – într-un studiu controlat cu placebo Livial a crescut riscul recăderilor cancerului de sân;
  • tumori maligne estrogeno-dependente confirmate sau suspectate (de exemplu cancer endometrial);
  • hemoragii genitale de etiologie neprecizată;
  • hiperplazie endometrială netratată;
  • tromboembolism în antecedente sau tromboembolii venoase în prezent (tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară);
  • afecțiuni trombofilice cunoscute (de exemplu deficit de proteină C, proteină S sau antitrombină, vezi pct. 4.4);
  • orice antecedente de boală arterială tromboembolică (de exemplu: angină pectorală, infarct miocardic, accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitoriu);
  • afecţiuni hepatice acute sau antecedente de afecţiuni hepatice, în cazul în care valorile testelor funcţionale hepatice nu s-au normalizat;
  • hipersensibilitate la tibolonă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1;
  • porfirie.

Atenționări

Tratamentul cu Livial al simptomatologiei de postmenopauză trebuie iniţiat numai când simptomele afectează negativ calitatea vieţii pacientei. În toate cazurile, cel puţin anual, trebuie evaluat foarte atent raportul beneficiu/risc, iar tratamentul cu Livial trebuie continuat numai dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial.

Pentru fiecare femeie trebuie evaluat atent riscul de apariţie a accidentului vascular cerebral, a cancerului mamar şi, în cazul femeilor nehisterectomizate, a cancerului endometrial (vezi mai jos şi pct. 4.8), ţinând cont de factorii de risc individuali ai acesteia şi având în vedere frecvenţa şi caracteristicile ambelor forme de cancer şi a accidentului vascular cerebral, răspunsul terapeutic, morbiditatea şi mortalitatea.

Evidența cu privire la riscurile asociate cu TSH sau tibolonă în tratamentul menopauzei apărute prematur este limitată. Cu toate acestea, datorită nivelului scăzut al riscului absolut la femeile tinere, echilibrul dintre beneficii și riscuri pentru aceste femei poate fi mai favorabil decât la femei mai în vârstă.

Examinare medicală/urmărire

Înainte de iniţierea sau reinstituirea TSH sau tibolonei, trebuie efectuată o anamneză completă care să cuprindă antecedentele personale şi heredocolaterale. Examenul fizic general (incluzând examen ginecologic şi mamar) trebuie să ţină cont de anamneză şi de contraindicaţiile şi atenţionările pentru utilizare. În timpul tratamentului sunt recomandate controale periodice a căror natură şi frecvenţă trebuie adaptate individual. Pacientele trebuie sfătuite să informeze medicul sau asistenta medicală despre apariţia oricăror modificări la nivelul sânilor (vezi paragraful “Cancer de sân”de mai jos).

Investigaţiile diagnostice, inclusiv instrumente de imagistică adecvate, de ex. mamografia, trebuie efectuate în conformitate cu practicile de screening curente acceptate, adaptate necesităţilor clinice individuale.

Afecţiuni care necesită supraveghere

Dacă oricare dintre următoarele afecţiuni sunt prezente, dacă au apărut anterior şi/sau s-au agravat în timpul sarcinii sau în timpul unui tratament hormonal anterior, pacienta trebuie supravegheată atent. Trebuie avut în vedere că aceste afecţiuni pot să reapară sau se pot agrava în timpul tratamentului cu Livial, în special:

  • Leiomiom (fibrom uterin) sau endometrioză
  • Factori de risc pentru afecțiuni tromboembolice (vezi mai jos)
  • Factori de risc pentru tumori estrogeno-dependente, de exemplu rude de gradul întâi cu cancer mamar
  • Hipertensiune arterială
  • Afecţiuni hepatice (de exemplu adenom hepatic)
  • Diabet zaharat cu sau fără complicaţii vasculare
  • Litiază biliară
  • Migrenă sau cefalee (severă)
  • Lupus eritematos sistemic
  • Hiperplazie endometrială în antecedente (vezi mai jos)
  • Epilepsie
  • Astm bronşic
  • Otoscleroză

Motive pentru întreruperea imediată a terapiei

Tratamentul trebuie întrerupt imediat în cazul apariţiei oricăreia dintre situaţiile care reprezintă o contraindicaţie (vezi pct. 4.3) şi în următoarele situaţii:

Hiperplazie endometrială și cancer endometrial

Datele disponibile din studii clinice randomizate, controlate, sunt contradictorii; totuşi, cercetările au demonstrat că femeile cărora li s-a prescris Livial prezintă un risc crescut de apariţie a cancerului endometrial confirmat (vezi de asemenea pct. 4.8). În aceste studii riscul creşte cu prelungirea duratei de utilizare. Tibolona determină creşterea grosimii peretelui endometrial, măsurată prin ecografie transvaginală.

Sângerarea de întrerupere şi pătarea pot să apară în primele luni de tratament (vezi pct. 5.1). Femeile trebuie sfătuite să raporteze medicului orice sângerare de întrerupere sau pătare, dacă acestea persistă după 6 luni de la începerea tratamentului, dacă apar după această perioadă sau dacă continuă după întreruperea tratamentului. În acest caz, pacienta trebuie îndrumată către investigaţii ginecologice care pot să includă o biopsie endometrială, în vederea excluderii cancerului endometrial.

Cancer mamar

Dovezile cu privire la riscul apariţiei cancerului mamar legat de administrarea tibolonei sunt neconcludente. Studiul Million Women Study (MWS) a identificat o creştere semnificativă a riscului de apariţie a cancerului mamar, legat de administrarea unei doze de 2,5 mg tibolonă. Pentru toate TSH, riscul crescut devine evident în câţiva ani de tratament şi creşte odată cu durata tratamentului, însă revine la starea iniţială după câţiva ani (cel mult 5 ani) de la întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.8). Aceste concluzii nu pot fi confirmate într-un studiu, utilizând datele din Ghidurile de Practică Medicală.

Cancer ovarian

Incidența cancerului ovarian este mult mai mică decât a cancerului mamar.

Dovezile epidemiologice provenite de la o meta-analiză de amploare sugerează un risc ușor crescut la femeile care iau TSH cu estrogen în monoterapie sau în combinație estrogen-progestativ, risc care devine evident în maximum 5 ani de utilizare și scade în timp după încetarea tratamentului.

Alte studii, inclusiv studiul clinic Women’s Health Initiative (WHI), sugerează că utilizarea TSH combinate poate fi asociată cu un risc similar, sau puțin mai mic (vezi pct. 4.8).

În studiul clinic Million Women Study s-a arătat că riscul relativ de cancer ovarian cu utilizarea de tibolonă a fost similar cu riscul asociat utilizării altor tipuri de TSH.

Tromboembolism venos

Terapia hormonală de substituţie (TSH) cu estrogen sau estrogen-progestogen este asociată cu un risc de 1,3-3 ori mai mare de apariţie a tromboembolismului venos (TEV), adică tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară. Apariţia unui asemenea eveniment este mult mai probabilă în primul an de TSH, decât mai târziu (vezi pct. 4.8). Într-un studiu epidemiologic ce a utilizat o bază de date din Marea Britanie, riscul de TEV în asociere cu tibolona a fost mai scăzut decât riscul asociat cu TSH convenţională, dar numai o mică proporţie dintre femei erau utilizatoare de tibolonă şi o creştere mică a riscului comparativ cu non utilizatoarele nu poate fi exclusă.

Pacientele cu stări trombofilice cunoscute prezintă un risc crescut de TEV şi TSH sau tibolona se poate adăuga acestui risc. Prin urmare, TSH este contraindicată la aceste paciente (vezi pct. 4.3).

Factorii de risc general recunoscuți pentru TEV includ utilizarea de estrogeni, vârsta înaintată, intervenții chirurgicale majore, imobilizare prelungită, obezitate (IMC>30 kg/m2), sarcina / perioada postpartum, lupusul eritematos sistemic (LES) și cancer. Nu există un consens cu privire la rolul posibil al venelor varicoase în etiologia TEV. Similar tuturor pacienţilor în stare post-operatorie, trebuie luate în considerare măsuri profilactice de prevenire a TEV după intervenţiile chirurgicale. Dacă este de aşteptat o imobilizare prelungită după intervenţiile chirurgicale trebuie luată în considerare întreruperea temporară a TSH sau tibolonei cu 4 până la 6 săptămâni înaintea intervenţiei chirurgicale. Tratamentul nu trebuie reînceput până când pacienta nu este mobilizată complet.

La femeile fără antecedente personale de TEV dar cu o rudă de gradul întâi cu istoric de tromboză la vârstă tânără, screeningul poate fi oferit după o consiliere atentă cu privire la limitele sale (numai o proporţie din defectele trombofilice sunt identificate prin screening). Dacă un defect trombofilic este identificat separat cu tromboza între membrii familiei sau defectul este „grav” (de exemplu deficitul de antitrombină, proteină S sau proteină C sau o combinaţie de defecte) TSH sau tibolona este contraindicată.

Femeile aflate sub tratament anticoagulant necesită o evaluare atentă a raportului beneficiu-risc la utilizarea TSH sau tibolonei.

Dacă TEV se dezvoltă după iniţierea terapiei, administrarea medicamentului trebuie întreruptă. Pacientele trebuie sfătuite să se adreseze imediat medicului când prezintă un potenţial simptom de tromboembolism (de exemplu edem dureros la nivelul unui membru inferior, durere precordială acută, dispnee).

Boală coronariană (BC)

Din studii clinice randomizate, controlate nu s-a evidenţiat protecţia împotriva infarctului miocardic la femeile cu sau fără BC care au primit TSH combinată cu estrogen-progestogen sau numai cu estrogen. Într-un studiu epidemiologic folosind GPRD nu a fost găsită nicio dovadă de protecție împotriva infarctului miocardic la femeile în postmenopauză care au primit tibolonă.

Accident vascular cerebral

Tibolona creşte riscul de apariţie a accidentului vascular cerebral ischemic din primul an de tratament (vezi pct. 4.8). Riscul iniţial de apariţie a accidentului vascular cerebral este puternic dependent de vârstă, şi astfel, acest efect al tibolonei este mai mare la vârste înaintate.

Alte afecţiuni

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Livial 2,5 mg nu se administrează în scop contraceptiv.

Tratamentul cu Livial determină o scădere marcată, dependentă de doză, a valorilor serice ale HDL- colesterolului (de la 16,7% cu o doză de 1,25 mg tibolonă la 21,8% cu doza de 2,5 mg tibolonă, după 2 ani). De asemenea, valorile serice ale trigliceridelor totale şi lipoproteinelor au fost scăzute.

Scăderea valorilor serice ale colesterolului total şi VLDL-C nu a fost dependentă de doză. Valorile serice ale LDL-C nu au fost modificate. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a acestor date.

Estrogenii pot să determine retenţie hidrosalină; ca urmare, pacientele cu afecţiuni cardiace sau renale trebuie atent monitorizate.

Femeile cu hipertrigliceridemie preexistentă trebuie monitorizate atent în timpul terapiei de substituţie estrogenică sau terapiei de substituţie hormonală, deoarece în timpul terapiei estrogenice au fost raportate cazuri rare de creştere importantă a trigliceridelor plasmatice, ducând la pancreatită.

Tratamentul cu Livial a determinat scăderea uşoară a concentraţiei plasmatice a globulinei care leagă hormonii tiroidieni (TBG) şi a T4 total. Valoarea T3 total nu este influenţată. Livial scade concentraţiile plasmatice ale globulinei care leagă hormonii sexuali (SHBG), în timp ce concentraţiile plasmatice ale globulinei care leagă hormonii corticosteroizi (CBG) şi cortizolemia sunt neinfluenţate.

Utilizarea TSH nu îmbunătăţeşte funcţia cognitivă. Există unele dovezi ale creşterii riscului probabil de demenţă la femeile care au început TSH combinată continuă sau numai cu estrogen după vârsta de 65 ani.

Interacțiuni

Deoarece Livial poate determina creşterea activităţii fibrinolitice, poate potenţa efectul anticoagulantelor. Acest efect a fost demonstrat în cazul warfarinei.

Ca urmare, se recomandă precauţie la administrarea concomitentă a Livial cu anticoagulante, în special la iniţierea sau întreruperea tratamentului concomitent. Dacă este necesar doza de warfarină trebuie modificată.

Există informaţii limitate cu privire la interacţiuni farmacocinetice cu tibolonă.

Un studiu in vivo a demonstrat că tratamentul concomitent cu tibolonă influenţează proprietăţile farmacocinetice ale midazolamului, metabolizat prin intermediul citocromului P4503A4, într-o proporţie moderată. Având în vedere acestea, sunt de aşteptat interacţiuni cu alte medicamente metabolizate prin intermediul izoenzimei citocromului CYP3A4.

Compuşii care induc CYP3A4 cum sunt barbituricele, carbamazepina, hidantoinele şi rimfampicina pot creşte metabolismul tibolonei afectând astfel efectul terapeutic.

Preparatele din plante ce conţin sunătoare pot induce metabolismul estrogenilor şi progestagenilor prin intermediul CYP3A4. Din punct de vedere clinic, o creştere a metabolismului estrogenilor şi progestagenilor poate determina reducerea efectului terapeutic şi modificări ale profilului sângerării uterine.

Sarcina

Livial este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Dacă sarcina survine în timpul tratamentului cu Livial, acesta trebuie întrerupt imediat. Pentru Livial nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea în timpul sarcinii.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Livial este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3).

Conducere auto

Livial nu are influență asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Reacții adverse

Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Acest punct descrie reacţiile adverse care au fost înregistrate în 21 studii controlate cu placebo (inclusiv studiul LIFT) la care au participat 4079 femei cărora li s-a administrat Livial în doze terapeutice (1,25 mg sau 2,5 mg) şi 3476 femei cărora li s-a administrat placebo. În aceste studii, durata tratamentului a variat de la 2 luni la 4 ani şi 5 luni. Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse care au apărut cu o frecvenţă semnificativ statistic mai mare în timpul tratamentului cu Livial comparativ cu placebo.

Tabelul 1 Reacţii adverse determinate de LivialClasificarea pe aparate, sisteme şi organe Frecvente (≥1/100 şi <1/10) Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100) Rare (>0,01%,<0,1%)

Tulburări metabolice şi de nutriţie Edem**

Tulburări gastro-intestinale

Dureri în etajul abdominal inferior

Disconfort abdominal**

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Hipertricoză

Acnee

Prurit**

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Secreţie vaginală

Hiperplazie endometrială

Sângerare postmenopauză

Sensibilitate crescută la nivelul sânilor

Prurit genital

Candidoză vaginală

Senzaţie de disconfort la nivelul sânilor

Infecţii fungice Micoză vaginală

Sângerare vaginală

Durere pelvină

Displazie cervicală

Vulvovaginită

Secreţie genitală

Investigaţii diagnostice

Creştere în greutate

Frotiu cervical anormal*

*Majoritatea modificărilor sunt benigne. Patologia cervicală (carcinom cervical) nu a crescut la grupul tratat cu Livial, comparativ la care s-a administrat placebo.

**Aceste reacţii adverse au fost identificate prin supravegherea după punerea pe piaţă a medicamentului. Frecvenţa a fost estimată pe baza studiilor clinice relevante.

După punerea pe piaţă a medicamentului au fost observate reacţii adverse care includ: ameţeli, erupţii cutanate tranzitorii, dermatită seboreică, cefalee, migrenă, tulburări de vedere (incluzând vedere înceţoşată), depresie, reacţii adverse la nivelul sistemului musculo-scheletic, cum sunt: artralgii sau mialgii şi modificări ale parametrilor funcţiei hepatice.

Riscul de cancer mamar

  • Un risc de până la de 2 ori mai mare de a avea cancer mamar diagnosticat este raportat la femeile care au utilizat terapie combinată estrogen-progesteron pentru mai mult de 5 ani.
  • Orice risc crescut la utilizatoarele de terapie numai cu estrogen și tibolonă este substanțial mai mic decât cel observat la utilizatoarele de combinații estrogen-progesteron.
  • Nivelul de risc depinde de durata de utilizare (vezi pct. 4.4).
  • Rezultatele celui mai mare studiu epidemiologic (MWS) sunt prezentate:

Tabelul 2 Studiul Million Women– Riscul suplimentar estimat de cancer mamar după 5 ani de utilizare

Media de vârstă (ani) Cazuri suplimentare la 1000 de femei care nu au utilizat niciodată TSH pe o perioadă de 5 ani Raportul riscului și 95%CI# Cazuri suplimentare la 1000 de utilizatoare de TSH pe o perioadă de 5 ani (95%CI)
TSH numai cu estrogen
50-65 9-12 1.2 1-2 (0-3)
TSH combinată estrogen-progesteron
50-65 9-12 1.7 6 (5-7)
Tibolonă
50-65 9-12 1.3 3 (0-6)
#Raportul de risc generat. Raportul de risc nu este constant, dar va crește cu creșterea duratei de utilizare.

Riscul de cancer endometrial

5 femei din 1000 femei cu uter, care nu a utilizat TSH sau tibolonă, prezintă risc de cancer endometrial. Într-un studiu clinic randomizat, controlat cu placebo, care a inclus paciente care nu au fost selecţionate pentru anomalii endometriale iniţiale, reflectând astfel practica clinică, a identificat cel mai mare risc de cancer endometrial (studiul LIFT, vârsta medie 68 ani). În acest studiu nu au fost diagnosticate cazuri de cancer endometrial în grupul la care s-a administrat placebo (n=1,773) după 2,9 ani, comparativ cu 4 cazuri de cancer endometrial în grupul tratat cu Livial (n=1,746). Aceasta corespunde unei diagnosticări a 0,8 cazuri suplimentare de cancer endometrial la fiecare 1000 femei tratate cu Livial timp de un an (vezi pct. 4.4).

Riscul de accident vascular cerebral

Riscul relativ de accident vascular cerebral nu este dependent de vârstă sau de durata de utilizare, dar riscul inițial este puternic dependent de vârstă, riscul general de accident vascular cerebral la femeile care utilizează TSH sau tibolonă va crește odată cu vârsta, vezi pct. 4.4.

Un studiu clinic randomizat, controlat, cu durata de 2,9 ani, a estimat la femei (cu media de vârstă de 68 ani) cărora li s-a administrat 1,25 mg Livial (28/2249), o creştere de 2,2 ori a riscului de accident vascular cerebral, comparativ cu cele cărora li s-a administrat placebo (13/2257). Majoritatea accidentelor vasculare cerebrale (80%) au fost ischemice.

Riscul iniţial de apariţie a accidentului vascular cerebral este strâns dependent de vârstă. Astfel, se estimează că incidenţa iniţială a cazurilor de AVC care apar după 5 ani este de aproximativ 3 cazuri la 1000 femei cu vârsta cuprinsă între 50–59 ani şi de 11 cazuri la 1000 femei cu vârsta cuprinsă între 60–69 ani.

La femeile care utilizează Livial timp de 5 ani, se estimează că numărul suplimentar al cazurilor de accident vascular cerebral ischemic va fi aproximativ 4 la 1000 femei cu vârsta cuprinsă între 50 şi 59 ani şi de 13 la 1000 femei cu vârsta cuprinsă între 60 şi 69 ani.

Au fost raportate și alte reacții adverse în asociere cu tratamentul cu estrogen și combinații estrogen- progestogen:

  • Cancer ovarian
  • Utilizarea TSH cu estrogen în monoterapie sau a combinației estrogen-progestativ a fost asociată cu o ușoară creștere a riscului de diagnostic de cancer ovarian (vezi pct. 4.4).O meta-analiză realizată pe baza a 52 de studii epidemiologice a demonstrat un risc crescut de cancer ovarian la femeile care utilizează în prezent TSH, comparativ cu femeile care nu au folosit niciodată TSH (RR 1,43; 95% IC 1,31-1,56). În cazul femeilor cu vârsta cuprinsă între 50 și 54 ani care iau TSH timp de cinci ani, rezultă circa 1 caz suplimentar la 2000 de utilizatoare. Dintre femeile cu vârsta cuprinsă între 50 și 54 ani care nu iau TSH, vor fi diagnosticate cu cancer ovarian circa 2 femei din 2000 de-a lungul unei perioade de 5 ani.În studiul Million Women Study, utilizarea tibolonei timp de 5 ani a dus la apariția unui caz suplimentar la 2500 de utilizatoare (vezi pct. 4.4).
  • TSH este asociată cu un risc relativ de 1,3-3 ori mai mare de a dezvolta tromboembolism venos (TEV), adică tromboză venoasă profundă sau embolie pulmonară. Apariția unui asemenea eveniment este mult mai probabilă în primul an de utilizare a TSH (vezi pct. 4.4). Rezultatele studiilor WHI sunt prezentate:Tabelul 3 Studiul WHI – Riscul suplimentar de TEV timp de 5 ani
    Media de vârstă (ani) Incidența la 1000 de femei din brațul placebo pe o perioadă de 5 ani Raportul riscului și 95%CI Cazurile suplimentare la 1000 de utilizatoare de TSH
    Numai estrogen administrat oral*4
    50-59 7 1.2 (0.6-2.4) 1 (-3-10)
    Combinații administrate oral estrogen-progestagen
    50-59 4 2.3 (1.2–4.3) 5 (1-13)

    4 *Studiu pe femei fără uter

  • Riscul de boli coronariene este ușor crescut la utilizatoarele de TSH combinată estrogen- progestativ cu vârsta de peste 60 ani (vezi pct. 4.4). Nu există nicio dovadă care să sugereze că riscul de infarct miocardic cu tibolonă este diferit de riscul cu alte TSH.
  • Afecţiuni ale veziculei biliare.
  • Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat: cloasmă, eritem polimorf, eritem nodos, purpură vasculară.
  • Demenţă apărută, probabil, în urma administrării de Livial la vârsta de peste 65 ani (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucureşti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

Supradoze

La animale toxicitatea acută a tibolonei este foarte mică. Ca urmare, nu sunt de aşteptat să apară simptome toxice, chiar şi atunci când sunt administrate mai multe comprimate în acelaşi timp. În caz de supradozaj acut, pot să apară greaţă, vărsături şi sângerări vaginale. Nu se cunoaşte niciun antidot specific pentru tibolonă. Dacă este necesar se poate administra tratament simptomatic.

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: progestative, alţi estrogeni, codul ATC: G03CX01

După administrarea pe cale orală, tibolona este metabolizată rapid în trei compuşi care contribuie la efectele farmacologice ale medicamentului. Doi dintre metaboliţi (3α-OH-tibolonă şi 3β-OH-tibolonă) au acţiune estrogenică, al treilea metabolit (Δ4-izomer al tibolonei) având acţiuni progestative şi androgenice.

Tibolona substituie deficitul estrogenic la femeile aflate în postmenopauză şi ameliorează simptomele menopauzei. Tibolona previne pierderea masei osoase după menopauză sau ovarectomie.

Date din studiile clinice

Ameliorarea simptomelor determinate de deficitul estrogenic

În general, ameliorarea simptomelor menopauzei este, obţinută în timpul primelor câteva săptămâni de tratament.

Efecte asupra endometrului și tabloul sângerărilor

Au fost raportări de hiperplazie endometrială şi cancer de endometru la pacientele cărora li s-a administrat Livial (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Amenoreea a fost raportată după 12 luni de tratament la 88% dintre femeile tratate cu 2,5 mg Livial. Sângerările de întrerupere şi/sau pătarea au fost raportate în primele 3 luni de tratament la 32,6% dintre femei şi după 11-12 luni de tratament la 11,6% dintre femei.

Prevenirea osteoporozei

Deficitul de estrogeni la menopauză este asociat cu creşterea turnover-ului osos şi diminuarea masei osoase. Efectul protector se manifestă atât timp cât se administrează medicamentul. După întreruperea TSH, viteza diminuării masei osoase este similară cu cea a femeilor netratate.

În studiul LIFT, cu durata de 3 ani, numărul de fracturi vertebrale noi la femeile (cu media de vârstă de 68 ani) tratate cu Livial a fost redus comparativ cu femeile la care s-a administrat placebo (ITT: raportul diferenţei Livial comparativ cu placebo 0,57; interval de încredere 95%: [0,42, 0,78]).

După 2 ani de tratament cu Livial 2,5 mg, creşterea densităţii minerale osoase la nivelul coloanei vertebrale lombare a fost de 2,6 ± 3,8%. Procentul femeilor la care densitatea minerală osoasă s-a menţinut sau a crescut în timpul tratamentului a fost de 76%. Un al doilea studiu a confirmat aceste rezultate.

De asemenea, Livial 2,5 mg a avut efect asupra densităţii minerale osoase la nivelul şoldului. Într-un studiu clinic, după 2 ani de tratament creşterea densităţii minerale osoase a fost de 0,7± 3,9% la nivelul capului femural şi de 1,7 ± 3,0% la nivelul întregului şold. Procentul femeilor la care densitatea minerală osoasă la nivelul şoldului s-a menţinut sau a crescut a fost de 72,5%. Un al doilea studiu a evidenţiat, după 2 ani de tratament, o creştere de 1,3 ± 5,1 la nivelul capului femural şi de 2,9 ± 3,4% la nivelul întregului şold. Procentul femeilor la care densitatea minerală osoasă la nivelul şoldului s-a menţinut sau a crescut a fost de 84,7%.

Efecte asupra sânilor

În studiile clinice, densitatea ţesutului mamar la mamografie nu a fost crescută la femeile tratate cu Livial comparativ cu placebo.

Proprietăți farmacocinetice

După administrarea orală, tibolona se absoarbe rapid şi în proporţie mare. Datorită metabolizării rapide, concentraţiile plasmatice ale tibolonei sunt foarte mici. Concentraţiile plasmatice ale izomerului Δ4 al tibolonei sunt, de asemenea, foarte mici. Ca urmare, anumiţi parametrii farmacocinetici nu au putut fi determinaţi. Concentraţiile plasmatice maxime ale metaboliţilor 3α-OH şi 3β-OH sunt crescute, dar nu se produce acumulare.

Tabelul 4 Parametrii farmacocinetici ai Livial (2,5 mg)

tibolonă 3α-OH metabolit 3β-OH metabolit ∆4-izomer
DU DR DU DR DU DR DU DR
Cmax (ng/ml) 1,37 1,72 14,23 14,15 3,43 3,75 0,47 0,4 3
Cmedie 1,88
Tmax(ore) 1,08 1,19 1,21 1,15 1,37 1,35 1,64 1,6 5
T1/2 (ore) 5,78 7,71 5,87
Cmin (ng/ml) 0,23
ASC0-24 (ng/ml·oră) 53,23 44,73 16,23 9,20

DU = doză unică DR = doze repetate

Tibolona se excretă în principal sub forma metaboliţilor conjugaţi (majoritatea sulfataţi). O cantitate mică din doza administrată se excretă prin urină, majoritatea eliminându-se prin materiile fecale.

Ingestia de alimente nu are efecte semnificative asupra gradului absorbţiei.

Parametrii farmacocinetici ai tibolonei şi metaboliţilor săi s-au dovedit independenţi de funcţia renală.

Date preclinice de siguranţă

În studiile efectuate la animale, tibolona determină infertilitate şi efecte embriotoxice, datorită proprietăţilor ei hormonale. La şoarece şi şobolan, tibolona nu a dovedit efect teratogen. La iepure, a dovedit potenţial teratogen la doze apropiate de cele care determină avort (vezi pct. 4.6). In vivo, tibolona nu este genotoxică. Cu toate acestea, s-au observat efecte carcinogene la anumite rase de şobolani (tumori hepatice) şi şoareci (tumori ale vezicii urinare), însă relevanţa acestor efecte pentru utilizarea clinică nu este sigură.