Lopinavir Ritonavir Mylan

| DetaliiIndicații | Doze | Contraindicații | Interacțiuni | Sarcina |
Reacții adverse | Supradoza |

Detalii

Denumirea comerciala: LOPINAVIR/RITONAVIR 200mg/50mg
Denumirea comuna internationala: LOPINAVIRUM/RITONAVIRUM – 200mg/50mg
Forma farmaceutica: comprimate film.
Bucati: 120 comprimate film.
Doza (concentratia): 200mg/50mg
Forma de prezentare: CUTIE CU 1 FLAC. X 120 COMPR. FILM.
Producator: MYLAN
Tara: Franta
Cod CIM: W64170005

Cod ATC: J05AR10
J – antiinfectioase de uz sistemic
J05 – antivirale de uz sistemic
J05AR – antivirale pentru tratamentul infectiei cu hiv; combinatii

Scanexpert - Centre de excelentă în imagistică

C2 – Lista denumirilor comerciale și a prețurilor de decontare ale OTC-urilor care se acordă bolnavilor incluși in cadrul programelor naționale de sănătate, în tratamentul ambulatoriu și spitalicesc.

Pret

Denumire comerciala Firma Pret/
cutie
Pret/
bucata
LOPINAVIR/RITONAVIR 200mg/50mg
120 compr. film.
MYLAN
Franta
1,055.70 8.798

Indicații

Lopinavir/ritonavir este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în tratamentul copiilor cu vârsta peste 2 ani, adolescenţilor şi adulţilor infectaţi cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1).

Alegerea lopinavir/ritonavir pentru tratarea pacienţilor infectaţi cu HIV-1 trataţi anterior cu inhibitori de protează trebuie să aibă la bază testarea individuală a rezistenţei virale şi antecedentele privind tratamentele efectuate (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Doze

Lopinavir/ritonavir trebuie prescris de către medici cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.

Comprimatele de lopinavir/ritonavir trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate.

Doze

Adulţi şi adolescenţi

Doza standard recomandată de lopinavir/ritonavir comprimate este 400/100 mg (două comprimate a 200/50 mg) de două ori pe zi, administrată cu sau fără alimente.La pacienţii adulţi, dacă administrarea o dată pe zi a dozei este considerată necesară pentru managementul pacientului, lopinavir/ritonavir comprimate se poate administra în doză de 800/200 mg (patru comprimate a 200/50 mg) o dată pe zi cu sau fără alimente. Utilizarea dozei o dată pe zi, comparativ cu administrarea dozei standard de două ori pe zi, trebuie limitată numai la acei pacienţi adulţi la care virusul are foarte puţine mutaţii asociate inhibitorilor de protează (IP) (adică mai puţin de 3 mutaţii la IP conform rezultatelor studiilor clinice; vezi pct. 5.1 pentru descrierea completă a populaţiilor) şi trebuie luat în calcul riscul unei mai mici durabilităţi a supresiei virale (vezi pct. 5.1) şi creşterii riscului de apariţie a diareei (vezi pct. 4.8).

Copii (cu vârsta de 2 ani şi peste)

Doza de lopinavir/ritonavir comprimate (400/100 mg de două ori pe zi) recomandată pentru adulţi poate fi utilizată la copii cu greutate egală sau mai mare de 40 kg sau cu suprafaţă corporală (SC)* mai mare de 1,4 m2. Pentru copiii cu greutate mai mică de 40 kg sau cu suprafaţă corporală (SC)* între 0,5 şi 1,4 m2 care pot înghiţi comprimate, consultaţi tabelul următor cu dozele recomandate. Conform datelor disponibile în prezent, lopinavir/ritonavir nu trebuie administrat o dată pe zi la copii şi adolescenţi (vezi pct.5.1).

Înainte de a li se prescrie lopinavir/ritonavir 100/25 mg comprimate, copiilor şi copiilor mici trebuie să li se testeze capacitatea de a înghiţi comprimate intacte. Pentru copiii şi copiii mici care nu pot înghiţi comprimate trebuie verificată disponibilitatea unor formulări mai potrivite conţinând lopinavir/ritonavir.

Tabelul următor conţine recomandări privind dozajul în funcţie de greutate şi de SC pentru lopinavir/ritonavir 100/25 mg comprimate.

Recomandări privind dozajul la copii fără utilizarea concomitentă de efavirenz sau nevirapină*
Greutate (kg) Suprafaţă corporală (m2) Număr de comprimate a 100/25 mg de două ori pe zi
15 până la 25 ≥ 0,5 şi < 0,9 2 comprimate (200/50 mg)
> 25 până la 35 ≥ 0,9 şi < 1,4 3 comprimate (300/75 mg)
> 35 ≥ 1,4 4 comprimate (400/100 mg)

*recomandările privind dozajul în funcţie de greutate se bazează pe date limitate

Dacă este mai uşor pentru pacient, pentru a se asigura doza recomandată, comprimatele de lopinavir/ritonavir 200/50 mg pot fi utilizate singure sau în asociere cu comprimatele de lopinavir/ritonavir 100/25 mg.

Suprafaţa corporală se poate calcula folosind ecuaţia următoare: SC (m2) = √ (înălţimea (cm) X greutatea (kg) / 3600)

Copii cu vârsta sub 2 ani

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea lopinavir/ritonavir la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se pot face recomandări privind doza.

Tratament concomitent: Efavirenz sau nevirapină

Tabelul următor conţine recomandări privind dozajul la copii pentru lopinavir/ritonavir comprimate în funcţie de suprafaţa corporală atunci când este utilizat concomitent cu efavirenz sau nevirapină.

Recomandări privind dozajul la copii fără utilizarea concomitentă de efavirenz sau nevirapină
Suprafaţă corporală (m2) Dozaj recomandat de lopinavir/ritonavir (mg) de două ori pe zi. Dozajul adecvat poate fi obținut cu cele două concentraţii disponibile de lopinavir/ritonavir comprimate: 100/25 mg şi 200/50 mg.*
≥ 0,5 şi < 0,8 200/50 mg
≥ 0,8 şi < 1,2 300/75 mg
≥ 1,2 şi < 1,4 400/100 mg
≥ 1,4 500/125 mg

Comprimatele nu trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, s-a observat o creştere a expunerii la lopinavir cu aproximativ 30%, dar nu se anticipează să aibă semnificaţie clinică (vezi pct.5.2). Nu sunt disponibile date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Lopinavir/ritonavir nu trebuie administrat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3)

Insuficienţă renală

Deoarece clearance-ul renal al lopinavir şi ritonavir este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală, nu se anticipează creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestora. Deoarece lopinavir şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.

Sarcină şi postpartum

  • Nu este necesară ajustarea dozei de lopinavir/ritonavir în timpul sarcinii şi postpartum.
  • Din cauza lipsei datelor farmacocinetice şi clinice, administrarea o dată pe zi de lopinavir/ritonavir nu este recomandată pentru femeile gravide.

Mod de administrare

Comprimatele de lopinavir/ritonavir se administrează pe cale orală şi trebuie înghiţite întregi şi nu trebuie mestecate, sparte sau sfărâmate. Lopinavir/ritonavir comprimate poate fi luat cu sau fără alimente.

Contraindicații

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Insuficienţă hepatică severă.

Lopinavir/Ritonavir Mylan comprimate conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a citocromului P450. Lopinavir/ritonavir nu trebuie administrat în asociere cu medicamente cu clearance în mare măsură dependent de CYP3A şi ale căror concentraţii plasmatice mari sunt asociate cu evenimente adverse grave şi/sau care pun viaţa în pericol. Aceste medicamente includ:

Grupa medicamentului Medicamentul din cadrul grupei Raţionament
Creştere a concentraţiei medicamentului utilizat concomitent
Antagonist alfa1- adrenoreceptor Alfuzosin Creştere a concentraţiei plasmatice a alfuzosinului ce poate determina hipotensiune arterială severă. Este contraindicată administrarea concomitentă cu alfuzosin (vezi pct. 4.5).
Antianginos Ranolazină Creștere a concentrației plasmatice a ranolazinei care poate crește riscul apariției reacțiilor adverse grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.5).
Antiaritmice Amiodaronă, dronedaronă Creştere a concentraţiei plasmatice a amiodaronei și a dronedaronei. Astfel, creşte riscul de aritmii sau de alte reacţii adverse grave (vezi pct.4.5).
Antibiotice Acid fusidic Creştere a concentraţiei plasmatice a acidului fusidic. Este contraindicată administrarea concomitentă cu acid fusidic în infecţiile dermatologice (vezi pct. 4.5).
Antineoplazice Venetoclax Creștere a concentrației plasmatice de venetoclax. Creștere a riscului de apariție a sindromului de liză tumorală la inițierea dozei și în timpul perioadei de stabilire a dozei (vezi pct. 4.5).
Medicamente antigutoase Colchicină Creștere a concentrației plasmatice a colchicinei. La pacienții cu insuficiență renală și/sau hepatică este posibil să apară reacții adverse grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Antihistaminice Astemizol, terfenadină Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale astemizolului şi terfenadinei. Astfel, creşte riscul de aritmii grave al acestor medicamente (vezi pct.4.5).
Antipsihotice/ Neuroleptice Lurasidonă Creștere a concentrației plasmatice a lurasidonei care poate crește riscul apariției reacțiilor adverse grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.5).
Pimozidă Creştere a concentraţiei plasmatice a pimozidei. Astfel, creşte riscul de tulburări grave hematologice sau de alte reacţii adverse grave ale acestui medicament (vezi pct.4.5).
Quetiapină Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale quetiapinei, ceea ce poate duce la comă. Este contraindicată administrarea concomitentă cu quetiapină (vezi pct. 4.5).
Alcaloizi de ergot Dihidroergotamină, ergonovină, ergotamină, metilergonovină Creştere a concentraţiei plasmatice a derivaţilor de ergot care determină toxicitate acută, inclusiv vasospasm şi ischemie (vezi pct.4.5).
Grupa medicamentului Medicamentul din cadrul grupei Raţionament
Medicamente prochinetice GI Cisapridă Creştere a concentraţiei plasmatice a cisapridei. Astfel, creşte riscul de aritmii grave ale acestui medicament (vezi pct.4.5).
Antivirale cu acțiune directă asupra virusului hepatitic C Elbasvir/grazoprevir Creștere a riscului de creștere a valorilor alanin transaminazelor (ALT) (vezi pct. 4.5).
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fără dasabuvir Creștere a concentrațiilor plasmatice de paritaprevir; astfel, crește riscul creșterii valorilor alanin transaminazelor (ALT) (vezi pct. 4.5).
Inhibitori de HMG Co-A reductază Lovastatină, simvastatină Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale lovastatinei şi simvastatinei; Astfel, creşte riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză (vezi pct. 4.5).
Inhibitori ai fosfodiesterazei (PDE5) Avanafil Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale avanafilului (vezi pct. 4.4 şi 4.5)
Sildenafil Contraindicat numai atunci când este utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (HAP). Creştere a concentraţiei plasmatice a sildenafil. Astfel, creşte posibilitatea reacţiilor adverse asociate sildenafilului (care includ hipotensiune arterială şi sincopă). Vezi pct. 4.4 şi pct. 4.5 pentru administrarea concomitentă de sildenafil la pacienţii cu disfuncţie erectilă.
Vardenafil Creştere a concentraţiei plasmatice a vardenafilului (vezi pct. 4.4 şi 4.5)
Sedative/hipnotice Midazolam forma de administrare orală, triazolam Creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale midazolam forma de administrare orală şi triazolam. Astfel, creşte riscul de sedare extremă şi de deprimare respiratorie din cauza acestor medicamente. Pentru precauţii privind administrarea parenterală a midazolam, vezi pct. 4.5.
Scădere a concentraţiei medicamentului lopinavir/ritonavir
Medicamente din plante care conţin sunătoare Sunătoare Medicamente din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) ca urmare a riscului de scădere a concentraţiei plasmatice şi a eficacităţii clinice a lopinavirului şi ritonavirului (vezi pct. 4.5).

Atenționări

Pacienţi cu afecţiuni coexistente

Insuficienţă hepatică

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea lopinavir/ritonavir la pacienţii cu afecţiuni hepatice severe subiacente. Lopinavir/ritonavir este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu hepatită cronică B sau C care urmează tratament antiretroviral combinat prezintă risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse hepatice severe şi care pot pune viaţa în pericol. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexitente, inclusiv hepatită cronică, prezintă o frecvenţă crescută a tulburărilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului antiretroviral combinat şi trebuie monitorizaţi conform recomandărilor standard de practică clinică. Dacă la aceşti pacienţi se observă agravarea afecţiunii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

La 7 zile de la iniţierea tratamentului cu lopinavir/ritonavir în asociere cu alte medicamente antiretrovirale s-a raportat creşterea concentraţiei transaminazelor cu sau fără creşterea bilirubinei atât la pacienţii mono infectaţi cu HIV-1 cât şi la persoanele la care s-a administrat tratament pentru profilaxia postexpunere. În unele cazuri, tulburările hepatice au fost grave.

Trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare înainte de iniţierea tratamentului cu lopinavir/ritonavir şi trebuie efectuată o monitorizare atentă în timpul tratamentului.

Insuficienţă renală

Deoarece clearance-ul renal al lopinavirului şi ritonavirului este neglijabil, nu se anticipează o creştere a concentraţiilor plasmatice la pacienţii cu insuficienţă renală. Deoarece lopinavirul şi ritonavirul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil să fie eliminate semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală.

Hemofilie

S-a raportat creşterea sângerărilor, inclusiv hematoame cutanate spontane şi hemartroză, la pacienţii cu hemofilie tip A şi B trataţi cu inhibitori de protează. La unii pacienţi s-a administrat în plus factor VIII. La mai mult de jumătate din cazurile raportate, în cazul întreruperii prealabile a tratamentului cu inhibitori de protează, acesta a fost continuat sau a fost reluat. S-a observat o relaţie de cauzalitate chiar dacă mecanismul de acţiune nu a fost elucidat.

Ca urmare, pacienţii cu hemofilie trebuie informaţi despre posibilitatea creşterii sângerărilor.

Pancreatită

S-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii trataţi cu lopinavir/ritonavir, inclusiv la cei care au dezvoltat hipertrigliceridemie. În majoritatea acestor cazuri, pacienţii au prezentat în antecedente pancreatită şi/sau tratamentului concomitent cu alte medicamente care pot determina pancreatită. Creşterea semnificativă a trigliceridelor este un factor de risc pentru apariţia pancreatitei. Pacienţii infectaţi cu HIV în stadiu avansat pot prezenta riscul de creştere a trigliceridelor şi de apariţie a pancreatitei.

Pancreatita trebuie luată în considerare dacă apar simptome clinice (greaţă, vărsături, dureri abdominale) sau modificări ale valorilor testelor de laborator (cum sunt valori crescute ale lipazei sau amilazei plasmatice), care sugerează pancreatita. Pacienţii care prezintă aceste semne sau simptome trebuie examinaţi iar tratamentul cu lopinavir/ritonavir trebuie întrerupt dacă se confirmă diagnosticul de pancreatită (vezi pct. 4.8).

Sindrom inflamator de reconstrucție imună

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii tratamentului antiretroviral combinat (TARC) poate să apară o reacţie inflamatorie la germenii patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali care poate determina afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomatologiei. În mod tipic, astfel de reacţii s-au observat în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple semnificative sunt retinita cu citomegalovirus, infecţii generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie instituit tratament atunci când este necesar.

S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves) care apar în cadrul reconstrucției imune; cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului.

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la tratament combinat antiretroviral (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Prelungirea intervalului PR

La unii subiecţi sănătoşi, s-a evidenţiat faptul că lopinavir/ritonavir poate determina prelungirea uşoară, asimptomatică, a intervalului PR. La pacienţii cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir şi care aveau afecţiuni cardiace organice subiacente şi tulburări de conducere preexistente sau care utilizau medicamente despre care se cunoaşte că determină prelungirea intervalului PR (cum sunt verapamil sau atazanavir), s-au raportat cazuri rare de bloc atrioventricular de grad 2 sau 3. La aceşti pacienţi, lopinavir/ritonavir trebuie utilizată cu precauţie (vezi pct. 5.1).

Greutatea şi parametrii metabolici

În timpul tratamentului antiretroviral poate să apară o creştere a greutății și a valorilor lipidelor sanguine și ale glicemiei. Într-o anumită măsură, astfel de modificări pot fi în legătură cu controlul bolii și cu stilul de viață. În unele cazuri, pentru creşterea lipidelor există dovezi că aceasta este un efect al tratamentului, în timp ce pentru creşterea în greutate nu există dovezi foarte clare ca fiind în legătură cu un anumit tratament. Pentru monitorizarea lipidelor sanguine şi a glicemiei, se face trimitere la ghidurile privind tratamentul HIV disponibile. Tulburările metabolismului lipidic trebuie tratate prin măsuri clinice adecvate.

Interacţiuni cu medicamente

Lopinavir/Ritonavir Mylan comprimate conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A a citocromului P450. Este posibil ca administrarea lopinavir/ritonavir să determine creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate în principal de către CYP3A. Aceste creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent, pot determina creşterea sau prelungirea efectului lor terapeutic şi a reacţiilor adverse (vezi pct. 4.3 şi 4.5).

Inhibitorii puternici ai CYP3A4, aşa cum sunt inhibitorii de protează, pot să crească expunerea la bedaquilină ceea ce ar putea să crească riscul reacţiilor adverse ale bedaquilinei. Prin urmare, trebuie evitată utilizarea concomitentă a bedaquilinei cu lopinavir/ritonavir. Cu toate acestea, dacă beneficiul tratamentului depăşeşte riscul, administrarea concomitentă de bedaquilină cu lopinavir/ritonavir trebuie să se facă cu precauţie. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a electrocardiogramei şi monitorizarea transaminazelor (vezi pct. 4.5 și consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului al bedaquilinei).

Administrarea concomitentă a delamanid cu un inhibitor puternic al CYP3A (ritonavir) poate să crească uşor expunerea la metabolitul delamanidului, care a fost asociat cu prelungirea intervalului QT. Prin urmare, în cazul în care se consideră necesară administrarea concomitentă a delamanid cu ritonavir, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG pe tot parcursul întregii perioade de tratament cu delamanid (vezi pct. 4.5 și consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru delamanid).

S-au raportat interacțiuni medicamentoase care au pus viața în pericol și au avut efect letal la pacienții tratați concomitent cu colchicină și inhibitori puternici ai CYP3A așa cum este ritonavir. Este contraindicată administrarea concomitentă de colchicină pct. în special la pacienţii cu insuficienţă renală si/sau hepatică (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de lopinavir/ritonavir cu:

  • tadalafil, indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, (vezi pct. 4.5);
  • riociguat (vezi pct. 4.5);
  • vorapaxar (vezi pct. 4.5);
  • acid fusidic în infecţiile osteo-articulare (vezi pct. 4.5);
  • salmeterol (vezi pct. 4.5);
  • rivaroxaban (vezi pct.4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă de lopinavir/ritonavir cu atorvastatină. Dacă se consideră strict necesară utilizarea atorvastatinei, trebuie să se administreze cea mai mică doză posibilă de atorvastatină cu monitorizarea atentă a reacţiilor adverse.De asemenea este necesară precauţie şi trebuie luată în considerare reducerea dozei, dacă se utilizează lopinavir/ritonavir concomitent cu rosuvastatină. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor de HMG-CoA reductază, se recomandă utilizarea de pravastatină sau fluvastatină (vezi pct. 4.5).

Inhibitori PDE5

La pacienţii care utilizează lopinavir/ritonavir se recomandă precauţie deosebită atunci când li se prescrie sildenafil sau tadalafil pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Se anticipează ca administrarea concomitentă de lopinavir/ritonavir cu aceste medicamente să determine creşterea substanţială a concentraţiilor plasmatice ale acestora care pot duce la apariţia reacţiilor adverse asociate cum sunt hipotensiune arterială, sincopă, tulburări de vedere şi priapism (vezi pct. 4.5). Este contraindicată utilizarea concomitentă de avanafil sau vardenafil cu lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3). Este contraindicată utilizarea concomitentă de lopinavir/ritonavir şi sildenafil indicat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3).

Este necesară o atenţie deosebită când se prescrie lopinavir/ritonavir concomitent cu medicamente cunoscute că induc prelungirea intervalului QT, cum sunt, clorfeniramină, chinidină, eritromicină, claritromicină. Într-adevăr, lopinavir/ritonavir poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent şi acest lucru poate creşte frecvenţa reacţiilor adverse cardiace asociate. În studiile preclinice s-au raportat evenimente cardiace în timpul tratamentului cu lopinavir/ritonavir; prin urmare, în prezent nu se pot exclude posibilele evenimente cardiace determinate de lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.8 şi 5.3).

Nu se recomandă administrarea concomitentă a lopinavir/ritonavir cu rifampicină. Rifampicina în asociere cu lopinavir/ritonavir poate determina scăderi importante ale concentraţiilor plasmatice de lopinavir, care la rândul lor pot reduce semnificativ efectul terapeutic al lopinavirului. Expunerea adecvată la lopinavir/ritonavir poate fi atinsă atunci când se utilizează o doză mai mare de lopinavir/ritonavir, dar aceasta este asociată cu un risc crescut de apariţie a efectelor toxice hepatice şi gastrointestinale. De aceea, administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepţia cazului în care este considerată că este absolut necesară (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea lopinavir/ritonavir concomitent cu fluticazonă sau alţi glucocorticoizi, cum sunt budesonidă și triamcinolon, care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul apariţiei efectelor sistemice determinate de corticosteroizi, incluzând sindrom Cushing şi supresia corticosuprarenalei (vezi pct. 4.5).

Alte interacţiuni

Lopinavir/ritonavir nu vindecă infecţia cu HIV sau SIDA. Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale. Persoanele tratate cu lopinavir/ritonavir pot dezvolta în continuare infecţii sau alte afecţiuni asociate cu infecţia cu HIV şi cu SIDA.

Interacțiuni

Lopinavir/Ritonavir Mylan comprimate conţine lopinavir şi ritonavir, care sunt inhibitori in vitro ai izoenzimei CYP3A a citocromului P450. Administrarea concomitentă de lopinavir/ritonavir şi medicamente metabolizate în principal de către CYP3A, poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale celorlalte medicamente, care poate creşte sau prelungi efectele terapeutice şi reacţiile adverse ale acestora. Lopinavir/ritonavir nu inhibă CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 sau CYP1A2 la concentraţii plasmatice relevante clinic (vezi pct. 4.3).

S-a demonstrat că in vivo, lopinavir/ritonavir îşi induce propria metabolizare şi creşte biotransformarea unor medicamente metabolizate de către izoenzimele citocromului P450 (inclusiv CYP2C şi CYP2C19) şi prin glucuronoconjugare. Aceasta poate determina concentraţii plasmatice scăzute şi reducerea potenţială a eficacităţii medicamentelor administrate concomitent.

Medicamentele contraindicate în special datorită amplorii anticipate a interacţiunilor şi din cauza riscului de evenimente adverse grave, sunt enumerate la pct.4.3.

Toate studiile privind interacţiunile, atunci când nu s-a declarat altfel, s-au efectuat folosind lopinavir/ritonavir capsule care determină o expunere la lopinavir mai mică cu 20% decât lopinavir/ritonavir 200/50 mg, comprimate.

Cazurile raportate ulterior punerii pe piață au indicat o potențială interacțiune între medicamentele care conțin ritonavir și levotiroxină. Valorile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH) trebuie monitorizate la pacienții tratați cu levotiroxină cel puțin în prima lună după începerea și/sau încheierea tratamentului cu ritonavir.

Interacţiunile atât cunoscute cât şi cele teoretice cu alte medicamente antiretrovirale selectate şi cu medicamente non-antivirale sunt enumerate în tabelul următor.

Tabel cu date privind interacţiuni cu alte medicamente

Interacţiunile între lopinavir/ritonavir şi medicamente administrate concomitent sunt enumerate în tabelul următor (creştere este indicată “↑”, scădere este indicată “↓”, nemodificat “↔”, o dată pe zi „QD”, de două ori pe zi „BID” şi de trei ori pe zi „TID”).

Cu excepţia cazului în care este menţionată specific doza, studiile enumerate în continuare s-au efectuat cu doza recomandată pentru lopinavir/ritonavir (de exemplu 400/100 mg de două ori pe zi).

Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan
Medicamente antiretrovirale
Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai revers transcriptazei (INRT)
Stavudină, lamivudină Lopinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.
Abacavir, zidovudină Abacavir, zidovudină: Pot să scadă concentraţiile plasmatice ca urmare a creşterii glucuronoconjugării de către lopinavir/ritonavir. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a scăderii concentraţiilor plasmatice de abacavir şi zidovudină
Tenofovir, 300 mg o dată pe zi Tenofovir: ASC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% Lopinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei. Concentraţiile plasmatice crescute ale tenofovir pot exacerba reacţiile adverse asociate administrării tenofovir, inclusiv tulburări renale.
Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan
Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei (INNRT)
Efavirenz, 600 mg o dată pe zi Lopinavir: ASC: ↓ 20% Cmax: ↓ 13% Cmin: ↓ 42% Atunci când se administrează concomitent cu efavirenz, doza de Lopinavir/Ritonavir Mylan trebuie crescută la 500/125 mg de două ori pe zi. Lopinavir/Ritonavir Mylan nu trebuie să se administreze o dată pe zi atunci când se utilizează concomitent efavirenz.
Efavirenz, 600 mg o dată pe zi (Lopinavir/ritonavir 500/125 mg de două ori pe zi) Lopinavir: ↔ (comparativ cu 400/100 mg de două ori pe zi administrat în monoterapie)
Nevirapină, 200 mg de două ori pe zi Lopinavir: ASC: ↓ 27% Cmax: ↓ 19% Cmin: ↓ 51% Atunci când se administrează concomitent cu nevirapină, doza de Lopinavir/Ritonavir Mylan trebuie crescută la 500/125 mg de două ori pe zi. Lopinavir/Ritonavir Mylan nu trebuie să se administreze o dată pe zi atunci când se utilizează concomitent nevirapină.
Etravirină (Lopinavir/ritonavir comprimate 400/100 mg de două ori pe zi) Etravirină: ASC: ↓ 35% Cmin: ↓ 45% Cmax: ↓ 30% Lopinavir : ASC: ↔ Cmin: ↓ 20% Cmax: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei
Rilpivirină (Lopinavir/ritonavir capsule 400/100 mg de două ori pe zi) Rilpivirină: ASC: ↑ 52% Cmin: ↑ 74% Cmax: ↑ 29% Lopinavir: ASC: ↔ Cmin: ↓ 11% Cmax: ↔ (inhibiţia enzimelor CYP3A) Utilizarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan cu rilpivirină determină o creştere a concentraţiilor plasmatice ale rilpivirinei, dar nu este necesară ajustarea dozei.
Antagonist CCR5 HIV
Maraviroc Maraviroc: ASC: ↑ 295% Cmax: ↑ 97% Ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir În timpul utilizării concomitente cu Lopinavir/Ritonavir Mylan 400 mg/100 mg de două ori pe zi, doza de maraviroc trebuie
Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan
scăzută la 150 mg de două ori pe zi.
Inhibitor de integrază
Raltegravir Raltegravir: ASC: ↔ Cmax: ↔ C12 : ↓ 30% Lopinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.
Administrarea concomitentă cu alţi inhibitori de protează HIV (IP): Conform recomandărilor actuale de tratament, în general nu se recomandă tratamentul dublu cu inhibitori de protează.
Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan
Fosamprenavir/ritonavir (700/100 mg de două ori pe zi) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi) sau Fosamprenavir (1400 mg de două ori pe zi) (Lopinavir/ritonavir 533/133 mg de două ori pe zi) Fosamprenavir: Concentraţiile plasmatice de amprenavir scad semnificativ Administrarea concomitentă de fosamprenavir în doze crescute (1400 mg, de două ori pe zi) cu lopinavir/ritonavir (533/133 mg de două ori pe zi), la pacienţi trataţi anterior cu inhibitori de protează, comparativ cu administrarea dozelor standard de fosamprenavir/ritonavir, a determinat creşterea incidenţei evenimentelor adverse gastro-intestinale cu o incidenţă mai mare şi la creşterea trigliceridelor fără creşterea eficacităţii virologice în cazul utilizării regimului combinat. Administrarea concomitentă a acestor medicamente nu este recomandată. Lopinavir/Ritonavir Mylan nu trebuie administrat o dată pe zi în combinaţie cu amprenavir.
Indinavir, 600 mg de două ori pe zi Indinavir: ASC: ↔ Cmin: ↑ de 3,5 ori Cmax: ↓ Nu au fost stabilite dozele adecvate pentru acest tratament concomitent, în ceea ce priveşte eficacitatea şi siguranţa.
Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan
(comparativ cu indinavir 800 mg de trei ori pe zi administrat în monoterapie) Lopinavir: ↔ (comparativ cu datele deja cunoscute)
Saquinavir 1000 mg de două ori pe zi Saquinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.
Tipranavir/ritonavir (500/100 mg de două ori pe zi) Lopinavir: ASC: ↓ 55% Cmin: ↓ 70% Cmax: ↓ 47% Nu se recomandă administrarea concomitentă a acestor medicamente.
Medicamente antiacide
Omeprazol (40 mg o dată pe zi) Omeprazol: ↔ Lopinavir: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.
Ranitidină (150 mg doză unică) Ranitidină: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.
Antagonist alfa1 adrenergic:
Alfuzosin Alfuzosin: Ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir, se aşteaptă să crească concentraţiile alfuzosinului. Administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan şi alfuzosin este contraindicată (vezi pct. 4.3) din cauza creşterii toxicităţii legată de alfuzosin, inclusiv hipotensiune arterială
Analgezice
Fentanil Fentanil Creşte riscul apariţiei reacţiilor adverse (deprimare respiratorie, sedare) datorită concentraţiilor plasmatice crescute ca urmare a inhibării CYP3A4 de către lopinavir/ritonavir. Se recomandă monitorizare atentă a reacţiilor adverse (în special a deprimării respiratorii, dar, şi a sedării) atunci când fentanil se administrează concomitent cu Lopinavir/Ritonavir Mylan.
Antianginos
Ranolazină Ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir, se aşteaptă să crească concentraţiile ranolazinei. Este contraindicată administrarea concomitentă cu ranolazină (vezi pct. 4.3).
Antiaritmice
Amiodaronă, Dronedaronă Amiodaronă, Dronedaronă: Pot să crească concentrațiile plasmatice ca urmarea a Este contraindicată administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan și
Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan
inhibării CYP3A4 de către lopinavir/ritonavir. amiodaronă sau dronedaronă (vezi pct. 4.3) deoarece poate să crească riscul de apariție a aritmiilor sau a altor reacții adverse grave.
Digoxină Digoxină: Pot să crească concentraţiile plasmatice ca urmare a inhibării glicoproteinei-P de către lopinavir/ritonavir. Creşterea concentraţiilor plasmatice ale digoxinei poate diminua în timp, datorită apariţiei inducţiei Pgp. Se impune precauţie şi se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de digoxină, dacă este posibil, în cazul administrării concomitente de Lopinavir/Ritonavir Mylan cu digoxină. Este necesară prudenţă deosebită atunci când se prescrie Lopinavir/Ritonavir Mylan pacienţilor trataţi cu digoxină, deoarece efectul inhibitor acut al ritonavirului asupra Pgp se aşteaptă să crească semnificativ concentraţiile plasmatice ale digoxinei. Iniţierea tratamentului cu digoxină la pacienţi trataţi deja Lopinavir/Ritonavir Mylan este posibil să determine creşteri mai mici decât se aşteaptă ale concentraţiilor plasmatice de digoxină.
Bepridil, lidocaină forma cu administrare sistemică şi quinidină Bepridil, lidocaină forma cu administrare sistemică, quinidină: Concentraţiile plasmatice pot să crească atunci când sunt administrate concomitent cu lopinavir/ritonavir. Se impune precauţie şi atunci când este posibil, se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a medicamentului.
Antibiotice
Claritromicină Claritromicină: Se anticipează creşteri moderate ale ASC a claritromicinei ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. La pacienţii cu insuficienţă renală (ClCr < 30 ml/min) trebuie luată în considerare reducerea dozei de claritromicină (vezi pct. 4.4). Este necesară prudenţă atunci când se administrează concomitent claritromicină şi Lopinavir/Ritonavir Mylan la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală.
Medicamente antineoplazice
Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan
Afatinib (Ritonavir 200 mg de două ori pe zi) Afatinib: ASC: ↑ Cmax: ↑ Amploarea creșterii depinde de momentul administrării ritonavirului. Din cauza PRCS (proteine rezistente la cancerul de sân/ABCG2) și inhibării puternice a P-gp de către lopinavir/ritonavir. Este necesară prudență atunci când se administrează concomitent afatinib și Lopinavir/Ritonavir Mylan. Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru afatinib pentru recomandări privind ajustarea dozelor. Monitorizați reacțiile adverse care sunt în legătură cu afatinib.
Ceritinib Concentrațiile serice pot să crească din cauza inhibării CYP3A și a P-gp de către lopinavir/ritonavir. Este necesară prudență atunci când se administrează concomitent ceritinib și Lopinavir/Ritonavir Mylan. Consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ceritinib pentru recomandări privind ajustarea dozelor. Monitorizați reacțiile adverse care sunt în legătură cu ceritinib.
Majoritatea inhibitorilor tirozin kinazei, aşa cum sunt dasatinib şi nilotinib, vincristină, vinblastină Majoritatea inhibitorilor tirozin kinazei, aşa cum sunt dasatinib şi nilotinib, de asemenea, vincristină şi vinblastină: Risc de creştere a reacţiilor adverse datorită concentraţiilor plasmatice crescute ca urmare a inhibării CYP3A4 de către lopinavir/ritonavir Monitorizare atentă a toleranţei la aceste medicamente antineoplazice.
Venetoclax Ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. Concentrațiile serice pot să crească ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir, având ca rezultat creșterea riscului de apariție a sindromului de liză tumorală la inițierea dozei și în timpul perioadei de creștere a dozei (vezi pct. 4.3 și consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru venetoclax).
Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan
La pacienții care au terminat perioada de creștere a dozei și cărora li se administrează o doză constantă de venetoclax, se scade doza de venetoclax cu cel puțin 75% atunci când se utilizează inhibitori puternici ai CYP3A (pentru instrucțiuni privind doza, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului pentru venetoclax). Pacienții trebuie să fie monitorizați atent pentru a observa semnele care au legătură cu toxicitatea venetoclaxului.
Anticoagulante
Warfarină Warfarină: Concentraţiile plasmatice ale warfarinei pot fi influenţate în cazul administrării concomitente cu lopinavir/ritonavir ca urmare a inducţiei CYP2C9. Se recomandă monitorizarea INR (raport internaţional standardizat).
Rivaroxaban (Ritonavir 600 mg de 2 ori pe zi) Rivaroxaban: ASC: ↑ 153% Cmax: ↑ 55% Ca urmare a inhibării CYP3A şi gp-P de către lopinavir/ritonavir Administrarea concomitentă de rivaroxaban şi Lopinavir/Ritonavir Mylan poate creşte expunerea la rivaroxaban, care poate creşte riscul de sângerare. Nu se recomandă utilizarea de rivaroxaban la pacienţii care primesc tratament concomitent cu Lopinavir/Ritonavir Mylan (vezi pct. 4.4).
Vorapaxar Serum concentrations may be increased due to CYP3A inhibition by lopinavir/ritonavir. The coadministration of vorapaxar with Lopinavir/Ritonavir Mylan is not recommended (see section 4.4 and refer to the vorapaxar SmPC).
Anticonvulsivante
Fenitoină Fenitoină: Concentraţiile plasmatice de fenitoină la starea de echilibru au scăzut ca urmare a inducţiei CYP2C9 şi Este necesară prudenţă atunci când se administrează concomitent fenitoină cu Lopinavir/Ritonavir Mylan. Concentraţia fenitoinei trebuie monitorizată atunci când se
Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan
CYP2C19 de către lopinavir/ritonavir. Lopinavir: Concentraţiile plasmatice scad ca urmare a inducţiei CYP3A de către fenitoină. administrează concomitent cu Lopinavir/Ritonavir Mylan. Trebuie avută în vedere creşterea dozei de Lopinavir/Ritonavir Mylan atunci când se administrează concomitent cu fenitoină. Nu există date clinice în ceea ce priveşte ajustarea dozei. Lopinavir/Ritonavir Mylan nu trebuie să se administreze o dată pe zi atunci când se utilizează concomitent fenitoină.
Carbamazepină şi fenobarbital Carbamazepină: Concentraţiile serice pot să crească ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. Lopinavir: Concentraţiile plasmatice pot să scadă ca urmare a inducţiei CYP3A de către carbamazepină şi fenobarbital. Este necesară prudenţă atunci când se administrează concomitent carbamazepină sau fenobarbital cu Lopinavir/Ritonavir Mylan. Concentraţiile plasmatice de carbamazepină şi fenobarbital trebuie monitorizate atunci când acestea sunt administrate concomitent cu Lopinavir/Ritonavir Mylan. Trebuie avută în vedere creşterea dozei de Lopinavir/Ritonavir Mylan atunci când se administrează concomitent cu carbamazepină sau fenobarbital. Nu există date clinice în ceea ce priveşte ajustarea dozei. Lopinavir/Ritonavir Mylan nu trebuie să se administreze o dată pe zi atunci când se utilizează concomitent carbamazepină şi fenobarbital.
Lamotrigină şi valproat Lamotrigină: ASC: ↓ 50% Cmax: ↓ 46% Cmin: ↓ 56% Ca urmare a inducerii glucuronoconjugării lamotriginei Atunci când Lopinavir/Ritonavir Mylan şi acidul valproic sau valproatul sunt administrate concomitent, pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru un efect scăzut al AVP.
Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan
Valproat: ↓ La pacienţii care încep sau opresc Lopinavir/Ritonavir Mylan în timp ce utilizează lamotrigină doză de întreţinere: Poate fi necesar să se crească doza de lamotrigină dacă se adaugă Lopinavir/Ritonavir Mylan sau să se scadă dacă se întrerupe Lopinavir/Ritonavir Mylan; prin urmare, pentru a vedea dacă este necesară ajustarea dozei de lamotrigină, trebuie să se monitorizeze concentraţia plasmatică a lamotriginei, în special înainte şi timp de 2 săptămâni de la începerea sau întreruperea tratamentului cu Lopinavir/Ritonavir Mylan. La pacienţii care utilizează deja Lopinavir/Ritonavir Mylan şi încep tratamentul cu lamotrigină: Nu este necesară altă ajustare a dozei de lamotrigină în afară de creşterea dozei recomandată.
Antidepresive şi anxiolitice
Trazodonă doză unică (Ritonavir, 200 mg de două ori pe zi) Trazodonă: ASC: ↑ de 2,4 ori S-au observat reacţii adverse cum sunt greaţă, ameţeli, hipotensiune arterială şi sincopă în cazul administrării concomitente de trazodonă şi ritonavir. Nu se cunoaşte dacă combinaţia Lopinavir/Ritonavir Mylan determină o creştere similară a expunerii la trazodonă. Administrarea concomitentă trebuie făcută cu precauţie şi trebuie luată în considerarea utilizarea unei doze mai mici de trazodonă.
Antifungice
Ketoconazol şi itraconazol Ketoconazol, itraconazol: Concentrațiile serice pot să crească în urma inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. Nu se recomandă doze mari de ketoconazol şi itraconazol (> 200 mg pe zi).
Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan
Voriconazol Voriconazol: Concentraţiile plasmatice pot să scadă. Administrarea concomitentă de voriconazol cu doze mici de ritonavir (100 mg de două ori pe zi), atât cât conţine şi Lopinavir/Ritonavir Mylan comprimate, trebuie evitată, cu excepţia cazurilor în care evaluarea raportului beneficiu/risc pentru pacient justifică utilizarea voriconazol.
Medicamente antigutoase:
Colchicină doză unică (Ritonavir 200 mg de două ori pe zi) Colchicină: ASC: ↑ 3 ori Cmax: ↑ 1,8 ori Ca urmare a inhibării gp-P şi/sau CYP3A4 de către ritonavir. Administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan cu colchicină este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală și/sau hepatică din cauza creşterii potenţiale a reacțiilor adverse grave și/sau care pun viața în pericol cum este toxicitatea neuromusculară a colchicinei (inclusiv rabdomioliză) (vezi pct. 4.3 și 4.4). Se recomandă scăderea dozei sau întreruperea tratamentului cu colchicină la pacienții cu funcția renală sau hepatică normală dacă este necesar tratamentul cu Lopinavir/Ritonavir Mylan. Consultați informațiile privind prescrierea pentru colchicină.
Antihistaminice
Astemizol Terfenadină Pot să crească concentrațiile serice ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. Este contraindicată administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan cu astemizol și terfenadină deoarece poate să crească riscul de apariție a aritmiilor grave determinate de aceste medicamente (vezi pct. 4.3).
Antiinfecțioase
Acid fusidic Acid fusidic: Concentraţiile pot să crească ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. Administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan cu acid fusidic în afecţiunile dermatologice este
Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan
contraindicată în din cauza creşterii riscului de reacţii adverse ale acidului fusidic, în special rabdomioliza (vezi pct. 4.3). Atunci când acesta se utilizează pentru infecţiile osteo-articulare, în cazul în care administrarea concomitentă este inevitabilă, se recomandă monitorizarea clinică atentă a reacţiilor adverse musculare (vezi pct. 4.4).
Antimicobacteriene
Bedaquilină (doză unică) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi, doze multiple) Bedaquilină: ASC: ↑ 22% Cmax: ↔ În timpul administrării concomitente pe termen lung cu lopinavir/ritonavir, s-a observant un efect mai pronunţat al expunerii la bedaquilina plasmatică Probabil din cauza inhibării CYP3A4 de către lopinavir/ritonavir. Utilizarea concomitentă a bedaquilinei cu Lopinavir/Ritonavir Mylan trebuie evitată din cauza riscului de apariţie a evenimentelor adverse ale bedaquilinei. Dacă beneficiul tratamentului depăşeşte riscul, administrarea concomitentă de bedaquilină cu Lopinavir/Ritonavir Mylan trebuie să se facă cu precauţie. Se recomandă monitorizarea mai frecventă a electrocardiogramei şi monitorizarea transaminazelor (vezi pct. 4.4 și consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului al bedaquilinei).
Delamanid (100 mg de două ori pe zi) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi) Delamanid : ASC:↑22% DM-6705 (metabolitul activ al delamanid): ASC:↑30% Un efect mai crescut la expunerea la DM-6705 poate fi observat în timpul administrării concomitente cu lopinavir/ritonavir. Din cauza riscului prelungirii intervalului QT asociată cu DM 6705, dacă se consideră necesară administrarea concomitentă a delamanid cu Lopinavir/Ritonavir Mylan, se recomandă monitorizarea frecventă a ECG pe parcursul întregii perioade de tratament cu delamanid (vezi 4.4 şi consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru delamanid).
Rifabutină 150 mg o dată pe zi Rifabutină (substanţa activă şi metabolitul său activ 25-O-dezacetil): Atunci când se utilizează în asociere cu Lopinavir/Ritonavir Mylan, doza recomandată de
Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan
ASC: ↑ de 5,7 ori Cmax: ↑ de 3,5 ori rifabutină este de 150 mg de 3 ori pe săptămână în zile stabilite (de exemplu luni- miercuri-vineri). Se impune monitorizarea atentă a reacţiilor adverse asociate rifabutinei, inclusiv neutropenie şi uveită, din cauza unei creşteri anticipate a expunerii la rifabutină. La pacienţii la care doza de 150 mg de 3 ori pe săptămână nu este tolerată, se recomandă reducerea suplimentară a dozei de rifabutină la 150 mg de 2 ori pe săptămână în zile stabilite. Trebuie avut în vedere faptul că doza de 150 mg administrată de două ori pe săptămână nu oferă o expunere optimă la rifabutină, determinând un risc de apariţie a rezistenţei la rifampicină şi eşec terapeutic. Nu este necesară ajustarea dozei de Lopinavir/Ritonavir Mylan.
Rifampicină Lopinavir: S-au observat scăderi importante ale concentraţiilor plasmatice de lopinavir ca urmare a inducţiei CYP3A de către rifampicină. Nu se recomandă administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan cu rifampicină, deoarece poate determina scăderi importante ale concentraţiilor plasmatice de lopinavir, care la rândul lor pot să reducă semnificativ efectul terapeutic al lopinavir. Ajustarea dozei de Lopinavir/Ritonavir Mylan la 400 mg/400 mg (de exemplu Lopinavir/Ritonavir Mylan 400/100 mg + ritonavir 300 mg) de două ori pe zi a permis compensarea efectului inductor al rifampicinei asupra CYP 3A4. Cu toate acestea, această ajustare a dozei poate fi asociată cu o creştere a ALT/AST şi cu o creştere a tulburărilor gastrointestinale. Ca urmare, această administrare
Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan
concomitentă trebuie evitată, cu excepţia cazului în care se consideră că este absolut necesar. Dacă s-a hotărât că această administrare concomitentă nu poate fi evitată, o doză mai mare de Lopinavir/Ritonavir Mylan de 400 mg/400 mg de două ori pe zi poate fi administrată concomitent cu rifampicina cu monitorizarea atentă a siguranţei şi a efectului terapeutic ale medicamentului. Doza de Lopinavir/Ritonavir Mylan trebuie crescută treptat numai după iniţierea tratamentului cu rifampicină (vezi pct. 4.4).
Antipsihotice
Lurasidonă Ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir, se aşteaptă creşterea concentrațiilor de lurasidonă. Este contraindicată administrarea concomitentă cu lurasidonă (vezi pct. 4.3).
Pimozidă Ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir, se aşteaptă creşterea concentrațiilor de pimozidă. Este contraindicată administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan și pimozidă deoarece poate să crească riscul de apariție a tulburărilor hematologicice grave sau a altor reacții adverse grave determinate de acest medicament (vezi pct. 4.3).
Quetiapină Ca urmarea a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir, se aşteaptă creşterea concentrațiilor de quetiapină. Este contraindicată administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan şi quetiapină, deoarece poate creşte efectele toxice ale quetiapinei.
Bezodiazepine
Midazolam Midazolam forma de administrare orală: ASC: ↑ de 13 ori Midazolam forma injectabilă: ASC: ↑ de 4 ori Ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. Lopinavir/Ritonavir Mylan nu trebuie utilizat concomitent cu forma orală de midazolam (vezi pct. 4.3), în timp ce utilizarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan cu midazolam forma injectabilă trebuie făcută cu prudenţă. Dacă
Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan
se administrează Lopinavir/Ritonavir Mylan concomitent cu midazolam forma injectabilă, această administrare trebuie făcută în secţia de terapie intensivă (ATI) sau secţii similare care asigură monitorizare clinică şi abordare medicală adecvată în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie avută în vedere ajustarea dozei de midazolam în special dacă se utilizează mai mult de o singură doză.
Agonist beta2-adrenergic (cu durată lungă de acţiune)
Salmeterol Salmeterol: Concentraţiile pot să crească ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. Utilizarea concomitentă poate determina creşterea riscului de reacţii adverse cardiovasculare asociate cu salmeterol, inclusiv prelungirea intervalului QT, palpitaţii şi tahicardie sinusală. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan cu salmeterol (vezi pct. 4.4).
Blocante ale canalelor de calciu
Felodipină, nifedipină şi nicarpidină Felodipină, nifedipină şi nicarpidină: Concentraţiile plasmatice pot să crească în urma inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. Se recomandă monitorizarea clinică atât a efectelor terapeutice cât şi a reacţiilor adverse atunci când aceste medicamente se administrează concomitent cu Lopinavir/Ritonavir Mylan.
Corticosteroizi
Dexametazonă Lopinavir: Concentraţiile plasmatice pot să scadă ca urmare a inducţiei CYP3A de către dexametazonă. Se recomandă monitorizarea clinică a eficacităţii antivirale atunci când aceste medicamente se administrează concomitent cu Lopinavir/Ritonavir Mylan.
Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan
Propionat de fluticazonă, budosenidă, trimacinolon în formele farmaceutice cu administrare inhalatorie, injectabilă sau intranazală Propionat de fluticazonă, 50 µg intranazal de patru ori pe zi: Concentraţiile plasmatice: ↑ Concentraţiile cortizolului: ↓ 86% Efecte de intensitate mai mare se anticipează în cazul administrării pe cale inhalatorie a propionatului de fluticazonă. S-au raportat efecte corticosteroide sistemice, inclusiv sindrom Cushing şi supresie corticosuprarenală la pacienţii care au utilizat concomitent ritonavir şi propionat de fluticazonă pe cale intranazală sau inhalatorie; acest lucru se constată şi în cazul altor corticosteroizi metabolizaţi de către izoenzima CYP3A a citocromului P450, de exemplu budesonidă și triamcinolon. În consecinţă, nu se recomandă administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan cu aceşti corticosteroizi, decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul efectelor corticosteroide sistemice (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare fie scăderea dozei de corticosteroid şi monitorizarea atentă a efectelor locale şi sistemice, fie utilizarea unui corticosteroid care nu este metabolizat de către CYP3A4 (de exemplu beclometazonă). În plus, în cazul întreruperii administrării corticosteroizilor, este posibil ca scăderea progresivă a dozelor să necesite o perioadă mai lungă de timp.
Medicamente pentru tratamentul disfuncţiei erectile, inhibitori de fosfodiesterază (PDE5)
Avanafil (ritonavir 600 mg de două ori pe zi) Avanafil: ASC: ↑ de 13 ori Ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. Este contraindicată utilizarea avanafilului cu Lopinavir/Ritonavir Mylan (vezi pct. 4.3).
Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan
Tadalafil Tadalafil: ASC: ↑ de 2 ori Ca urmare a inhibării CYP3A4 de către lopinavir/ritonavir. În tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare: Este contraindicată administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan cu sildenafil (vezi pct. 4.3). Nu se recomandă administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan cu tadalafil. În tratamentul disfuncţiei erectile: Este necesară atenţie deosebită atunci când se prescrie sildenafil sau tadalafil pacienţilor cărora li se administrează Lopinavir/Ritonavir Mylan şi monitorizarea atentă a evenimentelor adverse cum sunt hipotensiune arterială, sincopă, tulburări de vedere şi erecţie prelungită (vezi pct. 4.4). Atunci când se administrează concomitent cu Lopinavir/Ritonavir Mylan, dozele de sildenafil nu trebuie să depăşească 25 mg în 48 ore, iar dozele de tadalafil nu trebuie să depăşească 10 mg la interval de 72 ore.
Sildenafil Sildenafil: ASC: ↑ de 11 ori Ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir..
Vardenafil Vardenafil: ASC: ↑ de 49 ori Ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir Este contraindicată utilizarea concomitentă de vardenafil cu Lopinavir/Ritonavir Mylan (vezi pct. 4.3).
Alcaloizi de ergot
Dihidroergotamină, ergonovină, ergotamină, metilergonovină Concentrațiile serice pot să crească ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. Este contraindicată administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan cu alcaloizi de ergot deoarece poate să determine toxicitate acută determinată de ergot, inclusiv vasospasm și ichemie (vezi pct. 4.3).
Medicamente prochinetice GI
Cisapridă Concentrațiile serice pot să crească ca urmare a inhibării Este contraindicată administrarea concomitentă de
Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan
CYP3A de către lopinavir/ritonavir. Lopinavir/Ritonavir Mylan cu cisapridă deoarece poate să crească riscul de apariție a aritmiilor grave determinate de acest medicament (vezi pct. 4.3).
Antivirale cu acțiune direcă asupra VHC
Elbasvir/grazoprevir (50/200 mg o dată pe zi) Elbasvir: ASC: ↑ 2,71-ori Cmax: ↑ 1,87-ori C24: ↑ 3,58-ori Grazoprevir: ASC: ↑ 11,86-ori Cmax: ↑ 6,31-ori C24: ↑ 20,70-ori (combinații de mecanisme inclusiv inhibarea CYP3A) Lopinavir: ↔ Este contraindicată administrarea concomitentă de elbasvir/grazoprevir cu Lopinavir/Ritonavir Mylan (vezi pct. 4.3).
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir (25/150/100 mg o dată pe zi + 400 mg de două ori pe zi) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi Ombitasvir: ↔ Paritaprevir: ASC: ↑ 2,17-ori Cmax: ↑ 2,04-ori Ctrough: ↑ 2,36-ori (inhibarea CYP3A/transportori eflux) Dasabuvir: ↔ Lopinavir: ↔ Este contraindicață administrarea concomitentă. Doza de lopinavir/ritonavir 800/200 mg o dată pe zi a fost administrată cu ombitasvir/paritaprevir/ritonavir cu sau fără dasabuvir. Efectul asupra DAA și lopinavirului a fost similar cu cel observat atunci când s-a administrat doza de lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.3).
Ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir (25/150/100 mg o dată pe zi) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi Ombitasvir: ↔ Paritaprevir: ASC: ↑ 6,10-ori Cmax: ↑ 4,76-ori Ctrough: ↑ 12,33-ori (inhibarea CYP3A/transportori eflux) Lopinavir: ↔
Inhibitori ai proteazei VHC
Boceprevir 800 mg de trei ori pe zi Boceprevir: ASC: ↓ 45% Nu se recomandă utilizarea concomitentă de
Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan
Cmax: ↓ 50% Lopinavir/Ritonavir Mylan cu
Cmin: ↓ 57% boceprevir.
Lopinavir:
ASC: ↓ 34%
Cmax: ↓ 30%
Cmin: ↓ 43%
Simeprevir 200 mg zilnic (ritonavir 100 mg de două ori pe zi) Simeprevir: ASC: ↑ 7,2 ori Cmax: ↑ 4,7 ori Cmin: ↑ 14,4 ori Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan cu simeprevir.
Telaprevir 750 mg de trei ori pe zi Telaprevir: ASC: ↓ 54% Cmax: ↓ 53% Cmin: ↓ 52% Lopinavir: ↔ Nu se recomandă utilizarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan cu telaprevir.
Produse din plante medicinale
Sunătoare (Hypericum perforatum) Lopinavir: Concentraţiile plasmatice pot să scadă ca urmare a inhibării CYP3A de către preparatele din plante medicinale care conţin sunătoare. Preparatele din plante medicinale care conţin sunătoare nu trebuie asociate cu lopinavir şi ritonavir. Dacă un pacient utilizează deja sunătoare, administrarea acesteia trebuie întreruptă şi, dacă este posibil, se verifică încărcătura virală. Concentraţiile plasmatice de lopinavir şi ritonavir pot să crească după întreruperea administrării preparatelor conţinând sunătoare. Este posibil ca doza de Lopinavir/Ritonavir Mylan să necesite ajustare. Efectul inductor poate persista cel puţin 2 săptămâni după oprirea tratamentului cu sunătoare (vezi pct. 4.3). Prin urmare, administrarea Lopinavir/Ritonavir Mylan poate să înceapă în condiţii de siguranţă la 2 săptămâni după întreruperea administrării preparatelor conţinând sunătoare.
Imunosupresoare
Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan
Ciclosporină, sirolimus (rapamicină) şi tacrolimus Ciclosporină, sirolimus (rapamicină), tacrolimus: Concentraţiile plasmatice pot să crească ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. Se recomandă monitorizarea cu frecvenţă mai mare a concentraţiilor terapeutice, până când concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente se stabilizează.
Medicamente hipolipemiante
Lovastatină şi simvastatină Lovastatină, simvastatină: Creştere marcată a concentraţiilor plasmatice ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. Deoarece concentraţiile plasmatice crescute ale inhibitorilor de HMG-CoA reductază pot determina miopatie, inclusiv rabdomioliză, asocierea acestor medicamente cu Lopinavir/Ritonavir Mylan este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Atorvastatină Atorvastatină: ASC: ↑ de 5,9 ori Cmax: ↑ de 4,7 ori Ca urmare a inhibării CYP3A de către lopinavir/ritonavir. Nu se recomandă administrarea concomitentă cu atorvastatină. Dacă utilizarea atorvastatinei este absolut necesară, trebuie să se administreze cea mai mică doză posibilă cu monitorizare atentă a reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4).
Rosuvastatină, 20 mg o dată pe zi. Rosuvastatină: ASC: ↑ de 2 ori Cmax: ↑ de 5 ori Deşi rosuvastatina este metabolizată în proporţie mică de CYP3A4, s-a observat o creştere a concentraţiilor plasmatice a acesteia. Mecanismul acestei interacţiuni se poate datora inhibării proteinelor transportoare. Este necesară precauţie şi trebuie luată în considerare reducerea dozei de rosuvastatină atunci când Lopinavir/Ritonavir Mylan se administrează concomitent (vezi pct. 4.4).
Fluvastatină sau pravastatină Fluvastatină, pravastatină: Nu se anticipează interacţiuni relevante clinic. Pravastatina nu este metabolizată de CYP450. Fluvastatina este parţial metabolizată de CYP2C9. Dacă este indicat tratamentul cu un inhibitor de HMG-CoA reductază, se recomandă fluvastatină sau pravastatină.
Opioide
Buprenorfină, 16 mg o dată pe zi Buprenorfină: ↔ Nu este necesară ajustarea dozei.
Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan
Metadonă Metadonă: ↓ Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de metadonă.
Contraceptive orale
Etinilestradiol Etinilestradiol: ↓ În cazul administrării concomitente de Lopinavir/Ritonavir Mylan cu contraceptive care conţin etinilestradiol (indiferent de forma de prezentare a contraceptivului, de exemplu cel cu administrare orală sau sub formă de plasture), trebuie utilizate metode suplimentare de contracepţie.
Medicamente care ajută la renunţarea la fumat
Bupropionă Bupropionă şi metabolitul său activ, hidroxibupropionă: ASC şi Cmax ↓ ~50% Acest efect poate fi ca urmare a inducţiei metabolizării bupropionei. Dacă este absolut necesară administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan cu bupropionă, aceasta trebuie făcută cu monitorizare clinică atentă în ceea ce priveşte eficacitatea bupropionei, fără depăşirea dozei recomandate, în pofida efectului inductor observat.
Medicamente vasodilatatoare:
Bosentan Lopinavir – ritonavir: Concentraţiile plasmatice ale lopinavir/ritonavir pot să scadă ca urmare a inducerii CYP3A4 de către bosentan. Bosentan: ASC: ↑ 5-ori Cmax: ↑ 6-ori Iniţial, Cmin a bosentan: ↑ de aproximativ 48-ori. Ca urmare a inhibării CYP3A4 de către lopinavir/ritonavir. Trebuie precauţie în cazul în care se administrează concomitent Lopinavir/Ritonavir Mylan cu bosentan. Atunci când Lopinavir/Ritonavir Mylan se administrează concomitent cu bosentan, mai ales în prima săptămână de administrare concomitentă, trebuie controlată eficacitatea tratamentului pentru HIV şi pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru toxicitatea asociată bosentanului.
Riociguat Concentrațiile serice pot să crească din cauza inhibării cyp3a și a p-gp de către lopinavir/ritonavir. Nu se recomandă administrarea concomitentă de riociguat și Lopinavir/Ritonavir Mylan (vezi pct. 4.4 și consultați
Medicament administrat concomitent în funcţie de aria terapeutică Efecte asupra concentraţiei plasmatice a medicamentului Modificarea valorii mediei geometrice (%) a ASC, Cmax, Cmin Mecanismul interacţiunii Recomandări clinice privind administrarea concomitentă de Lopinavir/Ritonavir Mylan
rezumatul caracteristicilor produsului pentru riociguat).
Alte medicamente
Pe baza profilelor metabolice cunoscute, nu se anticipează interacţiuni semnificative clinic între Lopinavir/Ritonavir Mylan şi dapsonă, trimetoprim/sulfametoxazol, azitromicină sau fluconazol.

Sarcina

Sarcină

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea la gravide a medicamentelor antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV şi ca urmare pentru reducerea riscului de transmitere verticală a HIV la nou născut, pentru a stabili siguranţa fătului, trebuie luate în considerare studiile efectuate la animale precum şi experienţa clinică la gravide.

A fost studiată utilizarea lopinavir/ritonavir în timpul sarcinii la peste 3000 femei, inclusiv în timpul primului trimestru de sarcină la peste 1000 femei.

În supravegherea după punerea pe piaţă prin intermediul Registrului Antiretroviral al Gravidelor iniţiat în ianuarie 1989, la un număr de peste 1000 femei expuse la lopinavir/ritonavir în timpul primului trimestru de sarcină nu s-a observat risc crescut de apariţie a defectelor la naştere după expunere.

Prevalenţa defectelor la naştere după expunerea la lopinavir în orice trimestru este comparabilă cu prevalenţa observată la populaţia generală. Nu s-a observat nicio caracteristică a defectelor la naştere sugestivă pentru o etiologie comună. Studiile efectuate la animale au indicat o toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Pe baza datelor menţionate, este puţin probabil un risc malformativ la om. Dacă este necesar din punct de vedere clinic, lopinavir se poate utiliza în timpul sarcinii.

Alăptare

În studiile la şobolan s-a arătat că lopinavirul se excretă în lapte. Nu se cunoaşte dacă acest medicament se excretă în laptele uman. Ca regulă generală, se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu alăpteze în nici un caz, pentru a evita transmiterea HIV.

Fertilitate

Studiile efectuate la animale nu au evidenţiat niciun efect asupra fertilităţii. Nu sunt disponibile date privind efectul lopinavir/ritonavir asupra fertilităţii la om.

Conducere auto

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie atenţionaţi că a fost raportată greaţă în timpul tratamentului cu lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.8).

Reacții adverse

  1. Rezumatul profilului de siguranţă
  2. Siguranţa lopinavir/ritonavir a fost studiată la peste 2600 pacienţi în studii clinice de fază II-IV, dintre care la peste 700 s-a administrat o doză de 800/200 mg (6 capsule sau 4 comprimate) o dată pe zi. În ceea ce priveşte inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază (INRT), în unele studii, lopinavir/ritonavir a fost utilizat în asociere cu efavirenz sau nevirapină.Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în legătură cu lopinavir/ritonavir în cursul studiilor clinice, au fost diaree, greaţă, vărsături, hipertrigliceridemie şi hipercolesterolemie. Diareea, greaţa şi vărsăturile pot să apară la începutul tratamentului, în timp ce hipertrigliceridemia şi hipercolesterolemia pot să apară mai târziu, pe parcursul tratamentului. În studiile clinice de fază II- IV, reacţiile adverse legate de tratament au dus la retragerea prematură din studiu a 7% dintre subiecţi.Este important de reţinut că s-au raportat cazuri de pancreatită la pacienţii trataţi cu lopinavir/ritonavir, inclusiv la cei care au dezvoltat hipertrigliceridemie. În plus, în timpul tratamentului cu lopinavir/ritonavir s-au raportat cazuri rare de creşteri ale intervalului PR (vezi pct. 4.4).
  3. Prezentarea sub formă de tabel a reacţiilor adverse
  4. Reacţii adverse raportate în studii clinice şi în cadrul experienţei după punerea pe piaţă, la adulţi şi copii:Următoarele evenimente au fost identificate ca fiind reacţii adverse. Categoria de frecvenţă include toate evenimentele raportate, de intensitate moderată până la severă, indiferent de evaluarea cauzalităţii individuale.Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, organe şi sisteme. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii, folosind următoarele categorii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).Evenimentele notate ca având frecvenţa “Necunoscută” au fost identificate în timpul supravegherii după punerea pe piaţă.
  5. Reacţii adverse în studii clinice şi după punerea pe piaţă, la pacienţi adulţi
    Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse
    Infecţii şi infestări Foarte frecvente Frecvente Infecţii ale căilor respiratorii superioare Infecţii ale căilor respiratorii inferioare, infecţii cutanate inclusiv celulită, foliculită şi furuncul
    Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente Anemie, leucopenie, neutropenie, limfadenopatie
    Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Mai puţin frecvente Hipersensibilitate, inclusiv urticarie şi angioedem Sindrom inflamator de reconstrucție imună
    Tulburări endocrine Mai puţin frecvente Hipogonadism
    Tulburări metabolice şi de nutriţie Frecvente Mai puţin frecvente Modificări ale glicemiei, inclusiv diabet zaharat, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, scădere ponderală, scădere a apetitului alimentar Creştere ponderală, creştere a apetitului alimentar
    Tulburări psihice Frecvente Mai puţin frecvente Anxietate Coşmaruri, scădere a libidoului
    Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee (inclusiv migrenă), neuropatie (inclusiv neuropatie periferică), ameţeli, insomnie
    Aparate, sisteme şi organe Frecvenţă Reacţii adverse
    Mai puţin frecvente Accident vascular cerebral, convulsii, disgeuzie, ageuzie, tremor
    Tulburări oculare Mai puţin frecvente Tulburări de vedere
    Tulburări acustice şi vestibulare Mai puţin frecvente Tinitus, vertij
    Tulburări cardiace Mai puţin frecvente Ateroscleroză manifestată prin infarct miocardic, bloc atrioventricular, insuficienţă tricuspidiană
    Tulburări vasculare Frecvente Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială Tromboză venoasă profundă
    Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente Diaree, greaţă Pancreatită1 , vărsături, boală de reflux gastroesofagian, gastroenterită şi colită, dureri abdominale (regiunea superioară şi inferioară), distensie abdominală, dispepsie, hemoroizi, flatulenţă Hemoragie gastrointestinală, inclusiv ulcer gastric şi duodenal, duodenită, gastrită şi rectoragie, stomatită şi ulceraţii bucale, incontinenţă fecală, constipaţie, xerostomie
    Tulburări hepatobiliare Frecvente Mai puţin frecvente Necunoscută Hepatită inclusiv creşteri ale AST, ALT şi GGT Steatoză hepatică, hepatomegalie, colangită, hiperbilirubinemie Icter
    Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat Frecvente Mai puţin frecvente Necunoscută Erupţie cutanată tranzitorie inclusiv erupţie cutanată maculopapulară, dermatită/erupţie cutanată, inclusiv eczemă şi dermatită seboreică, transpiraţii nocturne, prurit Alopecie, capilarită, vasculită Sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf
    Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Frecvente Mai puţin frecvente Mialgie, durere musculară şi osoasă inclusiv artralgie şi dorsalgie, tulburări musculare cum sunt slăbiciune musculară şi spasme musculare Rabdomioliză, osteonecroză
    Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puţin frecvente Scădere a clearance-ului creatininei, nefrită, hematurie
    Tulburări ale aparatului genital şi sânului Frecvente Disfuncţie erectilă, tulburări ale menstruaţiei – amenoree, menoragie
    Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Frecvente Fatigabilitate inclusiv astenie

    1 Vezi pct. 4.4: pancreatită şi lipide

  6. Descrierea reacţiilor adverse menţionate
  7. S-a raportat sindrom Cushing la pacienţii care utilizează ritonavir concomitent cu propionat de fluticazonă administrat pe cale inhalatorie sau intranazală; de asemenea, acest sindrom poate să apară şi la alţi corticosteroizi metabolizaţi pe calea izoenzimei CYP3A a citocromului P450, de exemplu budesonidă (vezi pct. 4.4 şi 4.5).Pe parcursul tratamentului cu inhibitori de protează, în special în asociere cu inhibitori nucleozidici de revers transcriptază, s-au raportat creşteri ale creatin fosfochinazei (CPK), mialgie, miozită şi, rareori, rabdomioliză.Parametrii metabolici
  8. În timpul tratamentului antiretroviral, pot să crească greutatea şi valorile lipidelor sanguine şi ale glicemiei (vezi pct. 4.4).La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), pot să apară reacţii inflamatorii până la infecţii oportuniste asimptomatice sau reziduale. S-au raportat de asemenea boli autoimune (cum ar fi boala Graves); cu toate acestea, timpul de apariţie raportat este variabil şi boala poate să apară la mai multe luni după iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).S-au raportat cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori de risc cunoscuţi, cu boală HIV avansată sau cu expunere de lungă durată la tratamentul antiretroviral combinat (TARC). Frecvenţa cu care apare această reacţie este necunoscută (vezi pct. 4.4).
  9. Copii şi adolescenţi

La copiii cu vârsta de 2 ani şi peste, profilul de siguranţă este similar cu cel observat la adulţi (vezi Tabelul la pct. b).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate prin sistemul național de raportare menţionat în Anexa V.

Supradoze

Până în prezent, la om există experienţă limitată privind supradozajul acut cu lopinavir/ritonavir. Reacţiile adverse observate la câine au inclus salivaţie, vărsături şi diaree/scaune anormale. La şoarece, şobolan şi câine s-au observat semne de toxicitate care au inclus scăderea activităţii, ataxie, emaciere, deshidratare şi tremor.

Nu există antidot specific pentru supradozajul cu lopinavir/ritonavir. Tratamentul supradozajului cu lopinavir/ritonavir constă în măsuri generale de susţinere care includ monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Dacă este necesar, substanţa activă neabsorbită se elimină prin provocarea emezei sau prin lavaj gastric. De asemenea, pentru îndepărtarea substanţei active neabsorbite se poate utiliza administrarea de cărbune activat. Deoarece lopinavir/ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace pentru eliminarea semnificativă a substanţei active.

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, antivirale pentru tratamentul infecţiilor cu HIV, combinaţii, codul ATC: J05AR10.

Mecanism de acţiune

Lopinavirul este responsabil de activitatea antivirală a lopinavir/ritonavir. Lopinavirul este un inhibitor al proteazelor HIV-1 şi HIV-2. Inhibarea proteazei HIV previne scindarea poliproteinei gag-pol şi are drept rezultat producerea de particule virale imature, neinfectante.

Modificări ale electrocardiogramei

Într-un studiu randomizat încrucişat controlat activ (moxifloxacină) şi placebo la 39 adulţi sănătoşi, în ziua 3 a fost evaluat prin 10 măsurători, timp de peste 12 ore, intervalul QTcF. Valoarea maximă a diferenţei medii (limita superioară a intervalului de încredere 95%) a intervalului QTcF faţă de grupul placebo a fost de 3,6 (6,3) în grupul la care s-au administrat lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi, respectiv 13,1 (15,8) în grupul la care s-au administrat 800/200 mg de două ori pe zi.

Prelungirea intervalului QRS de la 6 ms la 9,5 ms indusă de doza mare de lopinavir/ritonavir (800/200 mg de două ori pe zi) contribuie la prelungirea QT. La starea de echilibru, cele două regimuri au determinat în ziua 3 expuneri de aproximativ 1,5, respectiv, de 3 ori mai mari faţă de cele observate la lopinavir/ritonavir la dozele recomandate o dată pe zi sau de două ori pe zi. Niciun subiect nu a avut o prelungire a intervalului QTcF ≥ 60 msec faţă de valoarea iniţială sau o depăşire a intervalului QTcF cu relevanţă clinică, de 500 msec.

În acelaşi studiu, în ziua 3, la subiecţii cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir a fost observată de asemenea o prelungire modestă a intervalului PR. Variaţia medie faţă de valoarea iniţială a intervalului PR s-a modificat de la 11,6 ms la 24,4 ms într-un interval de 12 ore după administrarea dozei.

Intervalul maxim PR a fost de 286 msec şi nu s-a observat niciun bloc cardiac de gradul doi sau trei (vezi pct. 4.4).

Activitate antivirală in vitro

Activitatea antivirală in vitro a lopinavirului împotriva tulpinilor HIV de laborator şi clinice a fost evaluată pe liniile celulare limfoblastice infectate acut, respectiv pe limfocitele din sângele periferic. În absenţa serului uman, valoarea medie CE50 a lopinavirului împotriva a cinci tulpini de laborator de HIV-1 diferite, a fost de 19 nM. În absenţa şi în prezenţa serului uman 50%, valoarea medie CE50 a lopinavirului împotriva HIV–1HIB pe celule MT4 a fost de 17 nM, respectiv 102 nM. În absenţa serului uman, valoarea medie CE50 a lopinavirului a fost de 6,5 nM faţă de câteva tulpini clinice de HIV-1.

Rezistenţă

Selectarea rezistenţei in vitro

S-au selectat tulpini HIV-1 cu sensibilitate scăzută la lopinavir. In vitro, s-au efectuat treceri seriate ale HIV-1 cu lopinavir în monoterapie şi cu lopinavir plus ritonavir, în proporţii corespunzătoare celor observate pentru intervalele de concentraţii plasmatice realizate de tratamentul cu lopinavir/ritonavir. Analizele fenotipice şi genotipice ale virusurilor selectate în urma acestor treceri seriate sugerează că prezenţa ritonavirului, în aceste raporturi de concentraţie, nu are o influenţă măsurabilă asupra selecţiei virusurilor rezistente la lopinavir. În ansamblu, caracteristicile in vitro ale rezistenţei fenotipice încrucişate între lopinavir şi alţi inhibitori de protează sugerează că sensibilitatea scăzută la lopinavir se corelează strâns cu sensibilitate scăzută la ritonavir şi indinavir, dar nu şi cu sensibilitatea scăzută la amprenavir, saquinavir şi nelfinavir.

Analiza rezistenţei la pacienţii netrataţi anterior cu ARV

În studiile clinice în care s-a analizat un număr limitat de tulpini virale, nu s-a observat selectarea rezistenţei la lopinavir la pacienţii netrataţi anterior cu ARV care nu au avut rezistenţă semnificativă la inhibitori de protează la iniţierea tratamentului. Vezi în continuare descrierea detaliată a studiilor clinice.

Analiza rezistenţei la pacienţii trataţi anterior cu IP

În 2 studii de Fază II şi unul de Fază III, selecţia rezistenţei la lopinavir la pacienţii cu lipsa răspunsului terapeutic anterior la inhibitorii de protează s-a caracterizat prin analizarea tulpinilor longitudinale de la 19 subiecţi trataţi anterior cu inhibitori de protează care au prezentat supresie virală incompletă sau recădere ulterioară la răspunsul iniţial la lopinavir/ritonavir şi care a demonstrat rezistenţă crescută in vitro între faza iniţială şi recădere (definit ca apariţie a noi mutaţii sau schimbare de 2 ori a susceptibilităţii fenotipice la lopinavir). Creşterea rezistenţei a fost cel mai des întâlnită la pacienţii ale căror tulpini virale iniţiale au avut câteva mutaţii asociate inhibitorilor de protează, dar o scădere a susceptibilităţii la lopinavir în faza iniţială, mai mică de 40 ori. Mutaţiile V82A, I54V şi M46I au fost cel mai des întâlnite. Au fost observate de asemenea mutaţiile L33F, I50V şi V32I combinată cu I47V/A. 19 tulpini virale au demonstrat o creştere de 4,3 ori a CI50 comparativ cu tulpinile iniţiale (de 6,2 – 43 ori, comparativ cu virusul sălbatic).

Corelaţii genotipice ale sensibilităţii fenotipice reduse la lopinavir la virusurile selectate de alţi inhibitori de protează. Activitatea antivirală a lopinavirului a fost evaluată in vitro împotriva a 112 tulpini clinice obţinute de la pacienţi cu absenţa răspunsului terapeutic la unul sau mai mulţi inhibitori de protează. Următoarele mutaţii ale proteazei HIV au fost asociate cu sensibilitate redusă in vitro la lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V şi L90M. Valoarea medie CE50 a lopinavirului împotriva tulpinilor cu 0-3, 4-5, 6-7 şi 8-10 mutaţii la poziţiile de mai sus ale aminoacizilor, a fost de 0,8, 2,7, 13,5 şi 44,0 ori mai mare decât CE50 împotriva tipului sălbatic de HIV. Toate cele 16 virusuri care au avut modificări de peste 20 ori mai mari ale sensibilităţii, au prezentat mutaţii la poziţiile 10, 54, 63 plus 82 şi/sau 84. În plus, ele au prezentat o medie de 3 mutaţii la poziţiile aminoacizilor 20, 24, 46, 53, 71 şi 90. În plus faţă de mutaţiile descrise mai sus, au fost observate mutaţiile V32I şi I47A ale tulpinilor de recădere cu reducerea susceptabilităţii la lopinavir la pacienţii care au primit tratament cu lopinavir/ritonavir şi au fost trataţi anterior cu inhibitori de protează şi au fost observate mutaţiile I47A şi L76V în tulpinile de recădere cu reducerea sensibilităţii la lopinavir la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu lopinavir/ritonavir.

Concluziile privind relevanţa apariţiei mutaţiilor specifice sau a tipului mutaţional se pot modifica în funcţie de datele suplimentare şi de aceea se recomandă consultarea sistemului curent de interpretare a rezultatelor testelor de evaluare a rezistenţei.

Activitatea antivirală a lopinavir/ritonavir la pacienţi care nu au răspuns la tratamentul cu inhibitori de protează

La 56 pacienţi, care nu au răspuns la tratamentul cu diferiţi inhibitori de protează, a fost studiată semnificaţia clinică a sensibilităţii reduse la lopinavir in vitro, prin evaluarea răspunsului viral la tratamentul cu lopinavir/ritonavir, cu respectarea genotipului şi fenotipului viral iniţial. CE50 ale lopinavirului împotriva a 56 tulpini virale iniţiale au fost de 0,6-96 ori mai mari decât CE50 împotriva tipului sălbatic de HIV. După 48 săptămâni de tratament cu lopinavir/ritonavir, efavirenz şi INRT, s- au observat≤ 400 copii/ml ARN HIV în plasmă la 93% (25/27), 73% (11/15), şi 25% (2/8) dintre pacienţii care au prezentat o reducere a sensibilităţii la lopinavir < 10 ori, între 10 – 40 ori şi > 40 ori faţă de valoarea iniţială. În plus, răspunsul viral a fost observat la 91% (21/23), 71% (15/21) şi 33% (2/6) dintre pacienţii cu 0-5, 6-7 şi 8-10 mutaţii ale proteazei HIV asociate cu reducerea sensibilităţii in vitro la lopinavir. Deoarece aceşti pacienţi nu au fost expuşi anterior la lopinavir/ritonavir sau la efavirenz, o parte din răspuns poate fi atribuită activităţii antivirale a efavirenzului, în special la pacienţii infectaţi cu un virus cu rezistenţă semnificativă la lopinavir. Studiul nu a inclus un grup de control cu pacienţi la care să nu se administreze lopinavir/ritonavir.

Rezistenţă încrucişată

Activitatea inhibitorilor de protează asupra tulpinilor care au dezvoltat rezistenţă crescută la lopinavir după tratamentul cu lopinavir/ritonavir la pacienţii trataţi anterior cu inhibitori de protează: În 3 studii de Fază II şi unul de Fază III cu lopinavir/ritonavir, efectuate la pacienţi trataţi anterior cu inhibitori de protează, prezenţa rezistenţei încrucişate la alţi inhibitori de protează a fost analizată la 18 tulpini de recădere care au demonstrat evoluţia rezistenţei la lopinavir. Valoarea medie a CI50 a lopinavirului pentru aceste 18 tulpini iniţiale şi de recădere a fost de 6,9 şi respectiv de 63 ori comparativ cu tipul sălbatic de virus. În general, tulpinile de recădere fiecare a menţinut (dacă a fost rezistenţă încrucişată iniţială) şi dezvoltat rezistenţă încrucişată importantă la indinavir, saquinavir şi atazanavir. A fost notată o scădere redusă a activităţii amprenavirului, cu o creştere medie a CI50 de la 3,7 la 8 ori pentru tulpinile virale iniţiale şi respectiv tulpinile de recădere. Tulpinile au menţinut susceptibilitatea la tipranavir cu o creştere medie a CI50 a tulpinilor iniţiale şi de recădere, de 1,9 şi respectiv 1,8 ori, comparativ cu tipul sălbatic de virus. Pentru informaţii suplimentare privind utilizarea tipranavirului în tratamentul infecţiei cu HIV-1 rezistent la lopinavir, inclusiv indicatorii răspunsului genotipic, vă rugăm consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului al Aptivus.

Rezultate clinice

Efectele lopinavir/ritonavir (în asociere cu alte antiretrovirale) asupra markerilor biologici (valorile plasmatice ale ARN HIV şi numărul CD4+celule T) s-au investigat în studii controlate cu lopinavir/ritonavir pe o durată de 48 până la 360 săptămâni.

Utilizare la adulţi

Pacienţi fără tratament antiretroviral anterior

Studiul M98-863 a fost un studiu randomizat, dublu-orb s-a efectuat la 653 pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale, la care s-a administrat lopinavir/ritonavir (400/100 mg de două ori pe zi) comparativ cu nelfinavir (750 mg de trei ori pe zi) plus stavudină şi lamivudină. Valoarea medie a numărului iniţial de CD4+celule T a fost de 259 celule/mm3 (interval: între 2 şi 949 celule/mm3) şi ARN HIV-1 mediu iniţial din plasmă a fost 4,9 log10 copii/ml (interval: între 2,6 şi 6,8 log10 copii/ml).

Tabel 1

Rezultate în săptămâna 48: Studiul M98-863
Lopinavir/ritonavir (N = 326) Nelfinavir (N = 327)
ARN HIV < 400 copii/ml* 75% 63%
ARN HIV < 50 copii/ml*† 67% 52%
Creştere medie faţă de numărul iniţial de CD4+celule T (celule/mm3) 207 195

* analiza intenției de tratament conform căreia pacienţii cu valori lipsă sunt consideraţi eşecuri virologice p< 0,001

O sută treisprezece pacienţi trataţi cu nelfinavir şi 74 pacienţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au avut peste 400 copii/ml ARN HIV în timpul tratamentului pe perioada dintre săptămânile 24 şi 96. Dintre aceştia, tulpinile izolate de la 96 subiecţi trataţi cu nelfinavir şi 51 subiecţi trataţi cu lopinavir/ritonavir au putut fi amplificate pentru testele de rezistenţă. Rezistenţa la nelfinavir, definită ca fiind prezenţa mutaţiilor D30N sau L90M ale proteazei, a fost observată la 41/96 (43%) din subiecţi. Rezistenţa la lopinavir, definită ca fiind prezenţa oricărei mutaţii primare sau active ale proteazei (vezi mai sus) a fost observată la 0/51 (0%) subiecţi. Lipsa rezistenţei la lopinavir a fost confirmată de analiza fenotipică.

Studiul M05-730 a fost un studiu randomizat, deschis, multicentric care a comparat tratamentul cu lopinavir/ritonavir 800/200 mg o dată pe zi în asociere cu tenofovir DF şi emtricitabină cu tratamentul cu lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu tenofovir DF şi emtricitabină la 664 pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale. Având în vedere interacţiunea farmacocinetică dintre lopinavir/ritonavir şi tenofovir (vezi pct. 4.5), este posibil ca rezultatele acestui studiu să nu fie strict extrapolabile la tratamentul cu lopinavir/ritonavir administrat cu alte antiretrovirale. Pacienţii au fost randomizaţi în proporţie de 1:1 şi au primit lopinavir/ritonavir 800/200 mg o dată pe zi (n = 333) sau lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi (n = 331). Stratificarea ulterioară în cadrul fiecărui grup a fost de 1:1 (comprimate versus capsule moi). Pacienţilor li s-au administrat fie comprimate fie capsule moi timp de 8 săptămâni, apoi tuturor pacienţilor li s-au administrat comprimate o dată pe zi sau de două ori pe zi în perioada de studiu rămasă. Pacienţilor li s-a administrat emtricitabină 200 mg o dată pe zi şi tenofovir DF 300 mg o dată pe zi. Non-inferioritatea, aşa cum a fost definită prin protocol, a dozajului doză o dată pe zi comparativ cu dozajul de două ori pe zi a fost demonstrată dacă valoarea inferioară a intervalului de siguranţă de 95% pentru diferenţa dintre proporţiile de subiecţi responderi (o dată pe zi minus de două ori pe zi) a exclus -12% la săptămâna 48. Vârsta medie a pacienţilor înrolaţi a fost de 39 ani (interval: 19 la 71); 75% au fost caucazieni şi 78% au fost bărbaţi. Valoarea medie iniţială a numărului de celule CD4+celule T a fost de 216 celule/mm3 (interval: 20 la 775 celule/mm3) şi valoarea iniţială a HIV-1 ARN plasmatic a fost de 5,0 log10 copii/ml (interval: 1,7 la 7,0 log10 copii/ml).

Tabel 2

Răspunsul virologic la pacienţii înrolaţi în studiu în săptămâna 48 şi săptămâna 96
Săptămâna 48 Săptămâna 96
O dată pe zi De două ori pe zi Diferenţa (IÎ 95%) O dată pe zi De două ori pe zi Diferenţa (IÎ 95%)
CN= Eşec 257/333 251/331 1.3 % 216/333 229/331 -4.3%
(77,2%) (75,8%) [-5.1, 7.8] (64.9%) (69.2%) [-11.5, 2.8]
Date 257/295 250/280 Date 216/247 229/248 -4.9%
observaţionale (87,1%) (89,3%) observaţion (87.4%) (92.3%) [-10.2, 0.4]
ale
Creştere medie faţă de numărul iniţial de CD4+celule T (celule/mm3) 186 198 238 254

Pe perioada celor 96 săptămâni de tratament au fost disponibile rezultatele testării rezistenţei genotipice la 25 pacienţi din grupul „O dată pe zi” şi la 26 pacienţi din grupul „De două ori pe zi” care au avut răspuns virologic incomplet. În studiu, în grupul „O dată pe zi”, la niciun pacient nu s-a observat rezistenţă la lopinavir şi, în grupul „De două ori pe zi”, la 1 pacient care a avut rezistenţă semnificativă la inhibitorii de protează la iniţierea tratamentului, s-a observat în plus rezistenţă la lopinavir.

De asemenea, în cadrul unui studiu de mică amploare de fază II (M97-720), efectuat timp de 360 săptămâni de tratament, a fost observat răspunsul virologic susţinut la lopinavir/ritonavir (în asociere cu inhibitori nucleozidici/nucleotidici de revers transcriptază). În acest studiu au fost trataţi iniţial cu lopinavir/ritonavir o sută de pacienţi (din care 51 pacienţi au primit 400/100 mg de două ori pe zi şi 49 pacienţi au primit fie 200/100 mg de două ori pe zi, fie 400/200 mg de două ori pe zi). Între săptămâna 48 şi săptămâna 72, toţi pacienţii au fost incluşi în studiul deschis lopinavir/ritonavir şi au primit dozaj de 400/100 mg de două ori pe zi. Treizeci şi nouă pacienţi (39%) au întrerupt studiul, incluzând cei 16 (16%) care au întrerupt studiul datorită evenimentelor adverse, unul dintre acestea conducând la deces.

Şaizeci şi unu de pacienţi au terminat studiul (35 pacienţi au primit doza recomandată de 400/100 mg de două ori pe zi pe tot parcursul studiului).

Tabel 3

Rezultate în săptămâna 360: Studiul M97-720
lopinavir/ritonavir (N = 100)
ARN HIV < 400 copii/ml 61%
ARN HIV < 50 copii/ml (ITT)* 59%
Creştere medie faţă de numărul iniţial de CD4+celule T (celule/mm3) 501

Pe perioada celor 360 săptămâni de tratament, analiza genotipică a tulpinilor virale a fost efectuată cu succes la 19 din 28 pacienţi cu peste 400 copii/ml ARN HIV confirmat şi nu a pus în evidenţă mutaţii primare sau active ale proteazei (aminoacizi în poziţiile 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 şi 90) sau rezistenţă fenotipică pentru inhibitorii de protează.

Pacienţi cu tratament antiretroviral anterior

Studiul M06-802 a fost un studiu randomizat deschis care a comparat siguranţa, tolerabilitatea şi efectul antiretroviral ale lopinavir/ritonavir comprimate administrat o dată pe zi cu lopinavir/ritonavir comprimate administrat de două ori pe zi la 599 subiecţi cu încărcături virale detectabile în perioada tratamentului antiretroviral. Pacienţii nu au primit anterior tratament cu lopinavir/ritonavir. Ei au fost randomizaţi în proporţie de 1:1 şi au primit lopinavir/ritonavir de lopinavir/ritonavir 800/200 mg o dată pe zi (n = 300) sau lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi (n = 299). Pacienţilor li s-a administrat cel puţin doi inhibitori nucleozidici/nucleotidici de revers transcriptază selectaţi de către investigatori. Pacienţii înrolaţi au fost anterior expuşi moderat la IP, mai mult de jumătate dintre pacienţi nu au primit niciodată anterior tratament cu IP şi aproximativ 80% dintre pacienţi au prezentat tulpini virale cu mai puţin de 3 mutaţii la IP. Vârsta medie a pacienţilor înrolaţi a fost de 41 ani (interval: 21 la 73); 51% au fost caucazieni şi 66% au fost bărbaţi. Valoarea medie iniţială a numărului de celule CD4+celule T a fost de 254 celule/mm3 (interval: 4 la 952 celule/mm3) şi valoarea iniţială a HIV-1 ARN plasmatic a fost de 4,3 log10 copii/ml (interval: 1,7 la 6,6 log10 copii/ml). Aproximativ 85% dintre pacienţi au avut încărcătura virală < 100.000 copii/ml.

Tabel 4

Răspunsul virologic în săptămâna 48 la pacienţii înrolaţi în studiul 802
O dată pe zi De două ori pe zi Diferenţă [95% IÎ]
CN= Eşec 171/300 (57%) 161/299 (53,8%) 3,2% [-4,8%, 11,1%]
Date observaţionale 171/225 (76,0%) 161/223 (72,2%) 3,8% [-4,3%, 11,9%]
Creştere medie faţă de numărul iniţial de CD4+celule T (celule/mm3) 135 122

Pe perioada celor 48 săptămâni de tratament au fost disponibile rezultatele testării rezistenţei genotipice la 75 pacienţi din grupul „O dată pe zi” şi la 75 pacienţi din grupul „De două ori pe zi” care au avut răspuns virologic incomplet. La 6/75 (8%) pacienţi din grupul „O dată pe zi” şi la 12/77 (16%) pacienţi din grupul „De două ori pe zi” s-au observat mutaţii primare ale proteazei (aminoacizi în poziţiile 30, 32, 48, 50, 82, 84 şi 90).

Utilizare la copii

M98-940 a fost un studiu deschis, în care s-a folosit forma farmaceutică lichidă de lopinavir/ritonavir la 100 copii, netrataţi anterior (44%) şi trataţi anterior (56%) cu antiretrovirale. Toţi pacienţii nu au fost trataţi anterior cu inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază. Pacienţii au fost randomizaţi, fie pentru 230 mg lopinavir/57,5 mg ritonavir pe m², fie pentru 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir pe m². De asemenea, la pacienţii netrataţi anterior cu antiretrovirale s-a administrat INRT. La pacienţii trataţi anterior s-a administrat nevirapină plus cel mult doi inhibitori nucleozidici de revers transcriptază. Siguranţa, eficacitatea şi profilele farmacocinetice ale celor două regimuri terapeutice au fost evaluate după 3 săptămâni de tratament la fiecare subiect. Ulterior, toţi pacienţii au continuat cu doza de 300/75 mg pe m². Vârsta medie a pacienţilor a fost de 5 ani (interval 6 luni-12 ani), 14 pacienţi având vârsta sub 2 ani şi 6 pacienţi având vârsta de un an sau mai puţin. Valoarea medie iniţială a numărului celulelor CD4+celule T a fost de 838 celule/mm³ şi valoarea medie iniţială a ARN HIV-1 plasmatic a fost de 4,7 log10 copii/ml.

Tabel 5

Rezultate în săptămâna 48: Studiu M98-940
Pacienţi netrataţi anterior cu ARV (N = 44) Pacienţi trataţi anterior cu ARV (N = 56)
ARN HIV < 400 copii/ml 84% 75%
Creştere medie faşă de numărul iniţial de CD4+celule T (celule/mm3) 404 284

KONCERT/PENTA 18 este un studiu multicentric prospectiv, randomizat, deschis care a evaluat profilul farmacocinetic, eficacitatea şi siguranţa administrării de două ori pe zi comparativ cu administrarea o dată pe zi a dozei de lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg comprimate, în funcţie de greutate, ca parte componentă a tratamentului antiretroviral (TARC) la copii infectaţi HIV-1 cu supresie a încărcăturii virale (n = 173). Copiii şi adolescenţii au fost eligibili atunci când au avut vârsta <18 ani, greutatea ≥15 kg, au primit TARC care a inclus lopinavir/ritonavir, au avut acid ribonucleic (ARN) a HIV-1 <50 copii/ml timp de cel puțin 24 săptămâni și au putut înghiți comprimate. În săptămâna 48, eficacitatea şi siguranța lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg comprimate de două ori pe zi la copii şi adolescenţi (n = 87), au fost în concordanță cu concluziile privind eficacitatea şi siguranţa observate în studiile precedente la adulți și la copii şi adolescenţi la care s-a utilizat lopinavir/ritonavir două ori pe zi. Procentul pacienților eșec virologic confirmat ≥ 50 copii/ml în Săptămâna 48 de urmărire a fost mai mare la pacienţii copii şi adolescenți cărora li s-a administrat lopinavir/ritonavir comprimate o dată pe zi (12%) decât la pacienții cărora li s-a administrat tratamentul de două ori pe zi (8%, p = 0,19), în principal ca urmare a scăderii aderenţei în grupul cu o singură administrare pe zi.

Datele de eficacitate care favorizează tratamentul de două ori pe zi sunt întărite de parametri farmacocinetici distinctivi care favorizează semnificativ tratamentul de două ori pe zi (vezi pct. 5.2).

Proprietăți farmacocinetice

Proprietăţile farmacocinetice ale lopinavirului administrat concomitent cu ritonavir au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV; nu s-au observat diferenţe semnificative între cele două grupuri. Lopinavirul este metabolizat complet de CYP3A. Ritonavirul inhibă metabolizarea lopinavirului, crescând astfel concentraţia plasmatică a acestuia. În timpul studiilor la pacienţii infectaţi cu HIV, administrarea lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori zilnic a realizat o valoare medie a concentraţiilor plasmatice la starea de echilibru de lopinavir de 15 – 20 ori mai mare decât cele realizate de ritonavir la pacienţii infectaţi cu HIV. Concentraţiile plasmatice ale ritonavirului au fost mai mici decât 7% din cele obţinute prin administrarea de ritonavir 600 mg de două ori pe zi. CE50 antivirală in vitro a lopinavirului a fost de aproximativ 10 ori mai mică decât cea a ritonavirului.

Rezultă că activitatea antivirală a lopinavir/ritonavir se datorează lopinavirului.

Absorbţie

Administrarea repetată a dozelor de 400/100 mg lopinavir/ritonavir de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, fără restricţie de alimente, a realizat la aproximativ 4 ore după administrare, o valoare medie a concentraţiei plasmatice maxime±DS pentru lopinavir (Cmax) de 12,3± 5,4 μg/ml. Concentraţia plasmatică medie la starea de echilibru înaintea dozei de dimineaţă a fost de 8,1± 5,7 μg/ml. ASC a lopinavirului în timpul intervalului de 12 ore între doze a fost în medie de 113,2± 60,5 μgoră/ml. La om, biodisponibilitatea absolută a lopinavirului în combinaţie cu ritonavirul nu a fost stabilită.

Efectele alimentelor asupra absorbţiei după administrare orală

Administrarea unei doze unice de 400/100 mg lopinavir/ritonavir comprimate cu o masă bogată în lipide (872 kcal, 56% provenite din grăsimi) comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar nu s-a asociat cu modificări semnificative ale Cmax şi ale ASCinf. De aceea, comprimatele de lopinavir/ritonavir pot fi administrate cu sau fără alimente. De asemenea, s-a dovedit că medicamentul lopinavir/ritonavir comprimate are o variabilitate farmacocinetică mai mică în toate condiţiile de alimentaţie comparativ cu lopinavir/ritonavir capsule moi.

Distribuţie

La starea de echilibru, lopinavirul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 98- 99%. Lopinavirul se leagă atât de alfa-1 glicoproteina acidă (AGA) cât şi de albumină, cu o afinitate mai mare pentru AGA. La starea de echilibru, legarea lopinavirului de proteine rămâne constantă în intervalul concentraţiilor realizate de 400/100 mg lopinavir/ritonavir de două ori pe zi şi este similară atât pentru subiecţii sănătoşi cât şi pentru cei infectaţi cu HIV .

Biotransformare

Studii in vitro cu microzomi hepatici umani arată că lopinavirul este metabolizat în principal prin oxidare. Lopinavirul este metabolizat în proporţie mare de sistemul enzimatic al citocromului P450 din ficat, aproape exclusiv de izoenzima CYP3A. Ritonavirul este un inhibitor puternic al CYP3A inhibând metabolizarea lopinavirului şi crescând astfel concentraţia plasmatică a acestuia. Un studiu cu lopinavir 14C efectuat la om a arătat că 89% din radioactivitatea plasmatică după administrarea unei doze unice de 400/100 mg lopinavir/ritonavir s-a datorat substanţei active netransformate. La om, s-au identificat cel puţin 13 metaboliţi ai lopinavirului produşi prin oxidare. Perechile epimerice 4-oxo şi 4- hidroxi sunt metaboliţii majori cu activitate antivirală, dar reprezintă numai cantităţi foarte mici din radioactivitatea plasmatică totală. Ritonavirul a dovedit că induce enzime metabolice, determinând inducţia propriei sale metabolizări şi probabil a metabolizării lopinavirului. În timpul administrării repetate concentraţiile dinaintea dozei următoare de lopinavir scad treptat, realizând concentraţii stabile după aproximativ 10 zile-2 săptămâni.

Eliminare

După o doză de 400/100 mg 14C lopinavir /ritonavir, aproximativ 10,4± 2,3% şi 82,6± 2,5% din cantitatea de lopinavir 14C poate fi regăsită în urină, respectiv în materiile fecale. Aproximativ 2,2% şi 19,8% din doza administrată se elimină prin urină, respectiv materii fecale sub formă de lopinavir nemodificat. După administrări repetate, mai puţin de 3% din doza de lopinavir se excretă nemodificată prin urină. Timpul efectiv de înjumătăţire plasmatică al lopinavirului (concentraţia maximă – concentraţia dinaintea dozei următoare), pentru un interval dintre doze de 12 ore, este în medie de 5-6 ore şi clearance-ul aparent după administrare orală (Cl/F) este de 6 – 7 l/oră.

Dozaj o dată pe zi: a fost evaluată farmacocinetica lopinavir/ritonavir administrat o dată pe zi la pacienţi infectaţi cu HIV care nu au primit anterior tratament antiretroviral. S-a administrat lopinavir/ritonavir 800/200 mg în asociere cu emtricitabină 200 mg şi tenofovir DF 300 mg ca parte a tratamentului administrat o dată pe zi. Doze repetate de lopinavir/ritonavir 800/200 mg o dată pe zi timp de 2 săptămâni fără restricţii alimentare (n = 16) au avut ca rezultat o medie ± DS a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) de lopinavir de 14,8 ± 3,5 μg/ml după aproximativ 6 ore de la administrare. Media valorilor minime a concentraţiei la starea de echilibru înainte de doza administrată dimineaţa a fost de 5,5 ± 5,4 μg/ml. ASC a lopinavir în timpul intervalului de 24 de ore între doze a fost, în medie, de 206,5 ± 89,7 μg•h/ml.

Comparativ cu tratamentul cu administrare de două ori pe zi, tratamentul cu administrare o dată pe zi este asociat cu scăderea valorilor Cmin/Cmax cu aproximativ 50%.

Grupe speciale de pacienţi

Copii

Există date limitate de farmacocinetică la copiii cu vârsta sub 2 ani. La un total de 53 copii a fost studiată farmacocinetica dozelor de lopinavir/ritonavir 100/25 mg comprimate de două ori pe zi, în funcţie de greutate, fără utilizarea nevirapinei. ASC medie la starea de echilibru pentru lopinavir ± deviaţia standard, Cmax şi C12 au fost 112,5 ± 37,1 μg•h/ml, 12,4 ± 3,5 μg/ml şi respectiv 5,71 ± 2,99 μg/ml. Dozele în funcţie de greutate de două ori pe zi fără nevirapină au determinat concentraţii plasmatice de lopinavir asemănătoare cu cele obţinute la pacienţii adulţi cu un regim de 400/100 mg de două ori pe zi fără nevirapină.

Sex, rasă şi vârstă

Farmacocinetica lopinavir/ritonavir nu a fost studiată la vârstnici. La pacienţii adulţi nu s-a observat nici o diferenţă farmacocinetică legată de vârstă sau de sex. Nu s-au identificat diferenţe farmacocinetice în funcţie de rasă.

Sarcină şi postpartum

Într-un studiu deschis de farmacocinetică, 12 gravide infectate cu HIV care aveau mai puţin de 20 săptămâni de sarcină care primeau tratament antiretroviral combinat au primit inițial lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg (două comprimate a câte 200/50 mg) de două ori pe zi până la vârsta gestaţională de 30 săptămâni. La vârsta gestaţională de 30 săptămâni, doza a fost crescută la 500/125 mg (două comprimate a câte 200/50 mg plus un comprimat a 100/25 mg) de două ori pe zi până la 2 săptămâni postpartum. Concentraţiile plasmatice de lopinavir au fost măsurate în patru perioade a câte 12 ore în al doilea trimestru (20-24 săptămâni de sarcină), al treilea trimestru înainte de creşterea dozei (30 de săptămâni de sarcină), al treilea trimestru după creşterea dozei (32 săptămâni de sarcină) şi la 8 săptămâni postpartum. Creşterea dozei nu a cauzat o creştere semnificativă a concentrației plasmatice de lopinavir.

Într-un alt studiu deschis de farmacocinetică, 19 gravide infectate cu HIV au primit în timpul sarcinii lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi ca parte a tratamentului antiretroviral combinat în timpul sarcinii înainte de concepţie. Pentru analiza farmacocinetică a nivelurilor totale și a nivelurilor libere ale concentrațiilor plasmatice de lopinavir au fost colectate o serie de probe de sânge înainte de administrare şi la intervale de timp pe parcursul a 12 de ore în trimestrul 2 şi trimestrul 3, la naştere şi 4-6 săptămâni postpartum (la femeile care au continuat tratamentul după naştere).

Datele farmacocinetice la femeile gravide infectate cu HIV-1 care au primit lopinavir/ritonavir comprimate 400/100 mg de două ori pe zi sunt prezentate în Tabelul 6 (vezi pct. 4.2).

Tabel 6

Media (CV%) parametrilor farmacocinetici la starea de echilibru pentru lopinavir la gravide infectate cu HIV
Parametru farmacocinetic Trimestrul 2 n = 17* Trimestrul 3 n = 23 Postpartum n = 17**
ASC0-12 μg•hr/mL 68,7 (20,6) 61,3 (22,7) 94,3 (30,3)
Cmax 7,9 (21,1) 7,5 (18,7) 9,8 (24,3)
Cpredoză μg/mL 4,7 (25,2) 4,3 (39,0) 6,5 (40,4)
* n = 18 pentru Cmax ** n = 16 pentru Cpredoză

Insuficienţă renală

Farmacocinetica lopinavir/ritonavir nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală; cu toate acestea, deoarece clearance-ul renal al lopinavirului este neglijabil, la pacienţii cu insuficienţă renală nu se anticipează o scădere a clearance-ului total.

Insuficienţă hepatică

Parametrii farmacocinetici în starea de echilibru pentru lopinavir la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată comparativ cu pacienţii infectaţi cu HIV cu funcţie hepatică normală în condiţiile administrării de doze multiple de lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi. S-a observat o creştere limitată a concentraţiei lopinavirului total cu aproximativ 30%, fără relevanţă clinică (vezi pct. 4.2).

Date preclinice de siguranţă

Studii de toxicitate după doze repetate efectuate la rozătoare şi câine au identificat organe ţintă majore cum sunt ficatul, rinichiul, tiroida, splina şi hematiile circulante. Modificările hepatice au indicat inflamaţie celulară cu degenerare focală. Dacă expunerea care determină aceste modificări era comparabilă sau sub expunerea clinică la om, dozele la animale au fost de peste 6 ori mai mari decât doza recomandată clinic. La şoarece a fost evidenţiată o degenerare tubulară renală uşoară la o expunere de cel puţin două ori mai mare decât cea realizată terapeutic la om; rinichiul nu a fost afectat la şobolan şi câine. La şobolan scăderea tiroxinei plasmatice a determinat o creştere a eliberării TSH rezultând hipertrofie celulară foliculară la nivelul glandei tiroide. Aceste modificări au fost reversibile după întreruperea administrării substanţei active şi au lipsit la şoarece şi câine. La şobolan, dar nu şi la şoarece şi câine, s-au observat anizocitoză Coombs negativă şi poikilocitoză. La şobolan, dar nu şi la alte specii, s-a produs mărirea splinei cu histiocitoză. Colesterolul plasmatic a fost crescut la rozătoare, dar nu la câine, trigliceridele au fost crescute numai la şoarece.

În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace (HERG) au fost inhibate cu 30% la cea mai mare concentraţie de lopinavir testată, corespunzător unei expuneri la lopinavir totale de 7 ori şi de 15 ori concentraţiile plasmatice libere realizate la om în cazul dozei maxime terapeutice recomandate. În contrast, concentraţii plasmatice similare de lopinavir/ritonavir nu a determinat întârziere în repolarizarea fibrelor cardiace Purkinje canine. O concentraţie mai mică a lopinavir/ritonavir nu produce un blocaj semnificativ al canalelor de potasiu (HERG). Studiile privind distribuţia tisulară la şobolan, nu au evidenţiat o retenţie cardiacă semnificativă a substanţei active; ASC la 72 ore la nivelul inimii a fost de aproximativ 50% din ASC plasmatică. Prin urmare, se anticipează ca valorile concentraţiilor de lopinavir la nivelul cordului să nu fie semnificativ mai mari decât concentraţiile plasmatice.

La câine, s-au observat pe electrocardiogramă unde U proeminente, asociate cu un interval PR prelungit şi bradicardie. S-a presupus că aceste efecte au fost determinate de tulburările electrolitice.

Nu se cunoaşte relevanţa clinică a acestor date preclinice, cu toate acestea nu trebuie excluse potenţialele efecte cardiace ale acestui medicament la om (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

La şobolan, la doze materne toxice, s-au observat embriofetotoxicitatea (pierderea sarcinii, viabilitate redusă a fătului, scăderea greutăţii fătului, frecvenţa crescută a malformaţiilor scheletice) şi toxicitatea în dezvoltarea postnatală (scăderea ratei de supravieţuire a puilor). Expunerea sistemică la lopinavir/ritonavir la doze toxice materne şi la doze toxice asupra dezvoltării a fost mai mică decât expunerea terapeutică la om.

Studiile de carcinogenitate pe termen lung cu lopinavir/ritonavir la şoarece au dovedit un potenţial non-genotoxic, mitogen de inducere a tumorilor hepatice, în general considerat a avea o relevanţă mică la om.

Studiile de carcinogenitate la şobolan nu au evidenţiat efecte tumorigene. Lopinavir/ritonavirul nu s-a dovedit a avea efect mutagen sau clastogen într-o baterie de teste in vitro şi in vivo care au inclus testul mutaţiei reversibile bacteriene Ames, testul limfomului la şoarece, testul micronucleilor la şoarece şi testele defectelor cromozomiale pe limfocite umane.