Meaxin 400 mg comprimate filmate

| DetaliiIndicații | Doze | Contraindicații | Interacțiuni | Sarcina |
Reacții adverse | Supradoza |

Detalii Meaxin

Denumirea comerciala: MEAXIN 400mg
Denumirea comuna internationala: IMATINIBUM – 400mg
Forma farmaceutica: comprimate film.
Bucati: 30 comprimate film.
Doza (concentratia): 400mg
Forma de prezentare: CUTIE CU BLIST. PVC-PE-PVDC/AL X 30 COMPR. FILM.
Producator: KRKA
Tara: Slovenia
Cod CIM: W59853006

Cod ATC: L01XE01
L – antineoplazice si imunomodulatoare
L01 – citostatice
L01XE – inhibitori de protein-kinaza

Scanexpert - Centre de excelentă în imagistică

C2 – Lista denumirilor comerciale și a prețurilor de decontare ale OTC-urilor care se acordă bolnavilor incluși in cadrul programelor naționale de sănătate, în tratamentul ambulatoriu și spitalicesc.

Pret

Denumire comerciala Firma Pret
(lei)
MEAXIN 400mg
30 compr. film.
KRKA
Slovenia
1260.61

Indicații

Meaxin este indicat pentru tratamentul

  • pacienţilor copii şi adolescenţi diagnosticaţi recent cu leucemie granulocitară cronică (LGC) cu cromozom Philadelphia (Bcr-Abl) pozitiv (Ph+) la care transplantul de măduvă osoasă nu este considerat un tratament de primă linie;
  • pacienţilor copii şi adolescenţi cu LGC Ph+ în fază cronică după eşecul tratamentului cu interferon-alfa sau cu LGC Ph+ în faza accelerată sau în criză blastică;
  • pacienţilor adulţi cu LGC Ph+ în criză blastică.
  • pacienţilor adulţi, adolescenţi şi copii diagnosticaţi recent cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (LLA Ph+), asociat cu chimioterapie.
  • pacienţilor adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, în monoterapie.
  • pacienţilor adulţi cu boli mielodisplazice/mieloproliferative (MDS/MPD) asociate recombinărilor genei receptorului factorului de creştere derivat din trombocit (PDGF-R).
  • pacienţilor adulţi cu sindrom hipereozinofilic avansat (SHE) şi/sau leucemie eozinofilică cronică (LEC) cu recombinare a FIP1L1-PDGF-Rα.Nu a fost determinat efectul Meaxin asupra rezultatului unui transplant medular. Meaxin este indicat pentru:
  • tratamentul pacienţilor adulţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile şi/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv.
  • tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi cu risc semnificativ de recidivă în urma rezecţiei tumorilor GIST cu Kit (CD117) pozitiv. Pacienţilor cu risc mic sau foarte mic de recidivă nu trebuie să li se administreze tratament adjuvant.
  • tratamentul pacienţilor adulţi cu protuberanțe dermatofibrosarcomatoare (PDFS) inoperabile şi pacienţilor adulţi cu PDFS recidivante şi/sau metastatice, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.

La pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii, eficacitatea imatinibului se bazează pe ratele totale de răspuns hematologice şi citogenice şi supravieţuirea fără progresia bolii în LGC, ratele de răspuns hematologice şi citogenetice în LLA Ph+, MDS/MPD, ratele de răspuns hematologice în SHE/LEC şi ratele obiective de răspuns ale pacienţilor adulţi cu PDFS şi GIST inoperabile şi/sau metastatice, precum şi pe supravieţuirea fără recidivă în cazul GIST cu tratament adjuvant. La pacienţii cu MDS/MPD asociate recombinărilor genei PDGF-R, experienţa utilizării imatinibului este foarte limitată (vezi pct. 5.1). Nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau creşterea duratei de viaţă pentru aceste boli.

Doze

Doze

Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni hematologice maligne şi sarcoame maligne, după cum este adecvat.

Pentru doze de 400 mg şi mai mari (vezi recomandările de doze de mai jos) este disponibil comprimatul de 400 mg (care nu poate fi divizat în doze egale).

Pentru alte doze decât cele de 400 mg şi 800 mg (vezi recomandările de doze de mai jos) este disponibil comprimatul de 100 mg, care poate fi divizat în doze egale.

Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar mare de apă, pentru a reduce riscul iritaţiilor gastro-intestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în timp ce doza zilnică de 800 mg trebuie administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.

Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele filmate, comprimatele pot fi dizolvate într-un pahar cu apă plată sau suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie introdus într-un volum adecvat de lichid (aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg şi 200 ml pentru un comprimat de 400 mg) şi se agită cu o lingură. Suspensia obţinută trebuie administrată imediat după dispersia comprimatului (comprimatelor).

Doza în LGC la pacienţii adulţi

Doza recomandată de Meaxin este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LGC în criză blastică. Criza blastică este definită prin blaşti ≥ 30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală extramedulară, alta decât hepatosplenomegalia.

Durata tratamentului: În studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia bolii.

Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost investigat.

La pacienţii în criză blastică, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 600 mg până la doza maximă de 800 mg (administrată divizat, adică 400 mg de două ori pe zi), în absenţa unor reacţii adverse severe la medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele circumstanţe: progresia bolii (oricând); lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei, având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.

Doza în LGC la copii şi adolescenţi

La copii şi adolescenţi, dozele trebuie stabilite în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică recomandată este de 340 mg/m2 la copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză zilnică unică sau, alternativ, doza zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent, recomandările privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.

La copii şi adolescenţi, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi (a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament şi a neutropeniei severe neasociate leucemiei sau trombocitopeniei, în următoarele situaţii: progresia bolii (oricând); lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.

Doza în LLA Ph+ la pacienţii adulţi

Doza recomandată de Meaxin este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Experţii hematologici în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor de îngrijire.

Schema de tratament: Pe baza datelor existente, Meaxin s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cu chimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1). Durata tratamentului cu imatinib poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în general, expuneri prelungite la Meaxin au avut rezultate mai bune.

Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu Meaxin în doză de 600 mg pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.

Doza în LLA Ph+ la copii şi adolescenţi

La copii şi adolescenţi, dozele trebuie stabilite în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică recomandată este de 340 mg/m2 la copii şi adolescenţi cu LLA Ph+ (a nu se depăşi doza totală de 600 mg).

Doza în MDS/MPD

Doza recomandată de Meaxin este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu MDS/MPD.

Durata tratamentului: În singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu Meaxin a fost continuat până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).

Doza în SHE/LEC

Doza recomandată de Meaxin este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SHE/LEC.

O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.

Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii. Doza în GIST

Doza recomandată de Meaxin este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu GIST maligne inoperabile şi/sau metastatice.

Există date limitate despre efectul creşterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau la 800 mg la pacienţii la care există progresie la doză mai mică (vezi pct. 5.1).

Durata tratamentului: În studiile clinice la pacienţii cu GIST, tratamentul cu Meaxin a fost continuat până la progresia bolii. În momentul realizării analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 7 luni (de la 7 zile la 13 luni). Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns nu a fost investigat.

Doza recomandată de Meaxin este de 400 mg pe zi pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi în urma rezecţiei GIST. Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata de tratament în cadrul studiului clinic de susţinere a acestei indicaţii a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).

Doza în PDFS

La pacienţii adulţi cu PDFS, doza recomandată de Meaxin este de 800 mg pe zi. Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse

Reacţii adverse non-hematologice

Dacă în timpul utilizării imatinibului, apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul trebuie întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea iniţială a reacţiei adverse.

În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale (LSSVN) sau valorile serice ale transaminazelor hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu imatinib trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x LSSVN şi valorile serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu imatinib poate fi continuat cu o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 la 300 mg, sau de la 600 mg la 400 mg, sau de la 800 mg la 600 mg, iar la copii şi adolescenţi de la 340 mg/m2 pe zi la 260 mg/m2 pe zi.

Reacţii adverse hematologice

În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.

Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:

SHE/LEC (doza iniţială 100 mg) NAN <1,0 x 109/l şi/sau numărul plachetelor <50 x 109/l
MDS/MPD şi GIST (doza iniţială 400 mg) SHE/LEC (la doza de 400 mg) NAN <1,0 x 109/l şi/sau numărul plachetelor <50 x 109/l
Faza cronică a LGC la copii şi adolescenţi (la doza de 340 mg/m2) NAN <1,0 x 109/l şi/sau numărul plachetelor <50 x 109/l
Criză blastică şi LLA Ph+ (doza iniţială de 600 mg) aNAN < 0,5 x 109/l şi/sau numărul plachetelor < 10 x 109/l l
  1. Administrarea de imatinib trebuie întreruptă până când NAN ≥1,5 x 109/l şi numărul plachetelor ≥75 x 109/l.
  2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza anterioară (adică dinaintea reacţiei adverse severe).
  1. Administrarea de imatinib trebuie întreruptă până când NAN ≥1,5 x 109/l şi numărul plachetelor ≥75 x 109/l.
  2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza anterioară (adică dinaintea reacţiei adverse severe).
  3. Dacă NAN revine la <1,0 x 109/l şi/sau numărul plachetelor <50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea imatinib la doza redusă de 300 mg.
  1. Administrarea de imatinib trebuie întreruptă până când NAN ≥1,5 x 109/l şi numărul plachetelor ≥75 x 109/l.
  2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza anterioară, adică cea administrată înainte de apariţia reacţiei adverse severe.
  3. Dacă NAN revine la <1,0 x 109/l şi/sau numărul plachetelor < 50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea imatinib la doza redusă de 260 mg/m2.
  1. Se controlează dacă citopenia este asociată leucemiei (aspirat medular sau biopsie).
  2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se reduce doza de imatinib la 400 mg.
  3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce în continuare doza la 300 mg.
  4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este asociată leucemiei, se
întrerupe administrarea imatinib până când NAN ≥1 x 109/l şi numărul plachetelor ≥20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu doza de 300 mg.
Faza accelerată a LGC şi criza blastică la copii şi adolescenţi (doza iniţială de 340 mg/m2) aNAN <0,5 x 109/l şi/sau numărul plachetelor <10 x 109/l ≥1 x 109/l şi numărul plachetelor ≥20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu doza de 200 mg/m2.
PDFS (la doza de 800 mg) NAN < 1,0 x 109/l şi/sau numărul plachetelor < 50 x 109/l
NAN = număr absolut de neutrofile a apare după cel puţin 1 lună de tratament
  1. Se controlează dacă citopenia este asociată leucemiei (aspirat medular sau biopsie).
  2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se reduce doza de imatinib la 260 mg/m2.
  3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce doza la 200 mg/m2.
  4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este asociată leucemiei, se întrerupe administrarea imatinib până când NAN
  1. Administrarea de imatinib trebuie întreruptă până când NAN ≥—1,5 x 109/l şi numărul plachetelor ≥—75 x 109/l.
  2. Tratamentul cu imatinib se reia la doza de 600 mg.
  3. Dacă NAN revine la <1,0 x 109/l şi/sau numărul plachetelor <50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea imatinib la doza redusă de 400 mg.

Grupe speciale de pacienţi

Utilizarea la copii şi adolescenţi: nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC şi LLA Ph+ cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.1). Există experienţă foarte limitată privind utilizarea la copii și adolescenți cu MDS/MPD, PDFS, GIST şi SHE/LEC.

Siguranţa şi eficacitatea imatinibului la copii și adolescenți cu MDS/MPD, PDFS, GIST şi SHE/LEC cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost stabilite prin studii clinice. Datele disponibile sunt prezentate la pct. 5.1, dar nu se pot face recomandări de tratament.

Insuficienţă hepatică: imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie hepatică uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată de 400 mg. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).

Clasificarea disfuncţiei hepatice:

Disfuncţie hepatică Investigaţii ale funcţiei hepatice
Uşoară Bilirubinemie totală: = 1,5 LSVN AST: >LSVN (poate fi normală sau <LSVN dacă bilirubinemia totală este >LSVN)
Moderată Bilirubinemie totală: > 1,5-3,0 LSVN AST: orice valoare
Severă Bilirubinemie totală: > 3-10 LSVN AST: orice valoare

LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie AST = aspartat-aminotransferază

Insuficienţă renală: pacienţilor cu disfuncţie renală sau care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li se administreze doza minimă recomandată de 400 mg pe zi ca doză iniţială. Cu toate acestea, se recomandă prudență la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată, doza poate fi mărită în lipsa eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Vârstnici: farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la persoane vârstnice. La pacienţii adulţi nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în studiile clinice care au inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o recomandare specifică cu privire la dozele pentru vârstnici.

Contraindicații

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Atenționări

Atunci când imatinibul se administrează concomitent cu alte medicamente, sunt posibile interacţiuni medicamentoase. Este necesară prudență atunci când se administrează Meaxin concomitent cu inhibitorii proteazelor, antifungice azolice, anumite antibiotice macrolide (vezi pct. 4.5) , substraturi ale CYP3A4 cu indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel, chinidină) sau warfarină şi alte derivate cumarinice (vezi pct. 4.5).

Utilizarea concomitentă de imatinib şi medicamente inductoare ale CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea sistemică la imatinib, crescând riscul potenţial de eşec terapeutic. Prin urmare, trebuie evitată administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A4 şi imatinib (vezi pct. 4.5).

Hipotiroidism

Au fost raportate cazuri clinice de hipotiroidism la pacienţii cu tiroidectomie cărora li s-a administrat levotiroxină ca tratament de substituţie în timpul tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.5). La aceşti pacienţi trebuie monitorizate cu atenţie concentraţiile hormonului de stimulare tiroidiană (TSH).

Hepatotoxicitate

Metabolizarea imatinibului este predominant hepatică şi numai 13% din excreţie se realizează pe cale renală. La pacienţii cu disfuncţie hepatică (uşoară, moderată sau severă), hemogramele periferice şi valorile serice ale enzimelor hepatice trebuie atent monitorizate (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2). Trebuie avut în vedere că pacienţii cu tumori stomale gastro-intestinale GIST pot prezenta metastaze hepatice care pot duce la insuficienţă hepatică.

Au fost observate cazuri de leziuni hepatice, inclusiv insuficienţă hepatică şi necroză hepatică în cazul utilizării de imatinib. Atunci când imatinib este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cu doze mari, a fost observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice grave. Funcţia hepatică trebuie atent monitorizată atunci când imatinibul este administrat în asociere cu tratamente chimioterapice cunoscute că sunt asociate cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Retenţie hidrică

La aproximativ 2,5% dintre pacienţii recent diagnosticaţi cu LGC trataţi cu imatinib au fost raportate fenomene de retenţie hidrică severă (revărsat pleural, edem, edem pulmonar, ascită, edem superficial). Prin urmare, se recomandă ca pacienţii să fie cântăriţi periodic. O creştere neaşteptată şi rapidă în greutate trebuie investigată cu atenţie şi, dacă este necesar, trebuie luate măsurile de susţinere şi terapeutice adecvate. În studiile clinice s-a constatat o incidenţă crescută a acestor evenimente la vârstnici şi la cei cu antecedente de boală cardiacă. Prin urmare, se recomandă prudenţă la pacienţii cu disfuncţie cardiacă.

Pacienţi cu boli cardiace

Pacienţii cu boli cardiace, factori de risc de insuficienţă cardiacă sau antecedente de insuficienţă renală trebuie monitorizaţi cu atenţie şi orice pacient cu semne sau simptome de insuficienţă cardiacă sau renală trebuie evaluat şi tratat.

La pacienţii cu sindrom hipereozinofilic (SHE) şi infiltrate miocardice oculte cu celule HES, au fost raportate cazuri izolate de şoc cardiogen/disfuncţie ventriculară stângă asociate cu degranulare a celulelor HES la iniţierea tratamentului cu imatinib. Această situaţie a fost raportată ca fiind reversibilă în cazul administrării de corticosteroizi cu acţiune sistemică, luării de măsuri de susţinere circulatorii şi întreruperii temporare a tratamentului cu imatinib. Deoarece au fost raportate mai puţin frecvent evenimente adverse cardiace în cazul tratamentului cu imatinib, trebuie avută în vedere o evaluare atentă a beneficiilor/riscurilor tratamentului cu imatinib la populaţia cu SHE/LEC înainte de iniţierea tratamentului.

Bolile mielodisplazice/mieloproliferative cu recombinări ale genei PDGF-R ar putea fi asociate cu valori crescute ale numărului eozinofilelor. Prin urmare, înaintea administrării imatinib, trebuie avute în vedere evaluarea de către un specialist cardiolog, efectuarea unei ecocardiograme şi determinarea troponinei plasmatice la pacienţii cu SHE/LEC, precum şi la pacienţii cu MDS/MPD asociate cu valori mari ale numărului eozinofilelor. Dacă valorile sunt anormale, la iniţierea tratamentului trebuie avută în vedere urmărirea împreună cu un specialist cardiolog şi utilizarea profilactică de corticosteroizi cu acţiune sistemică (1–2 mg/kg) timp de una până la două săptămâni concomitent cu administrarea de imatinib.

Hemoragii gastro-intestinale

În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, s-au raportat atât hemoragii gastrointestinale cât şi intratumorale (vezi pct. 4.8). Pe baza datelor disponibile, nu s-au identificat factori predispozanţi (de exemplu: mărimea tumorii, localizarea tumorii, tulburări de coagulare) care să plaseze pacienţii cu GIST la un risc mai mare pentru oricare dintre cele două tipuri de hemoragie. Deoarece creşterea vascularizării şi predispoziţia pentru sângerare sunt parte din natura şi evoluţia clinică a GIST, trebuie aplicate tuturor pacienţilor practici şi proceduri standard pentru monitorizarea şi controlul hemoragiei.

În plus, în experienţa după punerea pe piaţă, la pacienţii cu LCG, LLA şi alte afecţiuni (vezi pct. 4.8) a fost raportată ectazia vasculară antrală gastrică (GAVE), o cauză rară a hemoragiei gastro-intestinale. Atunci când este necesar, poate fi avută în vedere întreruperea tratamentului cu imatinib.

Sindromul lizei tumorale

Din cauza posibilei apariţii a sindromului lizei tumorale (SLT), se recomandă corectarea deshidratării clinic semnificative şi tratamentul concentraţiilor plasmatice crescute de acid uric anterior iniţierii tratamentului cu imatinib (vezi pct. 4.8).

Reactivarea hepatitei B

După tratamentul cu inhibitori ai tirozinkinazei BCR-ABL la pacienții purtători cronici ai virusului hepatitei B (VHB), a avut loc reactivarea hepatitei B. Unele cazuri au determinat insuficiență hepatică acută sau hepatită fulminantă, care au necesitat transplant hepatic sau au avut un rezultat letal.

Pacienții trebuie testați pentru infecția cu VHB înainte de inițierea tratamentului cu Meaxin. Înainte de inițierea tratamentului la pacienții cu hepatită B cu serologie pozitivă (inclusiv cazurile cu episod activ) și la pacienții care au prezentat un test pozitiv pentru infecția cu VHB în timpul tratamentului, este necesar consult medical la specialiștii hepatologi și specialiștii în tratamentul hepatitei B. Purtătorii de VHB care necesită tratament cu Meaxin trebuie atent monitorizați pentru depistarea semnelor și simptomelor de infecție activă cu VHB pe toată durata tratamentului și timp de mai multe luni după terminarea tratamentului (vezi pct 4.8).

Investigaţii de laborator

În timpul tratamentului cu imatinib, trebuie efectuate periodic hemograme complete. Tratamentul cu imatinib al pacienţilor cu LGC a fost asociat cu neutropenie sau trombocitopenie. Cu toate acestea, apariţia acestor citopenii este probabil asociată stadiului bolii tratate şi au fost mai frecvente la pacienţii aflaţi în faza accelerată a LGC sau criză blastică, comparativ cu cei aflaţi în faza cronică a LGC. Tratamentul cu imatinib poate fi întrerupt sau doza poate fi redusă, conform recomandărilor de la pct. 4.2.

Funcţia hepatică (transaminazele, bilirubina, fosfataza alcalină) trebuie monitorizată periodic la pacienţii trataţi cu imatinib.

La pacienţii cu afectare a funcţiei renale, expunerea plasmatică la imatinib pare să fie mai mare decât la pacienţii cu funcţie renală normală, probabil din cauza unei concentraţii plasmatice crescute de alfa- acid glicoproteină (AGP), o proteină care leagă imatinibul, la aceşti pacienţi. Pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie să li se administreze doza iniţială minimă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie trataţi cu prudenţă. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Tratamentul de lungă durată cu imatinib poate fi asociat cu o scădere semnificativă clinic a funcţiei renale. Prin urmare, funcţia renală trebuie evaluată înainte de iniţierea tratamentului cu imatinib şi monitorizată cu atenţie în timpul tratamentului, în special la pacienţii cu factori de risc de insuficienţă renală. Dacă se observă disfuncţie renală, trebuie instituit un tratament adecvat, în conformitate cu ghidurile standard de tratament.

Copii şi adolescenţi

Au fost raportate cazuri de întârziere a creşterii, apărută la copii şi pre-adolescenţi cărora li s-a administrat imatinib. Efectele de lungă durată ale tratamentului prelungit cu imatinib asupra creşterii la copii și adolescenți sunt necunoscute. Prin urmare, se recomandă monitorizarea îndeaproape a creşterii la copiii şi adolescenţii trataţi cu imatinib (vezi pct. 4.8).

Meaxin conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Interacțiuni

Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib

Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu: inhibitori ai proteazelor, cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungice azolice, incluzând ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; anumite antibiotice macrolidice, cum sunt eritromicina, claritromicina şi telitromicina) pot scădea metabolizarea imatinibului determinând creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestuia. La subiecţii sănătoşi s-a produs o creştere semnificativă a expunerii sistemice la imatinib (Cmax şi ASC medii ale imatinib au crescut cu 26%, respectiv cu 40%) atunci când acesta a fost administrat concomitent cu o doză unică de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4). Este necesară prudenţă atunci când imatinibul se administrează concomitent cu inhibitori ai CYP3A4.

Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib

Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu: dexametazonă, fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub numele de sunătoare) pot reduce semnificativ expunerea la imatinib, crescând potenţial riscul de eşec al tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de rifampicină 600 mg , urmat de administrarea unei doze unice de imatinib 400 mg a determinat o scădere a Cmax şi a ASC(0-∞) cu cel puţin 54% şi 74% faţă de valorile corespunzătoare obţinute în lipsa tratamentului cu rifampicină. Rezultate similare au fost observate la pacienţii cu glioame maligne trataţi cu imatinib în timpul administrării de medicamente antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepină, oxcarbazepină şi fenitoină. Valoarea ASC pentru imatinib a scăzut cu 73% în comparaţie cu pacienţii care nu utilizează MAEIE. Trebuie evitată utilizarea concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori

puternici ai CYP3A4 şi a imatinibului.

Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de imatinib

Imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al CYP3A4), ceea ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. Prin urmare, se recomandă prudenţă când se administrează imatinib concomitent cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil, alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel şi chinidină). Imatinibul poate creşte concentraţia plasmatică a altor medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu, triazolo-benzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai HMG-CoA reductazei, cum sunt statinele etc.).

Din cauza riscului crescut de sângerare cunoscut, asociat cu utilizarea imatinibului (de exemplu, hemoragie), pacienţii în tratament cu medicamente anticoagulante trebuie să primească heparină cu greutate moleculară mică sau standard, în locul derivatelor cumarinice, cum este warfarina.

In vitro, imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii plasmatice similare celor care influenţează activitatea CYP3A4. Imatinibul administrat în doză de 400 mg de două ori pe zi a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediat de CYP2D6, Cmax şi ASC ale metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]).

Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci când imatinib se administrează concomitent cu substraturi CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară prudenţă în cazul substraturilor CYP2D6 cu indice terapeutic îngust, cum este metoprololul. La pacienţii trataţi cu metoprolol trebuie avută în vedere monitorizarea clinică.

In vitro, imatinibul inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare Ki de 58,5 micromol/l. Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea concomitentă a dozelor de imatinib 400 mg şi paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi paracetamol.

Prin urmare, este necesară prudenţă atunci când se administrează concomitent doze mari de imatinib şi paracetamol.

La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi redusă când imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin urmare, se recomandă prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate nu este cunoscut în prezent.

Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de imatinib cu chimioterapice la pacienţii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre imatinib şi tratamentele chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creşte incidenţa evenimentelor adverse la imatinib, cum sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele, şi s-a raportat că utilizarea concomitentă cu L- asparaginaza poate fi asociată cu o hepatotoxicitate crescută (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea imatinibului în asociere cu chimioterapice necesită precauţii speciale.

Sarcina

Femeile aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului.

Sarcina

Există date limitate privind utilizarea de imatinib la femeile gravide. Cu toate acestea, studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potenţial pentru făt nu este cunoscut. Imatinib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. Dacă se administrează în timpul sarcinii, pacienta trebuie informată cu privire la riscul potenţial pentru făt.

Alăptarea

La om, există informaţii limitate privind distribuţia imatinibului în lapte. Studiile efectuate la două femei care alăptau au arătat că atât imatinibul, cât şi metabolitul său activ se pot distribui în lapte, la om. Raportul concentraţie în lapte/concentraţie plasmatică studiat la un singur pacient a fost stabilit la 0,5 pentru imatinib şi 0,9 pentru metabolit, sugerând o mai mare distribuţie a metabolitului în lapte. Având în vedere concentraţia totală în lapte a imatinibului şi metabolitului său şi consumul zilnic maxim de lapte al sugarilor, este de aşteptat ca expunerea totală să fie mică (aproximativ 10% dintr-o doză terapeutică). Cu toate acestea, deoarece efectele expunerii sugarului la doze mici de imatinib nu sunt cunoscute, femeile care utilizează imatinib nu trebuie să alăpteze.

Fertilitatea

În cadrul studiilor non-clinice, fertilitatea la şobolanii masculi şi femele nu a fost afectată (vezi pct. 5.3). Nu au fost efectuate studii la pacienţii cărora li se administrează imatinib privind efectul acestuia asupra fertilităţii masculine şi gametogenezei. Pacienţii bărbaţi preocupaţi de fertilitatea lor în timpul tratamentului cu imatinib trebuie să discute cu medicul lor.

Conducere auto

Pacienţii trebuie avertizaţi că pot prezenta reacţii adverse în timpul tratamentului cu imatinib, cum sunt ameţeli, tulburări de vedere sau somnolenţă. Prin urmare, se recomandă prudenţă în cazul conducerii vehiculelor sau folosirii utilajelor.

Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Pacienţii cu afecţiuni maligne în stadii avansate pot prezenta numeroase manifestări, confundabile din punct de vedere medical, care pot face dificilă evaluarea cauzei reacţiilor adverse, din cauza varietăţii simptomelor corelate cu boala de bază, progresia acesteia şi administrarea concomitentă a numeroase medicamente.

În studiile clinice efectuate la pacienţii cu LGC, întreruperea tratamentului din cauza reacţiilor adverse a fost observată la 2,4% dintre pacienţii diagnosticaţi recent, la 4% dintre pacienţii în fază cronică tardivă după eşecul tratamentului cu interferon, la 4% dintre pacienţii în fază accelerată după eşecul tratamentului cu interferon şi la 5% dintre pacienţii în criză blastică după eşecul tratamentului cu interferon. În studiile clinice efectuate la pacienţii cu GIST, tratamentul cu imatinib a fost întrerupt din cauza reacţiilor adverse determinate de medicament, la 4% dintre pacienţi.

Reacţiile adverse au fost similare pentru toate indicaţiile, cu două excepţii. La pacienţii cu LGC s-a observat un procent mai mare al mielosupresiei faţă de pacienţii cu GIST, fapt determinat, probabil, de boala de bază. În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, au avut sângerări de gradul 3/4 după clasificarea CTC 7 pacienţi (5%), sângerări gastrointestinale (3 pacienţi), sângerări intratumorale (3 pacienţi) sau ambele (1 pacient). Este posibil ca localizarea tumorilor gastrointestinale să fi fost cauza sângerărilor gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Sângerările gastrointestinale şi tumorale pot fi grave şi uneori letale. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate (≥10%) în ambele situaţii au fost greaţă uşoară, vărsături, diaree, dureri abdominale, fatigabilitate, mialgie, crampe musculare şi erupţie cutanată tranzitorie. Edeme superficiale au fost frecvent observate în toate studiile şi au fost descrise în principal ca edeme periorbitare sau edeme ale membrelor inferioare. Cu toate acestea, aceste edeme au fost rareori severe şi pot fi tratate cu diuretice, alte măsuri de susţinere sau prin reducerea dozei de imatinib.

Atunci când imatinibul a fost administrat în asociere cu doze mari de chemoterapice la pacienţii LLA Ph+, s-a observat toxicitate hepatică tranzitorie, manifestată sub forma creşterii valorilor serice ale transaminazelor hepatice şi hiperbilirubinemie. Având în vedere datele limitate de siguranţă, reacţiile adverse raportate până acum la copii sunt în concordanţă cu profilul de siguranţă cunoscut la pacienții adulti cu LLA Ph +. Datele de siguranţă la copii și adolescenți cu LLA Ph + ALL sunt foarte limitate şi nu au fost identificate noi reacţii adverse.

Diferitele reacţii adverse cum sunt pleurezia, ascitele, edemul pulmonar şi creşterea rapidă în greutate, cu sau fără edem superficial pot fi descrise sub numele comun de „retenţie hidrică”. Aceste reacţii adverse pot fi controlate, de obicei, prin întreruperea temporară a tratamentului cu imatinib şi prin administrarea de diuretice şi alte măsuri terapeutice de susţinere adecvate. Cu toate acestea, unele dintre aceste reacţii adverse pot fi grave sau pot pune în pericol viaţa pacientului, iar câţiva pacienţi în criză blastică, având antecedente clinice complexe de pleurezie, insuficienţă cardiacă congestivă şi insuficienţă renală, au decedat. În studiile clinice la copii și adolescenți nu s-au obținut rezultate speciale cu privire la siguranţă.

Reacţii adverse

Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât ca un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea frecvenţei, începând cu cele mai frecvente.

Reacţiile adverse şi frecvenţele acestora prezentate în tabelul 1.

Tabelul 1 Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel

Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringită, pneumonie1, sinuzită, celulită, infecţie a căilor respiratorii superioare, gripă, infecţie a tractului urinar, gastroenterită, sepsis
Rare Infecţii fungice
Cu frecvenţă necunoscută Reactivarea hepatitei B*
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)
Rare Sindrom de liză tumorală
Cu frecvenţă necunoscută Hemoragie tumorală/necroză tumorală*
Tulburări ale sistemului imunitar
Cu frecvenţă necunoscută Şoc anafilactic*
Tulburări hematologice şi limfatice
Foarte frecvente Neutropenie, trombocitopenie, anemie
Frecvente Pancitopenie, neutropenie febrilă
Mai puţin frecvente Trombocitemie, limfopenie, deprimare a măduvei osoase, eozinofilie, limfadenopatie
Rare Anemie hemolitică
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Anorexie
Mai puţin frecvente Hipokaliemie, creştere a apetitului alimentar, hipofosfatemie, scădere a apetitului alimentar, deshidratare, gută, hiperuricemie, hipercalcemie, hiperglicemie, hiponatriemie
Rare Hiperkaliemie, hipomagneziemie
Tulburări psihice
Frecvente Insomnie
Mai puţin frecvente Depresie, scădere a libidoului, anxietate
Rare Stare de confuzie
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente Cefalee2
Frecvente Ameţeli, parestezie, tulburări ale gustului, hipoestezie
Mai puţin frecvente Migrenă, somnolenţă, sincopă, neuropatie periferică, afectare a memoriei, sciatică, sindromul picioarelor neliniştite, tremor, hemoragie cerebrală
Rare Creştere a tensiunii intracraniene, convulsii, nevrită optică
Cu frecvenţă necunoscută Edem cerebral*
Tulburări oculare
Frecvente Edem palpebral, creştere a secreţiei lacrimale, hemoragie conjunctivală, conjunctivită, xeroftalmie, vedere înceţoşată
Mai puţin frecvente Iritaţie oculară, dureri oculare, edem orbital, hemoragie sclerală, hemoragie retiniană, blefarită, edem macular
Rare Cataractă, glaucom, edem papilar
Cu frecvenţă necunoscută Hemoragie vitroasă*
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij, tinitus, surditate
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Palpitaţii, tahicardie, insuficienţă cardiacă congestivă3, edem pulmonar
Rare Tulburări de ritm, fibrilaţie atrială, stop cardiac, infarct miocardic, angină pectorală, revărsat pericardic
Cu frecvenţă necunoscută Pericardită, tamponadă cardiacă*
Tulburări vasculare4
Frecvente Eritem facial tranzitoriu, hemoragie
Mai puţin frecvente Hipertensiune arterială, hematom, hematom subdural, extremităţi reci, hipotensiune arterială, fenomen Raynaud
Cu frecvenţă necunoscută Tromboză/embolie*
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Frecvente Dispnee, epistaxis, tuse
Mai puţin frecvente Revărsat pleural5, dureri faringolaringiene, faringită
Rare Dureri pleuritice, fibroză pulmonară, hipertensiune pulmonară, hemoragie pulmonară
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă respiratorie acută10*, boală interstiţială pulmonară*
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Greaţă, diaree, vărsături, dispepsie, dureri abdominale6
Frecvente Flatulenţă, distensie abdominală, reflux gastroesofagian, constipaţie, xerostomie, gastrită
Mai puţin frecvente Stomatită, ulceraţie bucală, hemoragie gastrointestinală7, eructaţie, melenă, esofagită, ascită, ulcer gastric, hematemeză, cheilită, disfagie, pancreatită
Rare Colită, ileus, boală inflamatoare intestinală
Cu frecvenţă necunoscută Ileus/ocluzie intestinală*, perforaţie gastrointestinală*, diverticulită*, ectazie vasculară antrală gastrică (GAVE)*
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice
Mai puţin frecvente Hiperbilirubinemie, hepatită, icter
Rare Insuficienţă hepatică8, necroză hepatică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente Edem periorbital, dermatită/eczemă/erupţie cutanată tranzitorie
Frecvente Prurit, edem facial, xerodermie, eritem, alopecie, transpiraţie nocturnă, reacţie de fotosensibilitate
Mai puţin frecvente Erupţie cutanată pustuloasă, contuzie, hipersudoraţie, urticarie, echimoză, tendinţă crescută de a dezvolta hematoame, hipotricoză, hipopigmentare cutanată, dermatită exfoliativă, onicoclazie, foliculită, peteşii, psoriazis, purpură, hiperpigmentare cutanată, erupţii buloase
Rare Dermatoză neutrofilă febrilă acută (sindromul Sweet), modificări ale culorii unghiilor, angioedem, erupţie cutanată veziculară, eritem polimorf, vasculită leucocitoclastică, sindrom Stevens-Johnson, pustuloză exantematoasă generalizată acută (AGEP)
Cu frecvenţă necunoscută Sindrom eritrodizestezic palmo-plantar*, keratoză licheniformă*, lichen plan*, necroliză epidermică toxică*, erupţie cutanată tranzitorie cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS)*
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Foarte frecvente Spasme şi crampe musculare, dureri musculo-scheletice inclusiv mialgie, artralgie, dureri osoase9
Frecvente Tumefiere a articulaţiilor
Mai puţin frecvente Rigiditate articulară şi musculară
Rare Slăbiciune musculară, artrită, rabdomioliză/miopatie
Cu frecvenţă necunoscută Necroză avasculară/necroză a şoldului*, întârziere a creşterii la copii*
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Dureri renale, hematurie, insuficienţă renală acută, creştere a frecvenţei micţiunilor
Cu frecvenţă necunoscută Insuficienţă renală cronică
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente Ginecomastie, disfuncţie erectilă, menoragie, dereglări ale ciclului menstrual, disfuncţie sexuală, dureri la nivelul mamelonului, mărire a sânilor, edem scrotal
Rare Corp galben hemoragic/chist ovarian hemoragic
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Foarte frecvente: Retenţie de lichide şi edeme, fatigabilitate
Frecvente: Slăbiciune, febră, anasarcă, frisoane, rigiditate musculară
Mai puţin frecvente: Dureri toracice, stare generală de rău
Investigaţii diagnostice
Foarte frecvente Creştere ponderală
Frecvente Scădere ponderală
Mai puţin frecvente Creştere a creatininemiei, creştere a concentraţiei plasmatice a creatin- fosfokinazei, creştere a concentraţiei plasmatice a lactat-dehidrogenazei, creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline
Rare Creştere a amilazemiei

* Aceste tipuri de reacţii au fost raportate în principal din experiența dee după punerea pe piaţă a imatinib. Sunt incluse rapoartele spontane de caz, precum şi evenimente adverse severe din studiile în curs de desfăşurare, programele de acces extins, studiile clinice de farmacologie clinică şi studii exploratorii pentru indicaţii neaprobate. Deoarece aceste reacţii adverse provin din raportări de la o populaţie de mărime necunoscută, nu este întotdeauna posibil să se estimeze corect frecvenţa acestora sau să se stabilească o relaţie de cauzalitate cu expunerea la imatinib.

1 Pneumonia a fost raportată cel mai frecvent la pacienţii cu LGC transformată şi la pacienţii cu GIST.

2 Cefaleea a fost cea mai frecventă la pacienţii cu GIST.

3 Raportat la pacient-an, evenimentele cardiace incluzând insuficienţa cardiacă congestivă au fost observate mai frecvent la pacienţi cu LGC transformată comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.

4 Eritemul facial tranzitoriu a fost raportat cel mai frecvent la pacienţii cu GIST, iar hemoragiile

(hematom, hemoragie) au fost raportate cel mai frecvent la pacienţii cu GIST şi cu LGC transformată (LGC-AP şi LGC-BC).

5 Revărsatul pleural a fost raportat mai frecvent la pacienţii cu GIST şi la pacienţii cu LGC

transformată (LGC-AP şi LGC-BC) comparativ cu pacienţii cu LGC în fază cronică.

6+7 Durerile abdominale şi hemoragiile gastrointestinale au fost observate mai frecvent la pacienţii cu GIST.

8 Au fost semnalate unele cazuri letale de insuficienţă hepatică şi necroză hepatică.

9 Durerile musculo-scheletice şi reacţiile asociate acestora au fost observate mai frecvent la pacienţii cu LGC decât la pacienţii cu GIST.

10 Au fost raportate cazuri letale la pacienţi cu boală avansată, infecţii severe, neutropenie severă şi alte

afecţiuni concomitente grave.

Valori anormale ale analizelor de laboratorParametrii hematologici

Citopeniile în LGC, în special neutropenia şi trombocitopenia, au apărut constant în toate studiile, cu o frecvenţă mai mare la doze mari ≥ 750 mg (studiu de fază I). Cu toate acestea, apariţia citopeniilor a fost dependentă în mod evident de stadiul bolii, frecvenţa neutropeniilor (NAN < 1,0 x 109/l) şi trombocitopeniilor (număr de trombocite < 50 x 109/l) de grad 3 şi 4 fiind de 4 şi de 6 ori mai mare în criza blastică şi faza accelerată (59-64% şi 44-63% pentru neutropenie, respectiv trombocitopenie), comparativ cu pacienţii diagnosticaţi recent în faza cronică a LGC (16,7% neutropenie şi 8,9% trombocitopenie). În faza cronică a LGC recent diagnosticată, gradul 4 de neutropenie (NAN < 0,5 x 109/l) şi trombocitopenie (număr de plachete < 10 x 109/l) a fost observat la 3,6%, respectiv < 1% dintre pacienţi. Durata mediană a episoadelor de neutropenie şi trombocitopenie s-a situat, de regulă, între 2 şi 3 săptămâni, respectiv între 3 şi 4 săptămâni. De obicei, aceste evenimente pot fi controlate fie prin scăderea dozei, fie prin întreruperea tratamentului cu imatinib, dar în rare cazuri pot determina întreruperea permanentă a acestuia. La pacienţii copii şi adolescenţi cu LGC cele mai frecvente efecte toxice observate au fost citopenii de gradul 3 sau 4, implicând neutropenie, trombocitopenie şi anemie. Acestea apar, în general, în primele câteva luni ale tratamentului.

În cadrul studiului efectuat la pacienţi cu GIST inoperabile şi/sau metastatice, anemia de gradul 3 şi 4 a fost raportată la 5,4%, respectiv 0,7% dintre pacienţi şi, cel puţin la unii dintre aceşti pacienţi, este posibil să fi fost determinată de sângerările gastrointestinale sau intratumorale. Neutropenia de gradul 3 şi 4 a fost observată la 7,5%, respectiv la 2,7% dintre pacienţi, iar trombocitopenia de gradul 3 la 0,7% dintre pacienţi. La niciunul dintre pacienţi nu a apărut trombocitopenie de gradul 4. Scăderea numărului de leucocite (NL) şi neutrofile s-a observat în special în timpul primelor şase săptămâni de tratament, cu valori care ulterior rămân relativ stabile.

Parametrii biochimici

Creşterea marcată a valorilor serice ale transaminazelor (< 5%) sau creşterea marcată a bilirubinemiei (< 1%) au fost observate la pacienţii cu LGC şi au fost controlate, de obicei, prin scăderea dozei sau întreruperea tratamentului (durata mediană a acestor episoade a fost de aproximativ o săptămână).

Tratamentul a fost întrerupt permanent din cauza valorilor anormale ale analizelor hepatice de laborator la mai puţin de 1% dintre pacienţii cu LGC. La pacienţii cu GIST (studiul B2222), la 6,8% dintre pacienţi au fost observate creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale ALT (alaninaminotransferază) şi creşteri de gradul 3 sau 4 ale valorilor serice ale AST (aspartataminotransferază) la 4,8% dintre pacienţi. Creşterea bilirubinemiei a fost observată la mai puţin de 3% dintre pacienţi.

Au existat cazuri de hepatită citolitică şi colestatică şi insuficienţă hepatică; în unele cazuri, rezultatul a fost letal, inclusiv la un pacient căruia i se administrase o doză mare de paracetamol.

Descriere reacțiilor adverse selectate Reactivarea hepatitei B

A fost raportată reactivarea hepatitei B în asociere cu tratamentul cu inhibitori ai tirozinkinazei BCR- ABL. Unele cazuri au evoluat cu insuficiență hepatică acută sau hepatită fulminantă, care au dus la necesitatea efectuării unui transplant hepatic sau au avut un rezultat letal (vezi pct 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată la

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro

Supradoze

Experienţa cu doze mai mari decât doza terapeutică recomandată este limitată. Cazuri izolate de supradozaj cu imatinib au fost raportate spontan şi în literatura de specialitate. În caz de supradozaj, pacientul trebuie ţinut sub observaţie şi trebuie să se administreze tratament simptomatic adecvat. În general, rezultatul raportat în aceste cazuri a fost „ameliorat” sau „recuperat”. Evenimentele care au fost raportate la diferite valori de doze sunt următoarele:

Adulţi

1200-1600 mg (durata variază între 1 şi 10 zile): greaţă, vărsături, diaree, erupţie cutanată tranzitorie, eritem, edem, tumefiere, fatigabilitate, spasme musculare, trombocitopenie, pancitopenie, dureri abdominale, cefalee, apetit alimentar scăzut.

1800-3200 mg (maxim 3200 mg zilnic timp de 6 zile): stare de slăbiciune, mialgie, valoare crescută a concentraţiei plasmatice a creatinfosfokinazei, valoare crescută a bilirubinemiei, dureri gastrointestinale.

6400 mg (doză unică): un caz raportat în literatura de specialitate al unui pacient care a prezentat greaţă, vărsături, dureri abdominale, febră, edem facial, număr scăzut de neutrofile, valoare serică crescută a transaminazelor.

8-10 g (doză unică): au fost raportate vărsături şi dureri gastrointestinale. Copii şi adolescenţi

Un pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 400 mg a prezentat vărsături, diaree şi anorexie, iar un alt pacient de sex masculin cu vârsta de 3 ani expus la o doză unică de 980 mg a prezentat număr scăzut de leucocite şi diaree.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi trebuie să i se administreze tratament de susţinere adecvat.

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, inhibitoare de protein-tirozin kinază, codul ATC: L01XE01.

Mecanism de acţiune

Imatinib este un inhibitor al protein-tirozinkinazei cu moleculă mică, care inhibă puternic activitatea tirozinkinazei (TK) Bcr-Abl, precum şi activitatea câtorva receptori TK: Kit, receptorul pentru factorul celulelor stem (FCS) codificat de factorul c-Kit proto-oncogen, receptori de domeniu discoidin (DDR1 şi DDR2), receptorul pentru factorul care stimulează formarea de colonii (CSF-1R) şi receptorii alfa şi beta pentru factorul de creştere derivat din trombocite (PDGFR-alfa şi PDGFR-beta). De asemenea, imatinib poate inhiba evenimentele celulare mediate de activarea acestor kinaze receptoare.

Efecte farmacodinamice

Imatinibul este un inhibitor de protein-tirozinkinază, care inhibă marcat Bcr-Abl tirozinkinaza la nivel celular in vitro şi in vivo. Substanţa activă inhibă selectiv proliferarea şi induce apoptoza liniilor celulare Bcr-Abl pozitive, precum şi a celulelor leucemice tinere în LGC cu cromozom Philadelphia pozitiv şi la pacienţi cu leucemie limfoblastică acută (LLA).

In vivo, medicamentul dovedeşte acţiune anti-tumorală când este administrat în monoterapie la animalele purtătoare de celule tumorale Bcr-Abl pozitive.

Imatinibul este de asemenea, un inhibitor al receptorului tirozin+kinazei pentru factorul de creştere derivat din placehetele sanguine (PDGF), PDGF-R şi factorul celulelor stem (SCF), c-Kit,şi inhibă evenimentele mediate celular PDGF şi SCF. In vitro, imatinibul inhibă proliferarea şi induce apoptoză în celulele tumorale stromale gastrointestinale (GIST), ceea ce exprimă o mutaţie activatoare kit.

Activarea constitutivă a receptorului PDGF sau a tirozin-kinazelor proteice Abl ca o consecinţă a fuziunii cu diverse proteine partenere sau producerea constitutivă de PDGF au fost implicate în patogeneza MDS/MPD, SHE/LEC şi PDFS. Imatinibul inhibă comunicarea şi proliferarea celulelor indusă de activitatea dereglată a PDGFR şi kinazei Abl.

Studii clinice în leucemia granulocitară cronică

Eficacitatea imatinibului are la bază frecvenţele totale de răspunsuri hematologic şi citogenetic şi supravieţuirea fără progresia bolii. Nu există studii clinice controlate care să demonstreze un beneficiu clinic, cum ar fi ameliorarea simptomelor induse de boală sau creşterea perioadei de supravieţuire.

A fost efectuat un studiu amplu, internaţional, deschis, necontrolat, de fază II, la pacienţi cu LGC cu cromozom Philadelphia pozitiv (Ph+), în fază blastică. În plus, au fost trataţi copii şi adolescenţi în două studii de fază I şi un studiu de fază II.

În studiile clinice, 38% dintre pacienţi au avut vârstă ≥ 60 ani şi 12% au avut vârsta ≥ 70 ani.

Criza blastică mieloidă: au fost incluşi 260 pacienţi cu criză blastică mieloidă. Dintre aceştia 95 (37%) au fost trataţi anterior cu chimioterapice, fie pentru faza accelerată, fie pentru criza blastică („pacienţi trataţi anterior”), în timp ce 165 (63%) nu au fost trataţi („pacienţi netrataţi”). Primii 37 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 400 mg, ulterior protocolul a fost modificat pentru a permite doze mai mari, iar restul de 223 pacienţi au început tratamentul cu o doză de 600 mg.

Variabila principală de evaluare a eficacităţii a fost procentul de răspuns hematologic, raportat fie ca răspuns hematologic complet, fără evidenţă de leucemie, fie ca revenire la faza cronică a LGC, utilizând aceleaşi criterii de evaluare ca pentru studiul în fază accelerată. În acest studiu, 31% dintre pacienţi au realizat un răspuns hematologic (36% dintre pacienţii netrataţi anterior şi 22% dintre pacienţii trataţi anterior). Procentul de răspuns a fost, de asemenea, mai mare la pacienţii trataţi cu doza de 600 mg (33%) comparativ cu pacienţii trataţi cu doza de 400 mg (16%, p=0,0220). Durata mediană, actuală, estimată, a supravieţuirii pentru pacienţii netrataţi şi trataţi anterior a fost de 7,7 luni, respectiv de 4,7 luni.

Criza blastică limfoidă: un număr limitat de pacienţi au fost înrolaţi în studii de fază I (n=10). Procentul răspunsului hematologic a fost de 70%, cu o durată de 2-3 luni.

Tabelul 2 Răspunsul la pacienţii adulţi cu LGC, din studii

Studiul 0102 date după 38 luni Criza blastică mieloidă (n=260)
% de pacienţi (IÎ 95%)
Răspuns hematologic1 31% (25,2-36,8)
Răspuns hematologic complet (RHC) 8%
Absenţă a semnelor de leucemie (ASL) 5%
Revenire la faza cronică (RFC) 18%
Răspuns citogenetic major2 15% (11,2-20,4)
Complet 7%
(Confirmat3) [IÎ 95%] (2%) [0,6-4,4]
Parţial 8%
1Criterii de răspuns hematologic (toate răspunsurile urmând a fi confirmate după ≥4 săptămâni): RHC: în studiul 0102 [NAN ≥1,5 x 109/l, număr plachete ≥100 x 109/l, fără blaşti în sângele periferic, blaşti în MH < 5% şi fără afectare extramedulară] ASL: criterii similare cu RHC, însă NAN ≥1 x 109/l şi număr plachete ≥20 x 109/l RFC: <15% blaşti în MH şi SP, <30% blaşti + şi promielocite în MH şi SP, <20% bazofile în PB, fără afectare extramedulară alta decât în splină şi ficat. MH = măduvă hematopoietică, SP = sânge periferic 2Criterii de răspuns citogenic:

Un răspuns major combină atât răspunsul complet, cât şi răspunsurile parţiale: complet (0% Ph+ metafaze), parţial (1–35%).

3 Răspuns citogenetic complet confirmat de o a doua evaluare citogenetică a măduvei hematopoietice, efectuată la cel puţin o lună după studiul iniţial al măduvei osoase.

Copii şi adolescenţi: un total de 26 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani, diagnosticaţi fie cu LGC în fază cronică (n=11), fie cu LGC în criză blastică sau cu leucemii acute cu Ph+ (n=15) au fost înrolaţi într-un studiu de fază I, care a implicat creşterea dozelor. Aceasta a fost o populaţie de pacienţi intens tratată anterior, la 46% dintre aceştia fiind efectuat anterior transplant de măduvă osoasă iar la 73% dintre aceştia s-a administrat chimioterapie cu mai multe medicamente. Pacienţii au fost trataţi cu imatinib în doze de 260 mg/m2 pe zi (n=5), 340 mg/m2 pe zi (n=9), 440 mg/m2 pe zi (n=7) şi 570 mg/m2 pe zi (n=5). Din 9 pacienţi cu LGC în fază cronică şi date citogenetice disponibile, 4 (44%) şi 3 (33%) au obţinut un răspuns citogenetic complet, respectiv un răspuns citogenetic parţial, pentru un procent al RCM de 77%.

Un total de 51 pacienţi copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică nou diagnosticată sau netratată au fost înrolaţi într-un studiu de fază II, deschis, multicentric, fără comparator. Pacienţii au fost trataţi cu doza de imatinib 340 mg/m2 pe zi, fără întreruperi, în absenţa toxicităţii limitante de doză. Tratamentul cu imatinib induce un răspuns rapid la pacienţii copii şi adolescenţi nou diagnosticaţi cu LGC cu RHC 78% după 8 săptămâni de tratament. Rata mare a RHC este însoţită de apariţia unui răspuns

citogenetic complet (RCC) de 65%, care este comparabil cu rezultatele observate la adulţi. Suplimentar, a fost observat răspuns citogenetic parţial (RCP) la 16% pentru RCM 81%. La majoritatea pacienţilor la care s-a obţinut RCC, RCC a apărut între lunile 3 şi 10, cu un timp median de răspuns pe baza estimării Kaplan-Meier de 5,6 luni.

Studii clinice în LLA Ph+

LLA Ph+ nou diagnosticată: Într-un studiu controlat (ADE10) care a comparat tratamentul cu imatinib cu inducţia chimioterapică la 55 pacienţi nou diagnosticaţi cu vârsta de 55 ani sau peste, imatinibul utilizat ca singur medicament a indus o rată semnificativ mai mare de răspuns hematologic complet comparativ cu chimioterapia (96,3% comparativ cu 50%; p=0,0001). Când s-a administrat tratament de salvare cu imatinib la pacienţii care nu au răspuns sau au răspuns puţin la chimioterapie, 9 pacienţi (81,8%) din 11 au obţinut un răspuns hematologic complet. Acest efect clinic a fost asociat cu o reducere mai mare a transcripţiilor bcr-abl la pacienţii trataţi cu imatinib comparativ cu braţul cu chimioterapie după 2 săptămâni de tratament (p=0,02). Tuturor pacienţilor li s-a administrat imatinib şi chimioterapie de consolidare (vezi tabelul 4) după inducţie şi valorile transcripţiilor bcr-abl au fost identice în cele două braţe la 8 săptămâni. După cum era de aşteptat pe baza protocolului studiului, nu s-a observat nicio diferenţă în ceea ce priveşte durata remisiunii, supravieţuirea fără boală sau supravieţuirea totală, cu toate că pacienţii cu răspuns molecular complet şi care au rămas cu boală reziduală minimă au avut un rezultat mai bun, atât pentru durata remisiunii (p=0,01), cât şi pentru supravieţuirea fără boală (p=0,02).

Rezultatele observate în cadrul unei populaţii de 211 pacienţi nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ din patru studii clinice necontrolate (AAU02, ADE04, AJP01 şi AUS01) sunt în concordanţă cu rezultatele descrise anterior. Administrarea de imatinib în asociere cu chimioterapie de inducţie (vezi tabelul 3) au condus la o rată de răspuns hematologic complet de 93% (147 din 158 pacienţi evaluabili) şi o rată de răspuns citogenetic major de 90% (19 din 21 pacienţi evaluabili). Rata de răspuns molecular complet a fost de 48% (49 din 102 pacienţi evaluabili). Supravieţuirea fără boală (SFB) şi supravieţuirea totală (ST) a depăşit constant 1 an şi au fost superioare, în două studii (AJP01 şi AUS01), verificării istorice (SFB p<0,001; ST p<0,0001).

Tabel 3 Tratamentul chimioterapic utilizat în asociere cu imatinib Studiul ADE10

Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3, 4, 5; MTX 12 mg intratecal, ziua 1
Inducţia remisiei DEX 10 mg/m2 oral, zilele 6-7, 13-16; VCR 1 mg i.v., zilele 7, 14; IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 ore), zilele 7, 8, 14, 15; CF 500 mg/m2 i.v.(1 oră) ziua 1; C-Ara 60 mg/m2 i.v., zilele 22-25, 29-32
Tratament de consolidare I, III, V MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ore), zilele 1, 15; 6-MP 25 mg/m2 oral, zilele 1-20
Tratament de consolidare II, IV C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5; VM26 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-5
Studiul AAU02
Tratament de inducţie (LLA Ph+ de novo) Daunorubicină 30 mg/m2 i.v., zilele 1-3, 15-16; VCR doza totală 2 mg i.v., zilele 1, 8, 15, 22; CF 750 mg/m2 i.v., zilele 1, 8; prednison 60 mg/m2 oral, zilele 1-7, 15-21; IDA 9 mg/m2 oral, zilele 1-28; MTX 15 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22; C-Ara 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22; metilprednisolon 40 mg intratecal, zilele 1, 8, 15, 22
Consolidare (LLA Ph+ de novo) C-Ara 1000 mg/m2/12 ore i.v.(3 ore), zilele 1-4; mitoxantronă 10 mg/m2 i.v. zilele 3-5; MTX 15 mg intratecal, ziua 1; metilprednisolon 40 mg intratecal, ziua 1
Studiul ADE04
Prefază DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; CF 200 mg/m2 i.v., zilele 3-5; MTX 15 mg intratecal, ziua 1
Tratament de inducţie I DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; VCR 2 mg i.v., zilele 6, 13, 20; daunorubicină 45 mg/m2 i.v., zilele 6-7, 13-14
Tratament de inducţie II CF 1 g/m2 i.v. (1 oră), zilele 26, 46; C-Ara 75 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 28-31, 35-38, 42-45; 6-MP 60 mg/m2 oral, zilele 26-46
Tratament de consolidare DEX 10 mg/m2 oral, zilele 1-5; vindesină 3 mg/m2 i.v., ziua 1; MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1; etopozidă 250 mg/m2 i.v. (1 oră) zilele 4-5; C- Ara 2x 2 g/m2 i.v. (3 ore, la interval de 12 ore), ziua 5
Studiul AJP01
Tratament de inducţie CF 1,2 g/m2 i.v. (3 ore), ziua 1; daunorubicină 60 mg/m2 i.v. (1 oră), zilele 1-3; vincristină 1,3 mg/m2 i.v., zilele 1, 8, 15, 21; prednisolon 60 mg/m2 pe zi oral
Tratament de consolidare Conduită de alternare a chimioterapiei: doze mari de chimioterapice cu MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, şi C-Ara 2 g/m2 i.v. (la interval de 12 ore), zilele 2-3, timp de 4 cicluri
Întreţinere VCR 1,3 g/m2 i.v., ziua 1; prednisolon 60 mg/m2 oral, zilele 1-5
Studiul AUS01
Tratament de inducţie- consolidare Tratament hiper-CVAD: CF 300 mg/m2 i.v. (3 ore, q 12 ore), zilele 1-3; vincristină 2 mg i.v., zilele 4, 11; doxorubicină 50 mg/m2 i.v. (24 ore), ziua 4; DEX 40 mg pe zi în zilele 1-4 şi 11-14, alternând cu MTX 1 g/m2 i.v. (24 ore), ziua 1, C-Ara 1 g/m2 i.v. (2 ore, q 12 ore), zilele 2-3 (în total 8 cure)
Întreţinere VCR 2 mg i.v. lunar, timp de 13 luni; prednisolon 200 mg oral, 5 zile pe lună timp de 13 luni
Toate tipurile de tratament includ administrarea de steroizi pentru profilaxia SNC.
C-Ara: citozină arabinozidă; CF: ciclofosfamidă; DEX: dexametazonă; MTX: metotrexat; 6-MP: 6-mercaptopurină VM26: tenipozidă; VCR: vincristină; IDA: idarubicină; i.v.: intravenos

Pacienți copii şi adolescenţi: În studiul I2301, un total de 93 de pacienti copii, adolescenti si tineri adulţi (cu vârsta cuprinsă între 1-22 ani) cu LLAPh + au fost incluși într-un studiu clinic deschis, multicentric, de cohortă secvenţială, nerandomizat, de fază III, şi li s-a administrat tratament cu imatinib (340 mg/m2 pe zi) în asociere cu chimioterapie intensivă, efectuată după terapia de inducție. Imatinib a fost administrat intermitent la grupurile (cohortele) 1-5, cu creşterea duratei şi a iniţierii terapiei cu imatinib de la grup la grup, cohorta 1 primind intensitatea minimă şi cohorta 5 primind intensitatea cea mai mare (cea mai lungă durata în zile de administrare continuă de imatinib pe zi, în timpul primelor tratamente de chimioterapie). Expunerea continuă zilnică la imatinib cu debut precoce în cursul tratamentului combinat cu chimioterapie la pacienţii din cohorta 5 (n = 50) a îmbunătăţit rata de supravietuire de 4 ani fără evenimente (SFE), comparativ cu grupul de control istoric (n = 120), care a primit chimioterapie standard, fără asocierea imatinibului (69,6% şi, respectiv, 31,6%). Rata de supravieţuire totală la 4 ani la pacienţii din grupul 5 a fost de 83,6%, comparativ cu 44,8% în grupul de control istoric. La 20 din 50 de pacienți (40%) din cohorta 5 s-a efectuat transplant hematopoietic de celule stem.

Tabel 4. Schema de chimioterapie utilizată în asociere cu imatinib în studiul I2301

Bloc de consolidare 1 (3 săptămâni) VP-16 (100 mg/m2/zi, i.v.): zilele 1-5 Ifosfamidă (1.8 g/m2/zi, i.v.): zilele 1-5 MESNA (360 mg/m2/doză q3h, x 8 doze/zi, i.v.): zilele 1-5 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): zile 6-15 sau până la NAN > 1500 după valoarea cea mai redusă IT Metotrexat (ajustată în funcţie de vârstă): NUMAI ziua 1 Tratament triplu IT (ajustată în funcţie de vârstă): zilele 8, 15
Bloc de consolidare 2 (3 săptămâni) Metotrexat (5 g/m2 în 24 ore, i.v.): ziua 1 Leucovorină (75 mg/m2 la ora 36, i.v.; 15 mg/m2 i.v. sau p.o. q6h x 6 doze) iii: Zilele 2 şi 3 Terapie triplă IT (ajustată în funcţie de vârstă): ziua 1 ARA-C (3 g/m2/doză q 12 h x 4, i.v.): zilele 2 şi 3 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): zile 4-13 sau până când ANC > 1500 după valoarea cea mai redusă
Bloc de reinducere 1 (3 săptămâni) VCR (1.5 mg/m2/zi, i.v.): zilele 1, 8 şi 15 DAUN (45 mg/m2/zi bolus, i.v.): zilele 1 şi 2 CPM (250 mg/m2/doză q12h x 4 doze, i.v.): zilele 3 şi 4 PEG-ASP (2500 UI/m2, IM): ziua 4 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): zilele 5-14 sau până la NAN > 1500 după valoarea cea mai redusă Tratament triplu IT (ajustată în funcţie de vârstă): zilele 15-21 DEX (6 mg/m2/zi p o ): zilele 1-7 şi 15-21
Bloc de intensificare 1 (9 săptămâni) Metotrexat (5 g/m2 în 24 ore, i.v.): zile 1 şi 15 Leucovorină (75 mg/m2 la ora 36, i.v.; 15 mg/m2 i.v. sau p.o. q6h x 6 doze) iii: Zilele 2, 3, 16, şi 17 Terapie triplă IT (ajustată în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22 VP-16 (100 mg/m2/zi, i.v.): zilele 22-26 CPM (300 mg/m2/zi, i.v.): zilele 22-26 MESNA (150 mg/m2/zi, i.v.): zilele 22-26 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): zilele 27-36 sau până la NAN > 1500 după valoarea cea mai redusă ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): zilele 43, 44 L-ASP (6000 UI/m2, IM): ziua 44
Bloc de reinducere 2 (3 săptămâni) VCR (1,5 mg/m2/zi, i.v.): zilele 1, 8 şi 15 DAUN (45 mg/m2/zi bolus, i.v.): zilele 1 şi 2 CPM (250 mg/m2/dose q12h x 4 doze, iv): zilele 3 şi 4 PEG-ASP (2500 UI/m2, IM): ziua 4 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): zile 5-14 sau până la NAN > 1500 după valoarea cea mai redusă Terapie triplă IT (ajustată în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 15 DEX (6 mg/m2/zi, p.o.): zilele 1-7 şi 15-21
Bloc de intensificare 2 (9 săptămâni) Metotrexat (5 g/m2 în 24 ore, i.v.): zilele 1 şi 15 Leucovorin (75 mg/m2 la ora 36, i.v.; 15 mg/m2 i.v. sau p.o. q6h x 6 doze) iii: zilele 2, 3, 16, şi 17 Terapie triplă IT (ajustată în funcţie de vârstă): zilele 1 şi 22 VP-16 (100 mg/m2/zi, i.v.): zilele 22-26 CPM (300 mg/m2/zi, i.v.): zile 22-26 MESNA (150 mg/m2/zi, i.v.): zilele 22-26 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): zilele 27-36 sau până la NAN > 1500 după valoarea cea mai redusă ARA-C (3 g/m2, q12h, i.v.): zilele 43, 44 L-ASP (6000 UI/m2, IM): ziua 44
Tratament de întreţinere (cicluri de câte 8 săptămâni) Ciclurile 1–4 MTX (5 g/m2 în 24 ore, i.v.): ziua 1 Leucovorină (75 mg/m2 la ora 36, i.v.; 15 mg/m2 i.v. sau p.o. q6h x 6 doze) iii: zilele 2 şi 3 Terapie triplă IT (ajustată în funcţie de vârstă): zilele 1, 29 VCR (1.5 mg/m2, i.v.): zilele 1, 29 DEX (6 mg/m2/zi p.o.): zilele 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/zi, p.o.): zilele 8-28 Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, p.o.): zilele 8, 15, 22 VP-16 (100 mg/m2, i.v.): zilele 29-33 CPM (300 mg/m2, i.v.): zilele 29-33 MESNA i.v. zilele 29-33 G-CSF (5 μg/kg, s.c.): zilele 34-43
Tratament de întreţinere (cicluri de câte 8 săptămâni) Ciclul 5 Iradiere craniană (numai grupul 5) 12 Gy în 8 fracţiuni pentru toţi pacienţii cu stadiul CNS1 şi CNS2 diagnosticat 18 Gy în 10 fracţiuni pentru toţi pacienţii cu stadiul CNS3 diagnosticat VCR (1,5 mg/m2/zi, i.v.): zilele 1, 29 DEX (6 mg/m2/zi, p.o.): zilele 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/zi, p.o.): zilele 11-56 (Reţinere 6-MP în timpul iradierii craniene de 6-10, începând cu ziua 1 a ciclului 5. Iniţierea 6-MP în prima zi după terminarea iradierii craniene) Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, p.o.): zilele 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Tratament de întreţinere (cicluri de câte 8 săptămâni) Ciclurile 6-12 VCR (1.5 mg/m2/zi, i.v.): zilele 1, 29 DEX (6 mg/m2/zi, p.o.): zilele 1-5; 29-33 6-MP (75 mg/m2/zi, p.o.): zilele 1-56 Metotrexat (20 mg/m2/săptămână, p.o.): zilele 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = factor care stimulează formarea de colonii granulocitare, VP-16 = etopozidă, MTX = metotrexat, IV = intravenos, SC = subcutanat, IT = intratecal, PO = oral, IM = intramuscular, ARA-C = citarabină, CPM = ciclofosfamidă, VCR = vincristină, DEX = dexametazonă, DAUN = daunorubicină, 6-MP = 6-mercaptopurină, E.Coli L-ASP = L-asparaginază, PEG-ASP = PEG asparaginază, MESNA= 2-mercaptoetan sulfonat de sodiu, iii= sau până când nivelul MTX este < 0,1 µM, q6h = la fiecare 6 ore, Gy= Gray

Studiul AIT07 a fost un studiu clinic multicentric, deschis, randomizat, de faza II / III, care a inclus 128 de pacienți (cu vârsta cuprinsă între 1 și 18 ani) trataţi cu imatinib în asociere cu chimioterapie. Datele privind siguranţa din acest studiu par a fi în concordanţă cu profilul de siguranţă al imatinibului la pacienţii LLA Ph +.

LLA Ph+ recidivantă/refractară: Atunci când imatinibul a fost administrat în monoterapie la pacienţii cu LLA Ph+ recidivantă/refractară, a condus, la 53 din 411 pacienţi evaluabili în ceea ce priveşte răspunsul, la o rată de răspuns hematologic de 30% (9% complet) şi la o rată de răspuns citogenetic major de 23%. (De remarcat, că din 411 pacienţi, 353 au fost trataţi într-un program de acces extins, fără a fi colectate datele iniţiale de răspuns). Timpul median până la progresie în populaţia totală de 411 pacienţi cu LLA Ph+ recidivantă/refractară a fost cuprins între 2,6 şi 3,1 luni şi mediana supravieţuirii totale la cei 401 pacienţi evaluabili a fost cuprinsă între 4,9 şi 9 luni. Datele au fost similare în cadrul re-analizei pentru a include numai acei pacienţi cu vârsta de 55 ani sau peste.

Studii clinice în MDS/MPD

Experienţa utilizării imatinib în această indicaţie este foarte limitată şi se bazează pe ratele de răspuns hematologic şi citogenetic. Nu există studii controlate care să demonstreze un beneficiu clinic sau o rată de supravieţuire crescută. Un studiu clinic deschis, multicentric, de fază II (studiul B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea imatinib la diferite populaţii de pacienţi diagnosticați cu boli cu potenţial letal asociate tirozin-kinazelor proteice Abl, Kit sau PDGF-R. Acest studiu a inclus 7 pacienţi cu MDS/MPD care au fost trataţi cu imatinib 400 mg pe zi. Trei pacienţi au prezentat un răspuns hematologic complet (RHC), iar un pacient a prezentat un răspuns hematologic parţial (RHP).

În momentul analizei iniţiale, trei din cei patru pacienţi detectaţi cu recombinări ale genei PDGF-R au dezvoltat un răspuns hematologic (2 RHC şi 1 RHP). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 20 şi 72 ani.

De asemenea, alţi 24 pacienţi cu MDS/MPD au fost raportaţi în 13 publicaţii. 21 pacienţi au fost trataţi cu Imatinib 400 mg pe zi, în timp ce ceilalţi 3 pacienţi au fost trataţi cu doze mai mici. La unsprezece pacienţi, au fost detectate recombinări ale genei PDGF-R, 9 din aceştia obţinând un RHC şi 1 RHP. Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 2 şi 79 ani. Într-o publicaţie recentă, informaţii actualizate de la 6 din aceşti 11 pacienţi au arătat că toţi aceşti pacienţi au rămas în remisiune citogenetică (interval 32-38 luni). Aceeaşi publicaţie a raportat date de urmărire pe termen lung de la 12 pacienţi cu MDS/MPD cu recombinări ale genei PDGF-R (5 pacienţi din studiul B2225). Aceşti pacienţi au fost trataţi cu Imatinib un timp median de 47 luni (interval 24 zile – 60 luni). La 6 din aceşti pacienţi, urmărirea depăşeşte acum 4 ani. Unsprezece pacienţi au obţinut un RHC rapid; zece au prezentat o rezolvare completă a anormalităţilor citogenetice şi o scădere sau dispariţie a transcripţiilor de fuziune determinate conform RT-PCR. Răspunsurile hematologice şi citogenetice au fost susţinute un timp median de 49 luni (interval 19-60), respectiv, 47 luni (interval 16-59). Rata totală a supravieţuirii este de 65 luni de la diagnosticare (interval 25-234). În general, administrarea Imatinib la pacienţii fără translocaţie genetică nu a dus la nicio ameliorare.

Nu există studii clinice controlate la pacienţi copii şi adolescenţi cu MDS/MPD. Cinci (5) pacienţi cu MDS/MPD asociate cu recombinări ale genei PDGF-R au fost raportate în 4 publicaţii medicale.

Vârsta acestor pacienţi a variat de la 3 la 4 ani şi imatinibul a fost administrat în doză zilnică la 50 mg sau în doze variind de la 92,5 la 340 mg/m2 pe zi. Toţi pacienţi au ajuns la un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau clinic complet.

Studii clinice în SHE/LEC

Un studiu deschis, multicentric, de fază II (studiu B2225) a fost realizat pentru a testa administrarea imatinib la diferite grupe de pacienţi cu boli care pun viaţa în pericol asociate tirozinkinazelor proteice Abl, Kit sau PDGF-R. În acest studiu, 14 pacienţi cu SHE/LEC au fost trataţi cu 100 mg până la 1000 mg imatinib pe zi. Alţi 162 pacienţi cu SHE/LEC, raportaţi în 35 cazuri şi serii de cazuri publicate, au fost trataţi cu imatinib în doze de 75 mg până la 800 mg pe zi. Anormalităţile citogenetice au fost evaluate la 117 din populaţia totală de 176 pacienţi. La 61 din aceşti 117 pacienţi, s-a identificat kinaza de fuziune FIP1L1-PDGF-Rα. Alţi patru pacienţi cu SHE au fost identificaţi ca fiind FIP1L1- PDGF-Rα-pozitivi în alte 3 rapoarte publicate. Toţi cei 65 pacienţi care au prezentat kinaza de fuziune FIP1L1-PDGF-Rα au obţinut un RHC susţinut timp de mai multe luni (interval de la 1+ la 44+ luni controlate în momentul raportării). După cum s-a raportat într-o publicaţie recentă, 21din aceşti 65 pacienţi au obţinut, de asemenea, o remisiune moleculară completă cu o urmăriremediană de 28 luni (interval 13-67 luni). Vârsta acestor pacienţi a fost cuprinsă între 25 şi 72 ani. Suplimentar, au fost raportate de către investigatori cazuri de ameliorări ale simptomatologiei şi ale anormalităţilor disfuncţionale ale altor organe. S-au raportat ameliorări la nivelul aparatului cardiac, sistemului nervos, al ţesuturilor cutanate/subcutanate, aparatului respirator/toracic/mediastinal, aparatului musculo-scheletic/ţesutului conjunctiv/aparatului vascular şi tractului gastrointestinal. Nu există studii clinice controlate la pacienţi copii şi adolescenţi cu SHE/LEC. Trei (3) pacienţi cu HES şi CEL asociate cu recombinări ale genei PDGF-R au fost raportate în 3 publicaţii medicale.

Vârsta acestor pacienţi a variat de la 2 la 16 ani şi imatinibul a fost administrat în doză zilnică de 300 mg/m2 sau în doze variind de la 200 la 400 mg pe zi. Toţi pacienţi au ajuns la un răspuns hematologic, citogenetic şi/sau molecular complet.

Studii clinice în GIST inoperabile şi/sau metastatice

Un studiu de fază II, deschis, randomizat, necontrolat, multinaţional s-a desfăşurat la pacienţi cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) inoperabile sau maligne metastatice. În acest studiu au fost incluşi şi randomizaţi 147 pacienţi care au fost trataţi fie cu 400 mg, fie cu 600 mg pe care orală, o dată pe zi, timp de până la 36 luni. Aceşti pacienţi au avut vârsta între 18 şi 83 ani şi au prezentat diagnostic patologic de GIST maligne cu Kit-pozitiv care au fost inoperabile şi/sau metastatice.

Imunohistochimia a fost efectuată de obicei cu anticorpi Kit (A-4502, antiser policlonal de iepure, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) conform analizei prin metoda care utilizează un complex peroxidază-biotină-avidină după marcare antigenică.

Proba principală de eficacitate s-a bazat pe ratele răspunsului obiectiv. A fost necesar ca tumorile să fie măsurabile la cel puţin o localizare, iar caracterizarea răspunsului s-a bazat pe criteriile Southwestern Oncology Group (SWOG). Rezultatele sunt prezentate în tabelul 5.

Tabel 5 Răspunsul cel mai bun al tumorii în studiul STIB2222 (GIST)

Răspunsul cel mai bun Toate dozele (n=147) 400 mg (n=73) 600 mg (n=74) n (%)
Răspuns complet 1 (0,7)
Răspuns parţial 98 (66,7)
Boală stabilă 23 (15,6)
Boală progresivă 18 (12,2)
Neevaluabil 5 (3,4)
Necunoscut 2 (1,4)

Între cele două grupuri de pacienţi trataţi cu doze diferite nu s-a semnalat nici o diferenţă în ceea ce priveşte procentele de răspuns. Un număr semnificativ de pacienţi care au fost în faza stabilă a bolii în momentul analizei interimare au obţinut un răspuns parţial la tratament mai îndelungat (urmărire mediană de 31 luni). Timpul median de răspuns a fost de 13 săptămâni (IÎ 95% 12-23). Timpul median până la eşecul tratamentului la pacienţii care au răspuns la tratament a fost de 122 săptămâni (IÎ 95% 106-147), în timp ce la toată populaţia studiului a fost de 84 săptămâni (IÎ 95% 71-109).

Supravieţuirea totală mediană nu a fost atinsă. Estimarea Kaplan-Meier a supravieţuirii după urmărirea de 36 luni este de 68%.

În două studii clinice (studiul B2222 şi un studiu intergrup S0033), doza zilnică de imatinib a fost crescută la 800 mg la pacienţii cu progresia bolii la doze zilnice mai mici de 400 mg sau 600 mg. Doza zilnică a fost crescută la 800 mg la un total de 103 pacienţi; 6 pacienţi au obţinut un răspuns parţial şi 21 au obţinut stabilizarea bolii lor după creşterea dozei, cu un beneficiu clinic total de 26%. Din datele de siguranţă disponibile, creşterea dozei la 800 mg pe zi la pacienţii cu progresia bolii la doze mai mici de 400 mg sau 600 mg pe zi nu pare să afecteze profilul de siguranţă al imatinib.

Studii clinice privind GIST cu tratament adjuvant

În cadrul tratamentului adjuvant, imatinib a fost investigat într-un studiu de fază III multicentric, dublu orb, de lungă durată, placebo controlat (Z9001) la care au luat parte 773 pacienţi. Vârsta acestor pacienţi a variat de la 18 la 91 de ani. Au fost incluşi pacienţi care aveau un diagnostic histologic de GIST primară cu expresia proteinei Kit determinată prin imunochimie şi o mărime a tumorii ≥ 3 cm ca dimensiune maximă, cu rezecţie generală completă a tumorii GIST primare în decurs de 14-70 zile înainte de înregistrare. După rezecţia tumorii GIST primare, pacienţii au fost randomizaţi într-unul din cele două braţe: cu administrare de imatinib la 400 mg pe zi sau placebo echivalent timp de un an.

Criteriul final principal de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recidivă (SFR), definită ca timpul de la data randomizării până la data recidivei sau a decesului de orice cauză.

Administrarea de imatinib a prelungit semnificativ SFR, 75% din pacienţi neprezentând recidive după 38 de luni în grupul tratat cu imatinib faţă de 20 de luni în grupul la care s-a administrat placebo (intervale de încredere 95%, [30 – neestimabil]; respectiv, [14 – neestimabil]); (rata riscului = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). După un an, SFR generală era semnificativ superioară pentru Imatinib (97,7%) faţă de placebo (82,3%), (p<0,0001). Riscul de recidivă a fost astfel redus cu aproximativ 89% în grupul tratat cu Imatinib comparativ cu placebo (rata riscului = 0,113 [0,049-0,264]).

Riscul de recidivă la pacienţii la care s-a efectuat o rezecţie chirurgicală a tumorii GIST primare a fost evaluat retrospectiv pe baza următorilor factori de prognostic: mărimea tumorii, indicele mitotic, localizarea tumorii. Au fost disponibile date privind indicele mitotic pentru 556 din cei 713 pacienţi care au format populaţia în intenţie de tratament (ITT). Rezultatele analizelor subgrupurilor conform clasificărilor riscurilor ale United States National Institutes of Health (Institutele Naţionale de Sănătate ale Statelor Unite – NIH) şi Armed Forces Institute of Pathology (Institutul de Patologie al Forţelor Armate – AFIP) sunt indicate în tabelul 6. Nu s-au observat beneficii în grupurile cu risc mic şi foarte mic. Nu s-au observat beneficii privind supravieţuirea totală.

Tabel 6 Sinteza analizelor SFR din studiul Z9001 conform clasificărilor riscurilor NIH şi AFIP

Criterii de risc Nivel de risc % din pacienţi Nr, de evenimente/Nr, de pacienţi Rata globală a riscului (IÎ 95%)* Rate SFR (%)
12 luni 24 luni
imatinib vs placebo imatinib faţă de placebo imatinib faţă de placebo
NIH Mic 29,5 0/86 faţă de 2/90 N,E, 100 faţă de 98,7 100 faţă de 95,5
Intermediar 25,7 4/75 faţă de 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 faţă de 94,8 97,8 faţă de 89,5
Mare 44,8 21/140 faţă de 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94,8 faţă de 64,0 80,7 faţă de 46,6
AFIP Foarte mic 20,7 0/52 faţă de 2/63 N,E, 100 faţă de 98,1 100 faţă de 93,0
Mic 25,0 2/70 faţă de 0/69 N,E, 100 faţă de 100 97,8 faţă de 100
Moderat 24,6 2/70 faţă de 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 faţă de 90,8 97,9 faţă de 73,3
Mare 29,7 16/84 faţă de 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 faţă de 56,1 79,9 faţă de 41,5

* Întreaga perioadă de urmărire; NE – Nu se poate estima

Un al doilea studiu multicentric, deschis, de fază III (SSG XVIII/AIO) a comparat tratamentul cu imatinib 400 mg/zi, cu durata de 12 luni cu tratamentul cu durata de 36 luni la pacienţi după rezecţia chirurgicală a GIST şi care prezintă următoarele: diametrul tumorii > 5 cm şi indice mitotic > 5/50 câmpuri microscopice de mare putere (HPF); sau diametrul tumorii > 10 cm şi orice indice mitotic sau tumoră de orice dimensiuni cu indice mitotic > 10/50 HPF sau tumori rupte în cavitatea peritoneală. A existat un total de 397 pacienţi care au consimţit să participe la studiu şi care au fost randomizaţi în cadrul studiului (199 pacienţi în braţul de tratament cu durata de 12 luni şi 198 pacienţi în braţul de tratament cu durata de 36 de luni), vârsta mediană a fost de 61 ani (interval 22 până la 84 ani). Timpul median de urmărire a fost de 54 luni (de la data randomizării până la data centralizării datelor), cu un total de 83 luni între primul pacient randomizat şi data centralizării datelor.

Criteriul principal final de evaluare al studiului a fost supravieţuirea fără recurenţa bolii (SRB), definită ca intervalul de timp de la data randomizării la data recurenţei bolii sau deces din orice cauză.

Tratamentul cu imatinib cu o durată de treizeci şi şase (36) luni a prelungit în mod semnificativ perioada de supravieţuire fără recurenţa bolii comparativ cu tratamentul cu Imatinib cu durata de 12 luni (cu rata globală a riscului (RR) = 0,46 [0,32, 0,65], p<0,0001) (tabelul 7, figura 1).

În plus, tratamentul cu imatinib cu o durată de treizeci şi şase (36) luni a prelungit în mod semnificativ perioada de supravieţuire totală (ST) comparativ cu tratamentul cu Imatinib cu o durată de 12 luni (RR = 0,45 [0,22, 0,89], p=0,0187) (tabelul 7, figura 2).

Durata mai lungă a tratamentului (> 36 luni) poate întârzia apariţia altor recurenţe; cu toate acestea, impactul acestor date asupra supravieţuirii totale rămâne necunoscut.

Numărul total de decese a fost de 25 pentru braţul de tratament cu durata de 12 luni şi de 12 pentru braţul de tratament cu durata de 36 luni.

Tratamentul cu imatinib timp de 36 de luni a fost superior tratamentului cu durata de 12 luni în analiza ITT, adică inclusiv întreaga populaţie a studiului. În cadrul analizei planificate a subgrupelor după tipul de mutaţie, RR pentru SRB în timpul celor 36 de luni de tratament pentru pacienţi cu mutaţia exon 11 a fost de 0,35 [IÎ 95%: 0,22, 0,56]. Din cauza numărului redus de evenimente observate, nu pot fi trase concluzii pentru alte subgrupe de mutaţii mai puţin frecvente.

Tabel 7 Tratament cu imatinib cu durata de 12 luni şi 36 luni (SSGXVIII/Studiul AIO)

Braţ de tratament cu durata de 12 luni Braţ de tratament cu durata de 36 luni
SRB %(IÎ) %(IÎ)
12 luni 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9)
24 luni 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0)
36 luni 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8)
48 luni 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1)
60 luni 47,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4)
Supravieţuire
36 luni 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2)
48 luni 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8)
60 luni 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)

27

Figura 1 Estimări Kaplan-Meier privind criteriul principal final de evaluare supravieţuire fără recurenţa bolii (populaţie ITT)

Risc: Evenimente

(1) 1 182:8 177:1 163:25 137:4 105:6 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84

(2) 1 189:5 184:8 181:11 173:18 152:2 133:2 102:2 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50

Figura 2 Estimări Kaplan-Meier pentru supravieţuire totală (populaţie ITT)

Risc: Evenimente

(1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25

2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12

Nu există studii clinice controlate la pacienţi copii şi adolescenţi cu GIST c-Kit pozitiv. Şaptesprezece

(17) pacienţi cu GIST (cu sau fără mutaţii Kit sau PDGFR) au fost raportaţi în 7 publicaţii medicale. Vârsta acestor pacienţi a variat de la 8 la 18 ani, şi imatinibul a fost administrat atât ca adjuvant, cât şi în faza metastazică a bolii, în doze variind de la 300 la 800 mg pe zi. La majoritatea pacienţilor copii şi adolescenţi trataţi pentru GIST au lipsit datele de confirmare a mutaţiilor c-kit sau PDGFR, care ar fi condus la rezultate clinice mixte.

Studii clinice în PDFS

S-a desfăşurat un studiu clinic (studiu B2225) de fază II, deschis, multicentric, care a inclus 12 pacienţi cu PDFS trataţi zilnic cu imatinib 800 mg . Vârsta pacienţilor cu PDFS a fost cuprinsă între 23 şi 75 ani; PDFS a fost metastazică, recidivantă local după o iniţială intervenţie chirurgicală rezectivă şi considerată că nu poate fi ameliorată prin altă intervenţie chirurgicală rezectivă la momentul intrării în studiu. Proba principală a eficacităţii s-a bazat pe ratele obiective de răspuns. Din 12 pacienţi înrolaţi, 9 au răspuns, unul complet şi 8 parţial. Trei dintre cei care au răspuns parţial au fost ulterior declaraţi vindecați de boală, prin intervenţie chirurgicală. Durata mediană a tratamentului în studiul B2225 a fost 6,2 luni, cu o durată maximă de 24,3 luni. Au fost raportaţi alţi 6 pacienţi cu PDFS trataţi cu imatinib în 5 rapoarte de caz publicate, vârsta lor fiind cuprinsă între 18 luni şi 49 ani. Pacienţii adulţi, raportaţi în literatura publicată, au fost trataţi fie cu 400 mg (4 cazuri) sau 800 mg (1 caz) imatinib pe zi. Pacientului copil sau adolescent i s-au administrat 400 mg/m2 pe zi, doza fiind crescută ulterior la 520 mg/m2 pe zi. Cinci (5) pacienţi au răspuns, 3 complet şi 2 parţial.

Durata mediană a tratamentului în literatura publicată a fost cuprinsă între 4 săptămâni şi mai mult de 20 luni. Translocaţia t(17:22)[(q22:q13)], sau produsul său genetic, a fost prezentă la aproape toţi cei care au răspuns la tratamentul cu imatinib.

Nu există studii clinice controlate la pacienţi copii şi adolescenţi cu PDFS. Cinci (5) pacienţi cu PDFS şi recombinări ale genei PDGFR au fost raportaţi în 3 publicaţii medicale. Vârsta acestor pacienţi a variat de la nou-născuţi, până la 14 ani, şi imatinibul a fost administrat în doză zilnică de 50 mg sau în doze variind de la 400 la 520 mg/m2 pe zi. Toţi pacienţii au obținut un răspuns parţial şi/sau complet.

Proprietăți farmacocinetice

Farmacocinetica imatinibului

Farmacocinetica imatinibului a fost evaluată pentru intervalul de doze de la 25 mg la 1000 mg. Profilurile farmacocinetice în plasmă au fost analizate în ziua 1 şi, fie în ziua 7, fie în ziua 28, când concentraţiile plasmatice au atins starea de echilibru.

Absorbţie

Biodisponibilitatea medie absolută pentru imatinib este de 98%. A existat o mare variabilitate interindividuală a valorilor ASC ale imatinibului după o doză administrată oral. Atunci când medicamentul se administrează cu o masă bogată în lipide, viteza de absorbţie a imatinibului a prezentat o reducere minimă (scădere a Cmax cu 11% şi prelungire a tmax cu 1,5 ore), cu o mică scădere a ASC (7,4%) comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Efectul unei intervenţii chirurgicale gastrointestinale în antecedente asupra absorbţiei imatinibului nu a fost investigat.

Distribuţie

Pe baza experimentelor in vitro, la concentraţiile plasmatice de imatinib relevante clinic, procentul de legare de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 95%, în principal de albumină şi alfa-acid- glicoproteină, în timp ce procentul de legare de lipoproteine a fost mic.

Metabolizare

La om, principalul metabolit circulant este derivatul piperazinic N-demetilat care, in vitro, prezintă o potenţă similară cu medicamentul nemodificat. ASC a acestui metabolit reprezintă numai 16% din ASC a imatinibului. Legarea de proteinele plasmatice a metabolitului N-demetilat este similară cu cea a medicamentului nemodificat.

Imatinibul şi metabolitul său N-demetilat au reprezentat în total 65% din radioactivitatea circulantă (ASC(0-48ore)). Diferenţa de radioactivitate circulantă corespunde unui număr de metaboliţi minori.

Rezultatele in vitro au indicat că CYP3A4 este principala enzimă a citocromului uman P450 care catalizează metabolizarea imatinibului. Din posibilele administrări concomitente de medicamente (acetaminofen, aciclovir, alopurinol, amfotericină, citarabină, eritromicină, fluconazol, hidroxiuree, norfloxacină, penicilină V), numai eritromicina (CI50 50 μM) şi fluconazolul (CI50 118 μM) au demonstrat inhibarea metabolizării imatinibului, efectele putând fi relevante clinic.

In vitro, imatinibul s-a dovedit a fi un inhibitor competitiv al substraturilor marker pentru CYP2C9, CYP2D6 şi CYP3A4/5. Valorile Ki în microzomii hepatici la om au fost de 27, 7,5, respectiv 7,9 μmol/l. Concentraţiile plasmatice maxime ale imatinibului la pacienţi sunt de 2-4 μmol/l, în consecinţă fiind posibilă inhibarea metabolizării mediate de CYP2D6 şi/sau CYP3A4/5 a medicamentelor administrate concomitent. Imatinib nu a interferat cu metabolizarea 5-fluorouracilului, dar a inhibat metabolizarea paclitaxelului, ca rezultat al inhibării competitive a CYP2C8 (Ki =34,7 μM). Această valoare a Ki este mult mai mare decât concentraţiile plasmatice de imatinib previzibile la pacienţi, ca urmare, nefiind de aşteptat nici o interacţiune în cazul administrării concomitente a imatinibului fie cu 5-fluorouracil, fie cu paclitaxel.

Eliminare

Pe baza recuperării compusului (compuşilor) după administrarea orală a unei doze de imatinib marcat cu 14C, aproximativ 81% din doză a fost eliminată în decurs de 7 zile în materiile fecale (68% din doză) şi în urină (13% din doză). Imatinibul nemetabolizat a reprezentat 25% din doză (5% în urină, 20% în materiile fecale), restul fiind metaboliţi.

Farmacocinetica în plasmă

După administrarea orală la voluntari sănătoşi, t½ a fost de aproximativ 18 ore, ceea ce sugerează că administrarea în priză unică zilnică este adecvată. Creşterea medie a ASC la creşterea dozei a fost liniară şi proporţională cu dozele de imatinib administrate oral, în intervalul de doze de 25 mg-1000 mg. După administrări repetate în priză unică zilnică, nu s-au observat modificări ale cineticii imatinibului, iar acumularea la starea de echilibru a fost de 1,5-2,5 ori mai mare.

Farmacocinetica la pacienţii cu GIST

La pacienţii cu GIST expunerea la starea de echilibru a fost de 1,5 ori mai mare decât cea observată la pacienţii cu LGC la aceeaşi doză (400 mg pe zi). Pe baza analizei farmacocinetice preliminare populaţionale la pacienţii cu GIST, au fost identificate trei variabile (albumina, NL şi bilirubina) care au o relaţie semnificativă static cu farmacocinetica imatinibului. Valorile scăzute ale albuminemiei au determinat un clearance scăzut (Cl/f); iar creşterea NL a dus la o reducere a Cl/f. Cu toate acestea, aceste asocieri nu sunt suficient de mari pentru a justifica ajustarea dozei. La această populaţie de pacienţi, prezenţa metastazelor hepatice ar putea determina insuficienţă hepatică şi scăderea metabolizării.

Farmacocinetica populaţională

Pe baza analizelor de farmacocinetică populaţională la pacienţii cu LGC, s-a observat o influenţă mică a vârstei pacienţilor asupra volumului de distribuţie (creştere cu 12% la pacienţii > 65 ani). Această modificare nu este considerată semnificativă clinic. Efectul greutăţii corporale asupra clearance-ului imatinibului este următorul: pentru un pacient cu greutatea de 50 kg este anticipat un clearance mediu de 8,5 l/oră, în timp ce pentru un pacient cu greutatea de 100 kg clearance-ul va creşte la 11,8 l/oră.

Aceste modificări nu sunt considerate suficiente pentru a justifica ajustarea dozei în funcţie de greutatea corporală. Sexul nu influenţează cinetica imatinibului.

Farmacocinetica la copii şi adolescenţi

Ca şi la pacienţii adulţi, imatinibul a fost absorbit rapid după administrarea orală la pacienţii copii şi adolescenţi din ambele studii, de fază I şi fază II. La copii şi adolescenţi, administrarea unor doze de 260 mg/m2 pe zi, respectiv 340 mg/m2 pe zi a determinat aceeaşi expunere ca administrarea la pacienţii adulţi a unor doze de 400 mg, respectiv 600 mg. Compararea ASC(0-24) în ziua 8 şi ziua 1 la doza de 340 mg/m2 pe zi a evidenţiat o acumulare a medicamentului de 1,7 ori după administrarea zilnică de doze repetate.

Pe baza evaluării datelor farmacocinetice cumulate la copii si adolescenti cu tulburări hematologice (LMC, LAA Ph + sau alte tulburari hematologice trataţi cu imatinib), clearance-ul imatinibului creşte odată cu creşterea suprafeţei corporale (SC). După corectarea efectului SC, alte date demografice, cum sunt vârsta, greutatea corporală şi indicele de masă corporală nu au avut efecte semnificative clinic asupra expunerii de imatinib. Analiza a confirmat faptul că expunerea la imatinib la pacienții copii

care au fost trataţi cu 260 mg/m2 o dată pe zi (nu mai mult de 400 mg o dată pe zi) sau cu 340 mg/m2 o dată pe zi (nu mai mult de 600 mg o dată pe zi) a fost similară cu cea a pacienţilor adulţi care au primit 400 mg sau 600 mg imatinib o dată pe zi.

Insuficienţa funcţiilor unor organe

Imatinibul şi metaboliţii săi nu se excretă în proporţie semnificativă pe cale renală. Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată par să prezinte o expunere plasmatică mai mare decât pacienţii cu funcţie renală normală. Creşterea este de aproximativ 1,5 – 2 ori, corespunzând unei creşteri de 1,5 ori a concentraţiei plasmatice a AGP, de care imatinibul este puternic legat. Clearance-ul imatinibului liber este similar, probabil, la pacienţii cu insuficienţă renală şi la cei cu funcţie renală normală, deoarece excreţia renală reprezintă doar o cale minoră de eliminare a imatinibului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Cu toate că rezultatele analizei farmacocinetice au indicat faptul că există o variaţie interindividuală considerabilă, expunerea medie la imatinib nu a crescut la pacienţii cu grade diferite de disfuncţii hepatice, comparativ cu pacienţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).

Date preclinice de siguranţă

Profilul preclinic de siguranţă al imatinibului a fost evaluat la şobolan, câine, maimuţă şi iepure.

Studiile de toxicitate după doze repetate au evidenţiat modificări hematologice uşoare până la moderate la şobolan, câine şi maimuţă, asociate cu modificări ale măduvei hematopoietice la şobolan şi câine.

Ficatul a fost organul ţintă la şobolan şi câine. Au fost observate creşteri uşoare până la moderate ale valorilor serice ale transaminazelor şi o uşoară scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului, trigliceridelor, proteinelor totale şi albuminei la ambele specii. La şobolan, nu s-au observat modificări histopatologice la nivelul ficatului. La câinii trataţi timp de 2 săptămâni s-a observat o toxicitate hepatică severă, cu creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice, necroză hepatocelulară, necroză şi hiperplazie a canalelor biliare.

La maimuţele tratate timp de 2 săptămâni a fost observată toxicitate renală, cu mineralizarea şi dilatarea focală a tubulilor renali şi nefroză tubulară. Creşterea uremiei şi creatininemiei a fost observată la câteva dintre aceste animale. La şobolan, într-un studiu cu durata de 13 săptămâni, hiperplazia epiteliului de tranziţie la nivelul papilei renale şi vezicii urinare a fost observată la doze ≥—6 mg/kg, fără modificări ale parametrilor plasmatici sau urinari. În timpul tratamentului cronic cu imatinib a fost observată o creştere a frecvenţei infecţiilor oportuniste.

Într-un studiu cu durata de 39 săptămâni efectuat la maimuţe, nu a fost stabilit NOAEL (valoare a dozei la care nu se observă reacţii adverse) la doza cea mai mică de 15 mg/kg, aproximativ o treime din doza maximă administrată la om de 800 mg, raportată la suprafaţa corporală. Tratamentul a determinat agravarea infecţiei malarice, în general supresată la aceste animale.

Imatinib nu a fost considerat genotoxic când a fost testat in vitro pe celule bacteriene (testul Ames), in vitro pe celule de mamifere (limfom de şoarece) şi in vivo prin testul micronucleilor la şobolan. Efecte genotoxice pozitive au fost obţinute pentru imatinib la un test in vitro efectuat pe celule de mamifere (ovar de hamster chinezesc) pentru clastogeneză (aberaţie cromozomială) în prezenţa activării metabolice. Doi produşi intermediari din procesul de fabricaţie, care sunt prezenţi şi în produsul final, sunt pozitivi pentru mutagenitate în testul Ames. Unul din aceşti produşi intermediari a fost, de asemenea, pozitiv în testul limfomului de şoarece.

Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani masculi, trataţi timp de 70 zile înaintea împerecherii, greutatea testiculelor şi epididimului, precum şi procentul de mobilitate al spermatozoizilor au scăzut la doza de 60 mg/kg, aproximativ egală cu doza clinică maximă administrată la om de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală. Aceasta nu a fost observată la doze ≤ 20 mg/kg. O reducere uşoară până la moderată a spermatogenezei a fost observată, de asemenea, la câine la doze administrate oral ≥ 30 mg/kg. Când femelele de şobolan au fost tratate timp de 14 zile înainte de împerechere şi până în ziua a 6-a de gestaţie, nu a fost observat nici un efect asupra împerecherii sau asupra numărului de femele gestante. La o doză de 60 mg/kg, la femelele de şobolan s-a observat o pierdere fetală post- implantare semnificativă şi un număr redus de fetuşi vii. Aceasta nu s-a observat la doze ≤ 20 mg/kg.

Într-un studiu efectuat la şobolan cu doze administrate oral privind dezvoltarea pre- şi postnatală, au fost observate sângerări vaginale fie în ziua 14, fie în ziua 15 de gestaţie în grupul tratat cu doza de 45 mg/kg pe zi. La aceeaşi doză, numărul de fetuşi născuţi morţi, precum şi al celor decedaţi în primele 4 zile de viaţă a fost mai mare. În generaţia urmaşilor F1, la aceeaşi doză, greutatea corporală medie a fost scăzută de la naştere până la sacrificare şi numărul de pui nou-născuţi care au atins criteriul de separare prepuţială a fost uşor scăzut. Fertilitatea în grupul de moştenitori F1 nu a fost afectată, în timp ce creşterea numărului de avorturi şi scăderea numărului de pui viabili a fost observată la doza de 45 mg/kg pe zi. Doza la care nu se observă efect toxic (NOEL), atât pentru femele cât şi pentru generaţia F1, a fost de 15 mg/kg pe zi (o pătrime din doza maximă administrată la om de 800 mg).

La şobolan, imatinibul a fost teratogen când a fost administrat în timpul organogenezei în doze ≥ 100 mg/kg, aproximativ egale cu doza clinică maximă de 800 mg pe zi, raportată la suprafaţa corporală. Efectele teratogene observate au inclus exencefalia sau encefalocelul, absenţa/reducerea oaselor frontale şi absenţa oaselor parietale. Aceste efecte nu s-au observat la doze ≤ 30 mg/kg.

Într-un studiu de toxicologie a dezvoltării puilor de şobolan (ziua a 10-a până la ziua a 70-a post- partum) nu au fost identificate noi organe ţintă, comparativ cu organele ţintă cunoscute la şobolanii adulţi. În studiul de toxicologie juvenilă au fost observate efecte asupra creşterii, întârzierii în deschiderea vaginului şi separarea prepuţului la concentraţii de aproximativ 0,3 până la 2 ori mai mari decât concentraţia medie obţinută după administrarea dozei maxime recomandate de 340 mg/m2. În plus, a fost observată apariţia mortalităţii la animalele tinere (în jurul fazei de înţărcare) la concentraţii plasmatice de aproximativ 2 ori mai mare decât concentraţia medie obţinută după administrarea dozei maxime recomandate de 340 mg/m2.

Într-un studiu cu durata de 2 ani privind carcinogenitatea efectuat la şobolani, administrarea imatinibului în doze de 15, 30 şi 60 mg/kg pe zi a determinat o scădere semnificativă statistic a longevităţii masculilor la doze de 60 mg/kg pe zi şi a femelelor la ≥ 30 mg/kg pe zi. Examinarea histopatologică a exemplarelor decedate a evidenţiat cardiomiopatie (la ambele sexe), nefropatie cronică progresivă (femele) şi papilom glandular prepuţial drept cauze principale ale decesului sau motive pentru sacrificare. Organele ţintă pentru modificări neoplazice au fost rinichii, vezica urinară, uretra, glanda prepuţială şi clitorală, intestinul subţire, glandele paratiroide, glandele suprarenale şi stomacul non-glandular.

Papilomul/carcinomul glandei prepuţiale/clitorale au fost observate începând de la doze de 30 mg/kg pe zi, reprezentând aproximativ de 0,5 sau 0,3 ori expunerea zilnică umană (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 0,4 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la doza de 340 mg/m2 pe zi. Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOEL) a fost de 15 mg/kg pe zi. Adenomul/carcinomul renal, papilomul vezicii urinare şi uretrei, adenocarcinoamele intestinului subţire, adenoamele glandelor paratiroidiene, tumorile medulare benigne şi maligne ale glandelor suprarenale şi papiloamele/carcinoamele gastrice non-glandulare au fost observate la doze de 60 mg/kg pe zi, reprezentând aproximativ de 1,7 ori expunerea zilnică la om sau o expunere aproximativ egală cu expunerea zilnică la om (pe baza ASC) la doza de 400 mg pe zi, respectiv doza de 800 mg pe zi şi de 1,2 ori expunerea zilnică la copii şi adolescenţi (pe baza ASC) la doza de 340 mg/m2 pe zi. Doza la care nu s-a observat niciun efect toxic (NOEL) a fost de 30 mg/kg pe zi.

Nu sunt clarificate încă mecanismul şi relevanţa pentru om a acestor rezultate din studiul de carcinogenitate efectuat la şobolan.

Leziunile non-neoplazice neidentificate în studiile preclinice anterioare au fost la nivelul aparatului cardiovascular, pancreasului, organelor endocrine şi dinţilor. Cele mai importante modificări au inclus hipertrofia şi dilatarea cardiacă, care au dus la simptome de insuficienţă cardiacă la unele animale.

Substanţa activă imatinib prezintă risc de mediu pentru organismele sedimentare.