Mekinist comprimate

| DetaliiIndicații | Doze | Contraindicații | Interacțiuni | Sarcina |
Reacții adverse | Supradoza |

Detalii Mekinist

Denumirea comerciala: MEKINIST 0.5mg
Denumirea comuna internationala: TRAMETINIBUM – 0.5mg
Forma farmaceutica: comprimate film.
Bucati: 30 comprimate film.
Doza (concentratia): 0.5mg
Forma de prezentare: FLAC. DIN PEID CU 30 COMPR. FILM
Producator: EUROPHARM
Tara: Irlanda
Cod CIM: W64448002

Cod ATC: L01XE25
L – antineoplazice si imunomodulatoare
L01 – citostatice
L01XE – inhibitori de protein-kinaza

Scanexpert - Centre de excelentă în imagistică

C2 – Lista denumirilor comerciale și a prețurilor de decontare ale OTC-urilor care se acordă bolnavilor incluși in cadrul programelor naționale de sănătate, în tratamentul ambulatoriu și spitalicesc.

Pret

Denumire comerciala Firma Pret
(lei)
MEKINIST 0.5mg (R)
30 compr. film.
EUROPHARM
Marea Britanie
8835.64
MEKINIST 0.5mg (R)
30 compr. film.
EUROPHARM
Irlanda
8835.64

Indicații

Melanom

Trametinib, administrat în monoterapie sau în asociere cu dabrafenib, este indicat pentru tratarea pacienților adulți cu melanom inoperabil sau metastatic, cu mutație BRAF V600 (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Trametinib, administrat în monoterapie, nu a demonstrat activitate clinică la pacienții care au prezentat progrese într-o terapie anterioară cu inhibitori BRAF (vezi pct. 5.1).

Tratamentul adjuvant al melanomului

Trametinib în asociere cu dabrafenib este indicat în tratamentul adjuvant al pacienților adulți cu melanom de stadiul III, cu mutație BRAF V600, după rezecție completă.

Cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici (NSCLC)

Trametinib în asociere cu dabrafenib este indicat în tratamentul pacienților adulți cu cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici, cu mutație BRAF V600.

Doze

Tratamentul cu trametinib trebuie inițiat și monitorizat de un medic cu experiență în administrarea medicamentelor antineoplazice.

Înainte de a lua trametinib, pacienţii trebuie să primească confirmarea prezenței mutației BRAF V600 printr-un test validat.

Doze

Doza recomandată de trametinib, administrat în monoterapie sau în asociere cu dabrafenib, este de 2 mg o dată pe zi. Doza recomandată de dabrafenib, administrat în monoterapie sau în asociere cu trametinib, este de 150 mg de două ori pe zi.

Durata tratamentului

Se recomandă ca pacienții să continue tratamentul cu trametinib până ce nu mai prezintă beneficii terapeutice sau până la dezvoltarea unui nivel inacceptabil de toxicitate (vezi Tabelul 2). În contextul tratamentului adjuvant al melanomului, pacienții trebuie tratați pentru o perioadă de 12 luni dacă nu are loc recidiva bolii sau dacă nu apare toxicitate inacceptabilă.

Doze omise

În cazul în care se omite o doză, aceasta trebuie administrată numai dacă intervalul de timp până la următoarea doză programată este mai mare de 12 ore.

Dacă este omisă o doză de dabrafenib, când trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib, doza de dabrafenib trebuie administrată numai dacă mai sunt peste 6 ore până la următoarea doză.

Modificarea dozei

Gestionarea reacțiilor adverse poate necesita o reducere a dozei, întreruperea sau oprirea tratamentului (vezi Tabelele 1 și 2).

Nu sunt recomandate modificări ale dozei din cauza reacțiilor adverse asociate carcinomului cutanat scuamos (cuSCC) sau melanomului primar nou (a se vedea RCP al dabrafenib pentru detalii suplimentare).

Tabelul 1 Reduceri recomandate ale nivelului de dozare

Nivel de doză Doză de trametinib În monoterapie sau în asociere cu dabrafenib Doza de dabrafenib * Numai în asociere cu trametinib
Doza inițială 2 mg o dată pe zi 150 mg de două ori pe zi
Prima reducere a dozei 1,5 mg o dată pe zi 100 mg de două ori pe zi
A doua reducere a dozei 1 mg o dată pe zi 75 mg de două ori pe zi
A treia reducere a dozei (numai în asociere) 1 mg o dată pe zi 50 mg de două ori pe zi
Nu se recomandă ajustarea dozei de trametinib sub 1 mg o dată pe zi, la administrarea în monoterapie sau în asociere cu dabrafenib. Nu se recomandă ajustarea dozei de dabrafenib sub 50 mg de două ori pe zi, la administrarea în asociere cu trametinib.
*Vă rugăm să consultați RCP al dabrafenib, Doze și mod de administrare, pentru instrucțiuni privind dozarea privind tratamentul cu dabrafenib în monoterapie.

Tabelul 2 Schemă de modificare a dozei în funcție de gradul oricăror reacții adverse (RA)

Grad (CTC-EA)* Modificări recomandate ale dozei de trametinib Administrat în monoterapie sau în asociere cu dabrafenib
Grad 1 sau Grad 2 (tolerabil) Continuați și monitorizați tratamentul conform indicațiilor clinice.
Grad 2 (intolerabil) sau Grad 3 Întrerupeți terapia până ce gradul de toxicitate ajunge la 0-1 și reduceți doza cu un nivel la reluarea acesteia.
Grad 4 Opriți definitiv sau întrerupeți terapia până la gradul de toxicitate ajunge la 0-1 și reduceți doza cu un nivel la reluarea acesteia.
* Intensitatea reacțiilor clinice adverse, clasificate conform Criteriilor de terminologie comună pentru evenimente adverse v4.0 (CTC-EA)

Când reacțiile adverse la un pacient sunt controlate eficient, se poate lua în considerație din nou creșterea dozei, urmând aceleași etape de dozare aplicate la reducerea acesteia. Doza de trametinib nu trebuie să depășească 2 mg o dată pe zi.

Dacă apar reacții de toxicitate asociate tratamentului când trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib, atunci ambele doze trebuie reduse simultan sau întrerupte temporar sau definitiv. Când sunt necesare ajustări ale dozei numai pentru unul dintre cele două tratamente, excepțiile sunt detaliate mai jos pentru pirexie, uveită, neoplazii non-cutanate cu mutație RAS (în principal, legate de dabrafenib), reducerea fracției de ejecție ventriculară stângă (LVEF), ocluzia venei retiniene (OVR), desprinderea epiteliului pigmentar al retinei (DEPR) și boală pulmonară interstițială (BPI)/pneumonită (în principal, legate de trametinib).

Excepții privind modificările dozei (în cazurile în care se reduce numai doza uneia dintre terapii) pentru reacții adverse selectatePirexie

Când trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib și temperatura pacientului este ≥38,5oC, vă rugăm să consultați RCP al dabrafenib (pct. 4.2) pentru modificări ale dozei de dabrafenib. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib.

Uveită

Nu sunt necesare modificări ale dozei în cazul uveitei atâta timp cât terapiile locale eficace pot controla inflamația oculară. Dacă uveita nu răspunde la terapia oftalmică locală, administrarea dabrafenib trebuie întreruptă până la rezolvarea inflamației oftalmice, apoi administrarea dabrafenib trebuie reluată după ce este redusă cu o treaptă de dozare. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.4).

Neplazii non-cutanate cu mutație RAS

Trebuie avute în vedere beneficiile și riscurile înainte de continuarea tratamentului cu dabrafenib la pacienții cu neoplazie non-cutanată, cu mutație RAS. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib.

Scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS)/Insuficiență ventriculară stângă Trametinib trebuie întrerupt la pacienții cu o scădere asimptomatică, absolută de >10% a FEVS comparativ cu nivelul de bază și fracția de ejecție este sub limita de jos a normalului (LJN) în cadrul instituției (vezi pct. 4.4). Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib. Dacă FEVS se redresează, se poate relua tratamentul cu trametinib, dar sub o monitorizare precaută și reducerea dozei cu un nivel (vezi pct. 4.4)

Trametinib trebuie întrerupt definitiv la pacienții cu insuficiență ventriculară stângă de gradul 3 sau 4 sau scădere semnificativă din punct de vedere clinic FEVS, care nu se redresează în 4 săptămâni (vezi pct. 4.4).

Ocluzia venei retiniene (OVR) și dezlipirea epiteliului pigmentar retinian (DEPR)

Dacă pacienții raportează tulburări vizuale noi, precum reducerea vederii centrale, vedere încețoșată sau pierderea văzului în orice moment în tipul terapiei cu trametinib, se recomandă o evaluare oftalmologică imediată. La pacienții diagnosticați cu OVR, tratamentul cu trametinib, administrat în monoterapie sau în asociere cudabrafenib, trebuie oprit definitiv. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib. Dacă pacientul este diagnosticat cu DEPR, urmați schema de modificare a dozei de trametinib din Tabelul 3 de mai jos (vezi pct. 4.4).

Tabelul 3 Modificări recomandate ale dozei de trametinib pentru DEPR

DEPR grad 1 Continuați tratamentul cu o evaluare lunară a retinei până la corectare. În cazul în care DEPR se agravează, urmați instrucțiunile de mai jos și întrerupeți administrarea de trametinib până la 3 săptămâni
DEPR grad 2-3 Întrerupeți administrarea de trametinib până la 3 săptămâni
DEPR grad 2-3 care se ameliorează la gradul 0-1 în 3 săptămâni Reluați administrarea de trametinib la o doză inferioară (redusă cu 0,5 mg) sau opriți administrarea de trametinib la pacienții cu 1 mg de trametinib pe zi
DEPR grad 2-3 care nu se ameliorează la cel puțin gradul 1 în 3 săptămâni Oprire definitivă a tratamentului cu trametinib

Boală pulmonară interstițială (BPI)/Pneumonită

Nu trebuie să li se administreze trametinib pacienților suspectați de BPI sau pneumonită, inclusiv pacienților care prezintă simptome și semne pulmonare noi sau progresive, incluzând tuse, dispnee, hipoxie, efuziune pleurală sau infiltrații, care urmează să fie supuse investigațiilor clinice. Trebuie oprită definitiv administrarea de trametinib la pacienții diagnosticați cu BPI sau pneumonită legată de tratament. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib în cazurile de BPI sau pneumonită.

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Nu există date cu privire la acțiunea trametinib la pacienții cu insuficiență renală severă; de aceea, nu se poate determina o necesitate potențială de ajustare a dozei. Trametinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu dabrafenib.

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (vezi pct. 5.2). Nu există date clinice cu privire la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă; prin urmare, nu se poate determina o necesitate potențială de ajustare a dozei. Trametinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă când este administrat în monoterapie sau în asociere cu dabrafenib.

Pacienți non-caucazieni

Siguranța și eficacitatea trametinib la pacienții non-caucazieni nu au fost determinate. Nu sunt date disponibile.

Pacienți vârstnici

Nu este necesară modificarea dozei inițiale la pacienții cu vârsta >65 ani.

Pot fi necesare ajustări mai frecvente ale dozelor (vezi Tabelele 1 și 2 de mai sus) la pacienții cu vârsta >65 ani (vezi pct. 4.8).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea trametinib la copii și adolescenți (<18 ani) nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Studiile la animalele tinere au evidențiat efecte adverse ale trametinib care nu au fost observate la animalele adulte (vezi pct. 5.3).

Mod de administrare

Trametinib trebuie administrat oral cu un pahar plin cu apă. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate și trebuie amestecat cu alimente, ci administrat cel puțin cu 1 oră înainte de masă sau la 2 ore după masă.

Se recomandă administrarea dozei de trametinib la aceeași oră în fiecare zi. Când trametinib și dabrafenib sunt administrate concomitent, doza zilnică de trametinib trebuie administrată la aceeași oră în fiecare zi, fie cu doza de dimineață, fie cu doza de seară de dabrafenib.

Dacă pacientul vomită după administrarea trametinib, nu trebuie să ia doza din nou, ci doza următoare programată.

Vă rugăm să consultați RCP al dabrafenib pentru informații privind modul de administrare când este administrat în asociere cu trametinib.

Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați în pct. 6.1.

Atenționări

Când trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib, trebuie consultat RCP al dabrafenib înainte de începerea tratamentului. Pentru informații suplimentare privind avertizările și precauțiile privind tratamentul cu dabrafenib, vă rugăm să consultați RCP al dabrafenib.

Testare BRAF V600

Nu au fost evaluate eficacitatea și siguranța trametinib la pacienții cu melanom testat negativ pentru mutația BRAF V600.

Trametinib administrat în monoterapie comparativ cu inhibitorii BRAF

Monoterapia trametinib nu a fost comparată cu un inhibitor BRAF în cadrul unui studiu clinic la pacienți cu melanom inoperabil sau metastatic și testați pozitiv pentru mutație BRAF V600. În baza comparațiilor între studii, datele asupra ratei de supraviețuire globală și a supraviețuirii fără progresia bolii par să indice o eficacitate similară a trametinib cu inhibitorii BRAF; cu toate acestea, ratele răspunsului general au fost mai joase la pacienții tratați cu trametinib față de cele raportate la pacienții tratați cu inhibitori BRAF.

Trametinib administrat în asociere cu dabrafenib la pacienții cu melanom care au prezentat progresia bolii la administrarea unui inhibitor BRAF

Există date limitate la pacienții cărora li se administrează o asociere de trametinib cu dabrafenib și la care boala a progresat la administrarea anterioară a unui inhibitor BRAF. Aceste date evidențiază faptul că eficacitatea administrării concomitente va fi mai mică la acești pacienți (vezi pct. 5.1). Prin urmare, trebuie avute în vedere alte opțiuni de tratament înainte de administrarea concomitentă la această categorie de pacienți la care s-au administrat anterior inhibitori BRAF. Nu a fost stabilită succesiunea tratamentelor după progresie la administrarea unui inhibitor BRAF.

Trametinib administrat în asociere cu dabrafenib la pacienții cu metastaze cerebrale

Siguranța și eficacitatea administrării concomitente de trametinib și dabrafenib nu au fost evaluate la pacienții cu melanom cu mutație BRAF V600 care a metastazat la nivel cerebral.

Neoplazii noi

Pot apărea neoplazii noi, cutanate și non-cutanate, când trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib.

Carcinom celular cutanat scuamos (cuSCC)

Au fost raportate cazuri de cuSCC (inclusiv keratoacantom) la pacienții tratați cu trametinib administrat în asociere cu dabrafenib. Cazurile de cuSCC pot fi tratate prin excizie și nu necesită modificarea tratamentului. Vă rugăm să consultați RCP al dabrafenib (pct. 4.4).

Melanom primar nou

Au fost raportate cazuri de melanom primar nou la pacienții tratați cu trametinib administrat în asociere cu dabrafenib. Cazurile de malanom primar nou pot fi tratate prin excizie și nu necesită modificarea tratamentului. Vă rugăm să consultați RCP al dabrafenib (pct. 4.4).

Neoplazie non-cutanată

Pe baza mecanismului său de acțiune, administrarea dabrafenib poate crește riscul apariției neoplaziilor non-cutanate când sunt prezente mutații RAS. Când trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib, vă rugăm să consultați RCP al dabrafenib (pct. 4.4). Nu este necesară modificarea dozei de trametinib în neoplaziile cu mutație RAS când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib.

Hemoragie

Evenimente hemoragice, inclusiv evenimente hemoragice majore și hemoragii letale, au avut loc la pacienții cărora li s-a administrat trametinib administrat în monoterapie și în asociere cu dabrafenib în studii de fază III privind melanomul inoperabil sau metastatic și într-un studiu de fază II privind NSCLC (vezi pct. 4.8). Posibilitatea apariției acestor evenimente la pacienții cu metastaze cerebrale instabile și/sau simptomatice sau număr scăzut de trombocite (<75,000) nu este stabilită deoarece pacienții cu aceste afecțiuni au fost excluși din studiile clinice. Riscul apariției hemoragiei poate crește la administrarea concomitentă de terapii antitrombocitare sau anticoagulante. Dacă are loc o hemoragie, pacienții trebuie tratați conform indicațiilor clinice.

Scădere FEVS/Insuficiență ventriculară stângă

S-a raportat că trametinib scade FEVS, când este administrat în monoterapie sau în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, perioada mediană până la instalarea insuficienței ventriculare stângi, insuficienței cardiacă și scăderii FEVS a fost între 2 și 5 luni.

Trametinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu funcție ventriculară stângă diminuată. Pacienții cu insuficiență ventriculară stângă, clasele funcționale II, III sau IV conform New York Heart Association, sindrom coronarian acut în ultimele 6 luni, aritmii necontrolate cu semnificație clinică și hipertensiune necontrolată au fost excluși din studiile clinice; siguranța utilizării în cadrul acestor populații este așadar necunoscută. FEVS trebuie evaluată la toți pacienții înainte de începerea tratamentului cu trametinib, la o lună de la începerea terapiei și apoi la intervale de aproximativ 3 luni pe durata tratamentului (vezi pct. 4.2 cu privire la modificarea dozei).

La pacienții cărora li s-a administrat trametinib în asociere cu dabrafenib, au existat raportări ocazionale de disfuncție ventriculară stângă severă, acută, cauzată de miocardită. La întreruperea tratamentului s-a observat recuperarea completă. Medicii trebuie să avertizeze pacienții care prezintă semne sau simptome cardiace noi sau agravate cu privire la posibilitatea apariției miocarditei.

Pirexie

A fost raportată febră în studiile clinice efectuate cu trametinib administrat în monoterapie și în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8). Incidența și severitatea febrei sunt crescute la administrarea concomitentă (vezi RCP al dabrafenib, pct. 4.4). La pacienții cărora li s-a administrat trametinib administrat concomitent cu dabrafenib, febra poate fi însoțită de rigiditate severă, deshidratare și hipotensiune care, în unele cazuri, pot duce la insuficiență renală acută.

Când trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib și temperatura pacientului este ≥38,5oC, vă rugăm să consultați RCP-ul dabrafenib (pct. 4.2) pentru modificări ale dozei de dabrafenib. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib.

Hipertensiune arterială

S-au raportat creșteri ale tensiunii arteriale asociate cu trametinib, administrat în monoterapie și în asociere cu dabrafenib, la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială pre-existentă (vezi pct. 4.8). Tensiunea arterială trebuie măsurată la evaluarea inițială și monitorizată pe durata tratamentului cu trametinib și controlarea hipertensiunii arteriale prin terapie standard, dacă este cazul.

Boală pulmonară interstițială (BPI)/Pneumonită

Într-un studiu clinic de fază III, 2,4% (5/211) dintre pacienții tratați cu trametinib administrat în monoterapie au dezvoltat BPI sau pneumonită; toți cei cinci pacienți au avut nevoie de spitalizare. Perioada medie până la primele simptome de BPI sau pneumonită a fost de 160 zile (interval: 60 până la 172 zile). În studiile MEK115306 și MEK116513, <1% (2/209), respectiv 1% (4/350) dintre pacienții tratați cu trametinib administrat în asociere cu dabrafenib au prezentat pneumonită sau BPI (vezi pct. 4.8).

Trametinib nu trebuie administrat pacienților suspectați de BPI sau pneumonită, inclusiv pacienților care prezintă simptome și constatări pulmonare noi sau progresive, incluzând tuse, dispnee, hipoxie, efuziune pleurală sau infiltrații, care urmează să fie supuse investigațiilor clinice. Administrarea de trametinib trebuie oprită definitiv la pacienții diagnosticați cu BPI sau pneumonită legată de tratament (vezi pct. 4.2). Dacă trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib, atunci tratamentul cu dabrafenib poate fi continuat la aceeași doză.

Tulburări de vedere

Afecţiuni asociate cu tulburări de vedere, inclusiv DEPR și OVR, pot apărea în administrarea trametinib administrat în monoterapie și în asociere cu dabrafenib. Simptome cum sunt vedere încețoșată, acuitate redusă și alte fenomene vizuale au fost raportate în studiile clinice cu trametinib (vezi pct. 4.8). În studiile clinice, au fost raportate, de asemenea, uveită și iridociclită la pacienții tratați cu trametinib administrat în asociere cu dabrafenib.

Trametinib nu este recomandat la pacienții cu antecedente OVR. Siguranța trametinib la subiecții cu factori de predispunere la OVR, inclusiv glaucom necontrolat sau hipertensiune oculară, hipertensiune necontrolată, diabet zaharat necontrolat sau antecedente de sindrom de hipervâscozitate sau hipercoagulare nu a fost determinată.

Dacă pacienții raportează tulburări de vedere recent instalate, cum sunt vedere centrală diminuată, vedere încețoșată sau pierderea vederii în orice moment pe durata terapiei cu trametinib, se recomandă o evaluare oftalmologică imediată. Dacă diagnosticul este DEPR, trebuie urmată schema de modificare a dozei din Tabelul 3 (vezi pct. 4.2); dacă se stabilește diagnosticul de uveită, vă rugăm să consultați RCP-ul dabrafenib, pct. 4.4. La pacienții diagnosticați cu OVR, tratamentul cu trametinib trebuie oprit definitiv. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când acesta este administrat în asociere cu trametinib după stabilirea diagnosticului de OVR sau DEPR. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib când acesta este administrat în asociere cu dabrafenib după stabilirea diagnosticului de uveită.

Erupții cutanate tranzitorii

Au fost observate erupții cutanate tranzitorii la circa 60% dintre pacienți în studiile cu trametinib în monoterapie și la aproximativ 24% dintre pacienți când trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8). Majoritatea acestor cazuri au fost de gradul 1 sau 2 și nu au necesitat întreruperea sau reducerea dozei.

Rabdomioliză

A fost raportată rabdomioliză la pacienții cărora li s-a administrat trametinib administrat în monoterapie sau în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8). În unele cazuri, pacienții au putut continua administrarea trametinib. În mai multe cazuri severe, au fost necesare spitalizare, întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului cu trametinib sau administrării concomitente de trametinib și dabrafenib. Semnele sau simptomele rabdomiolizei necesită o evaluare clinic adecvată și tratament conform indicațiilor.

Insuficiență renală

Insuficiența renală a fost identificată la pacienții tratați cu trametinib administrat în asociere cu dabrafenib în studiile clinice. Vă rugăm să consultați RCP-ul dabrafenib (pct. 4.4).

Pancreatită

A fost raportată pancreatită la pacienții tratați cu trametinib administrat în asociere cu dabrafenib în studiile clinice. Vă rugăm să consultați RCP-ul dabrafenib (pct. 4.4).

Evenimente hepatice

În cadrul studiilor clinice cu trametinib, administrat în monoterapie și în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8), au fost raportate reacții hepatice adverse. Se recomandă ca pacienților care primesc tratamentul cu trametinib, administrat în monoterapie sau în asociere cu dabrafenib, să li se monitorizeze funcțiile hepatice la fiecare patru săptămâni timp de 6 luni după începerea tratamentului cu trametinib. Monitorizarea hepatică poate fi continuată și după aceea conform indicațiilor clinice.

Insuficiență hepatică

Deoarece metabolismul și excreția biliară sunt traseele principale de eliminare a trametinib-ului, administrarea acestuia trebuie asumată cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2 și 5.2)

Tromboză venoasă profundă (TVP)/Embolie pulmonară (EP)

Embolia pulmonară sau tromboza venoasă profundă pot apărea când trametinib este utilizat în asociere cu dabrafenib. Dacă pacienții prezintă simptome ale emboliei pulmonare sau tromboză venoasă profundă, cum sunt dispnee, durere toracică sau umflare a brațelor sau picioarelor, aceștia trebuie să solicite imediat asistență medicală. Se va întrerupe definitiv administrarea trametinib și dabrafenib în cazul apariției emboliei pulmonare care poate fi letală.

Tulburări gastro-intestinale

Colita și perforația gastro-intestinală, inclusiv evoluţie letală, au fost raportate la pacienții la care se administrează trametinib în monoterapie și în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu trametinib în monoterapie sau în asociere cu dabrafenib trebuie administrat cu precauție la pacienții cu factori de risc de apariție a perforației gastro-intestinale, inclusiv antecedente de diverticulită, metastaze la nivelul tractului gastro-intestinal și administrare concomitentă de medicamente care implică risc recunoscut de perforație gastro-intestinală.

Interacțiuni

Efectele altor medicamente asupra trametinib

Deoarece trametinib este metabolizat predominant prin deacetilare mediată de enzime hidrolitice (de exemplu, carboxil-esteraze), este improbabil ca procesele sale farmacocinetice să fie afectate de alți agenți prin interacțiuni metabolice (vezi pct. 5.2). Interacțiunile cu alte medicamente prin intermediul acestor enzime hidrolitice nu pot fi excluse și ar putea influența expunerea la trametinib.

Trametinib este un substrat in vitro al transportorului de eflux P-gp. Deoarece nu se poate exclude că inhibarea potentă a P-gp hepatică poate determina concentrații crescute ale trametinib, se recomandă precauție când se administrează concomitent trametinib cu medicamente care sunt inhibitori potenți ai P-gp (de exemplu, verapamil, ciclosporină, ritonavir, chinidină, itraconazol).

Efectele trametinib asupra altor medicamente

În baza datelor in vitro și in vivo, este improbabil ca trametinib să afecteze semnificativ procesele farmacocinetice ale altor medicamente prin intermediul interacțiunii cu enzimele CYP sau transportorii (vezi pct. 5.2). Trametinib poate conduce la inhibarea temporară a substraturilor BCRP (de ex. pitavastatină) în intestine, care poate fi minimalizată cu o doză decalată (la 2 ore distanță) a acestor agenți și trametinib.

Administrarea concomitentă cu dabrafenib

Când trametinib este administrat concomitent cu dabrafenib, vezi pct. 4.și 4.5 din RCP-ul dabrafenib cu privire la interacțiuni.

Efectele alimentației asupra trametinib

Pacienții trebuie să ia trametinib, administrat în monoterapie sau în asociere cu dabrafenib, cu cel puțin o oră înainte de masă sau la două ore după masă din cauza efectelor alimentelor asupra absorbției trametinib (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Sarcina

Femei aflate la vârstă fertilă/Contracepția la femei

Pacientele aflate la vârstă fertilă trebuie sfătuite să folosească metode contraceptive foarte eficiente pe durata tratamentului cu trametinib și timp de 4 luni după întreruperea acestuia.

În prezent nu se cunoaște dacă trametinib afectează contraceptivele hormonale. Pentru prevenirea unei sarcini, pacientelor care folosesc contraceptive hormonale li se recomandă întrebuințarea unei metode suplimentare sau alternative pe durata tratamentului și timp de 4 luni după întreruperea acestuia.

Utilizarea dabrafenib poate determina reducerea eficacității contraceptivelor hormonale, prin urmare, trebuie utilizată o metodă contraceptivă alternativă, cum este o metodă de tip barieră, când trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib. A se consulta RCP-ul dabrafenib pentru informații suplimentare.

Sarcina

Nu există studii corespunzătoare sau bine controlate asupra trametinib la femeile gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate reproductivă (vezi pct. 5.3). Trametinib nu trebuie administrat femeilor gravide. Dacă se întrebuințează trametinib în timpul sarcinii sau dacă o pacientă rămâne gravidă pe durata tratamentului cu trametinib, aceasta trebuie informată cu privire la riscurile posibile asupra fătului.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă trametinib se excretă în laptele uman. Deoarece multe medicamente sunt excretate în laptele uman, riscul pentru sugari nu poate fi exclus. Trametinib nu trebuie administrat femeilor care alăptează. Trebuie să se ia decizia de a întrerupe alăptarea sau de a întrerupe tratamentul cu trametinib, luând în calcul beneficiile alăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru mamă.

Fertilitatea

Nu există date pentru trametinib, administrat în monoterapie sau în asociere cu dabrafenib, privind fertilitatea la om. Nu s-au efectuat studii de fertilitate la animale, dar s-au observat efecte adverse la nivelul organelor feminine de reproducere (vezi pct. 5.3). Trametinib poate afecta fertilitatea la om.

Bărbații care iau trametinib administrat în asociere cu dabrafenib

Au fost observate efecte asupra spermatogenezei la animalele cărora li s-a administrat dabrafenib. Pacienții de sex bărbătesc care au luat trametinib în asociere cu dabrafenib trebuie informați cu privire la posibilul risc de afectare a spermatogenezei, care poate fi ireversibilă. A se vedea RCP-ull dabrafenib pentru informații suplimentare.

Conducere auto

Trametinib are influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Trebuie să se țină cont de starea clinică a pacientului și de profilul reacțiilor adverse atunci când se discută capacitatea pacientului de a îndeplini sarcini ce necesită abilități de judecată, motorii sau cognitive.

Pacienții trebuie informați cu privire la potențialul de oboseală, amețeală sau probleme de vedere care ar putea afecta aceste activități.

Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Siguranța trametinib administrat în monoterapie a fost evaluată pe un grup de siguranță integrat de 329 pacienți cu melanom cu mutație BRAF V600, inoperabil sau metastatic, tratați cu trametinib 2 mg o dată pe zi. Dintre aceștia, 211 au fost tratați cu trametinib pentru melanom cu mutație BRAF V600 în studiul de fază III, deschis, randomizat MEK114267 (METRIC) (vezi pct. 5.1). Cele mai frecvente reacții adverse (incidenţă ≥20%) pentru trametinib au fost erupții cutanate tranzitorii, diaree, oboseală, edem periferic, greață și dermatită acneiformă.

Siguranța trametinib administrat în asociere cu dabrafenib a fost evaluată în grupul de siguranță integrat ce a cuprins 1076 pacienți cu melanom inoperabil sau metastatic, cu mutație BRAF V600, melanom de stadiu III, cu mutație BRAF V600, după rezecție completă (tratament adjuvant) și NSCLC în stadiu avansat, tratați cu trametinib 2 mg o dată pe zi și dabrafenib 150 mg de două ori pe zi. Dintre acești pacienți, 559 au fost tratați cu combinația pentru melanom cu mutație BRAF V600 în două studii randomizate, de fază III, MEK115306 (COMBI-d), 435 au fost tratați cu combinația de tratament adjuvant de stadiul III pentru melanom cu mutație BRAF V600, melanom cu mutație după rezecție completă într-un studiu randomizat, de fază II, BRF115532 (COMBI-AD) și MEK116513 (COMBI-v) și 82 au fost tratați cu combinația pentru NSCLC cu mutație BRAF V600, într-un studiu cu mai multe cohorte, nerandomizat, de fază II, BRF113928 (vezi pct. 5.1).

Cele mai frecvente reacții adverse (incidenţă ≥20%) pentru trametinib în asociere cu dabrafenib au fost febră, fatigabilitate, greață, frisoane, cefalee, diaree, vărsături, artralgie și erupții cutanate tranzitorii.

Lista reacțiilor adverse sub formă de tabel

Reacțiile adverse sunt prezentate mai jos utilizând clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme și organe. Pentru clasificarea frecvenței s-a utilizat următoarea convenție:

Foarte frecvente ≥1/10

Frecvente ≥1/100 până la <1/10

Mai puțin frecvente ≥1/1,000 până la <1/100

Rare ≥1/10,000 până la <1/1,000

Cu frecvență necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile)

Categoriile au fost alocate în baza valorilor absolute de frecvență din datele studiului clinic. În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 4 Reacții adverse raportate în grupul de siguranță integrat la care s-a administrat trametinib în monoterapie (n = 329)

Aparate, sisteme și organe Frecvență (toate gradele) Reacții adverse
Infecţii şi infestări Frecvente Foliculită
Paronichie
Celulită
Erupții cutanate pustulare
Tulburări ale sistemului circulator și limfatic Frecvente Anemie
Tulburări ale sistemului imunitar Frecvente Hipersensibilitatea
Tulburări metabolice şi de nutriție Frecvente Deshidratare
Tulburări oculare Frecvente Vedere încețoșată
Edem periorbital
Tulburări de vedere
Mai puțin frecvente Corioretinopatie
Edem papilar
Dezlipire de retină
Ocluzia venei retiniene
Tulburări cardiace Frecvente Insuficiență ventriculară stângă
Scăderea fracției de ejecție
Bradicardie
Mai puțin frecvente Insuficiență cardiacă
Tulburări vasculare Foarte frecvente Hipertensiune arterială
Hemoragieb
Frecvente Limfedem
Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale Foarte frecvente Tuse
Dispnee
Frecvente Pneumonită
Mai puțin frecvente Boală pulmonară interstițială
Tulburări gastrointestinale Foarte frecvente Diaree
Greață
Vomă
Constipație
Dureri abdominale
Xerostomie
Frecvente Stomatită
Mai puțin frecvente Perforație gastro-intestinală
Colită
Afecțiuni cutanate şi ale țesutului subcutanat Foarte frecvente Erupție cutanată tranzitorie
Dermatită acneiformă
Piele uscată
Prurit
Alopecie
Frecvente Eritem
Sindromul eritrodisesteziei palmo-plantară
Fisuri cutanate
Piele crăpată
Tulburări musculo-scheletale și ale țesutului conjunctiv Mai puțin frecvente Rabdomioliză
Tulburări generale și la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Oboseală
Edem periferic
Pirexie
Frecvente Edem facial
Inflamații ale mucoasei
Astenie
Investigații Foarte frecvente Aspartat aminotransferază crescută
Frecvente Alanin aminotransferază crescută
Fosfatază alcalină în sânge crescută
Creatin fosfokinază în sânge crescută
a Poate prezenta simptome cum sunt febră, erupții cutanate tranzitorii, valori crescute ale transaminazelor și tulburări de vedere b Evenimentele includ, fără a se limita la următoarele: epistaxis, hematochezie, sângerări gingivale, hematurie și hemoragii rectale, hemoroidale, gastrice, vaginale, conjunctivale, intracraniene și post-procedurale.

Tabelul 5 Reacții adverse raportate în grupul de siguranță integrat la care s-a administrat trametinib în asociere cu dabrafenib în studiile MEK115306, MEK116513a, BRF113928 și BRF115532 (n=1076)

Aparate, sisteme și organe Frecvență (toate gradele) Reacții adverse
Infecţii şi infestări Foarte frecvente Rinofaringită
Frecvente Infecție a căilor urinare
Celulită
Foliculită
Panarițiu
Erupții cutanate tranzitorii pustulare
Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi) Frecvente Carcinom celular cutanat scuamosb
Papilomc
Keratoză seboreică
Mai puțin frecvente Melanom primar noud
Acrochordon (fibroma pendulum)
Tulburări hematologice şi limfatice Frecvente Neutropenie
Anemie
Trombocitopenie
Leucopenie
Tulburări ale sistemului imunitar Mai puțin frecvente Hipersensibilitatee
Metabolism and nutrition disorders Foarte frecvente Apetit alimentar scăzut
Frecvente Deshidratare
Hiponatremie
Hipofosfatemie
Hiperglicemie
Tulburări metabolice şi de nutriţie Foarte frecvente Cefalee
Amețeli
Tulburări oculare Frecvente Vedere încețoșată
Tulburări de vedere
Uveită
Mai puțin frecvente Corioretinopatie
Desprindere retiniană
Edem periorbital
Tulburări cardiace Frecvente Fracție de ejecție ventriculară redusă
Mai puţin frecvente Bradicardie
Cu frecvență necunoscută Miocardită
Tulburări vasculare Foarte frecvente Hipertensiune arterială
Hemoragief
Frecvente Hipotensiune arterială
Frecvente Limfoedem
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Foarte frecvente Tuse
Frecvente Dispnee
Mai puțin frecvente Pneumonită
Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente Durere abdominalăg
Constipație
Diaree
Greață
Vărsături
Frecvente Xerostomie
Stomatită
Mai puțin frecvente Pancreatită
Colită
Rare Perforație gastro-intestinală
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Foarte frecvente Xerodermie
Prurit
Erupții cutanate tranzitorii
Dermatită acneiformă
Eritemh
Frecvente Dermatită acneiformă
Keratoză actinică
Sudorație nocturnă
Hiperkeratoză
Alopecie
Sindrom eritrodizestezic palmo-plantar
Leziune cutanată
Hiperhidroză
Paniculită
Fisuri cutanate
Reacție de fotosensibilitate
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Foarte frecvente Artralgie
Mialgie
Dureri la nivelul extremităților
Spasme muscularei
Tulburări renale şi ale căilor urinare Mai puțin frecvente Insuficiență renală
Nefrită
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Foarte frecvente Fatigabilitate
Frisoane
Astenie
Edem periferic
Febră
Boală asemănătoare gripei
Frecvente Inflamația mucoaselor
Edem facial
Investigaţii diagnostice Foarte frecvente Valori crescute ale alanin aminotransferazei
Valori crescute ale aspartat aminotransferazei
Frecvente Valori crescute ale fosfatazei alcaline sanguine
Valori crescute ale gamma-glutamiltransferazei
Valori crescute ale creatin fosfokinazei
a Profilul de siguranță rezultat din MEK116513 este, în general, similar cu cel rezultat din MEK115306, cu următoarele excepții: 1) Următoarele reacții adverse sunt incluse într-o categorie mai mare de frecvență comparativ cu MEK115306: spasme musculare (foarte frecvent); insuficiență renală și limfedem (frecvent); insuficiență renală acută (mai puțin frecvente); 2) Următoarele reacții adverse au apărut în MEK116513, dar nu și în MEK115306: insuficiență cardiacă, disfuncție ventriculară stângă, boală pulmonară intestițială (mai puțin frecvent). 3) Următoarele reacții adverse au apărut în MEK116513 și BRF115532, dar nu și în MEK115306 și BRF113928: rabdomioliză (mai puțin frecvente) b Carcinom celular cutanat scuamos (cu SCC): SCC, SCC cutanat, SCC in situ (boala Bowen) și keratoacantom c Papilom, papilom cutanat d Melanom malign, melanom malign metastatic și melanom superficial extins, de stadiu III e Include hipersensibilitate la medicamente f Hemoragie cu diverse localizări, inclusiv hemoragie intracraniană și hemoragie letală h Eritem, eritem generalizat i Spasme musculare, rigiditate musculoscheletică

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Neoplazii noi

Pot apărea neoplazii noi, cutanate și non-cutanate, când trametinib este administrat în asociere cu dabrafenib. Vă rugăm să consultați RCP-ul dabrafenib.

Hemoragie

Evenimente hemoragice, inclusiv evenimente hemoragice majore și hemoragii letale, au avut loc la pacienții cărora li s-a administrat trametinib administrat în monoterapie și în asociere cu dabrafenib. Cele mai multe dintre evenimentele hemoragice au fost ușoare. Au avut loc hemoragii intracraniene letale în grupul de siguranță integrat în care s-a administrat trametinib în asociere cu dabrafenib la <1% (8/1076) dintre pacienți. Timpul median până la prima apariție a evenimentelor hemoragice pentru asocierea trametinib și dabrafenib a fost de 94 zile în studiile de fază III incluzând pacienti cu melanom și de 75 zile în studiul privind NSCLC la pacienții, cărora li s-a administrat tratament antineoplazic anterior.

Riscul apariției hemoragiei poate crește la administrarea concomitentă de terapii antitrombocitare sau anticoagulante. Dacă are loc o hemoragie, se administrează tratament conform indicațiilor clinice (vezi pct. 4.4).

Scădere FEVS/Insuficiență ventri culară stângă

S-a raportat că trametinib reduce FEVS, când este administrat în monoterapie sau în asociere cu dabrafenib. În studiile clinice, perioada mediană până la instalarea insuficienței ventriculare stângi, insuficienței cardiac și a scăderii FEVS a fost între 2 și 5 luni. În grupul de siguranță integrat la care s-a administrat trametinib în asociere cu dabrafenib,, a fost raportată LVEF redusă la 6% (65/1076) dintre pacienți, majoritatea cazurilor fiind asimptomatice și reversibile. Pacienții cu LVEF mai redus decât limita normală inferioară standard a nu au fost incluși în studiile clinice cu trametinib.

Trametinib trebuie folosit cu precauție la pacienții cu afecţiuni care ar putea influenţa funcția ventriculară stângă (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Febră

A fost raportată febră în studiile clinice efectuate cu trametinib în monoterapie și administrat în asociere cu dabrafenib; cu toate acestea, incidența și severitatea febrei sunt crescute la administrarea concomitentă. Vă rugăm să consultați RCP, pct. 4.4 și 4.8, pentru dabrafenib.

Evenimente hepatice

Au fost raportate reacții adverse hepatice în studiile clinice cu trametinib administrat în monoterapie și în asociere cu dabrafenib. Dintre reacțiile adverse hepatice, valorile crescute ale ALT și AST au fost cele mai frecvente evenimente, majoritatea fiind de gradul 1 sau 2. Pentru trametinib în monoterapie, peste 90% din aceste evenimente hepatice au apărut în primele 6 luni de tratament. Evenmentele hepatice au fost depistate în studiile clinice, cu monitorizare la intervale de patru săptămâni. Se recomandă ca pacienților care iau tratament cu trametinib în monoterapie sau administrat în asociere cu dabrafenib să li se monitorizeze funcția hepatică la intervale de patru săptămâni, timp de 6 luni.

Monitorizarea funcției hepatice poate continua ulterior conform indicațiilor clinice (vezi pct. 4.4).

Hipertensiune arterială

S-au raportat creșteri ale tensiunii arteriale asociate cu trametinib, administrat în monoterapie și în asociere cu dabrafenib, la pacienți cu sau fără hipertensiune arterială pre-existentă. Tensiunea arterială trebuie măsurată la evaluarea inițială și monitorizată pe durata tratamentului, cu o controlare a hipertensiunii arteriale prin terapie standard, dacă este cazul (vezi pct. 4.4).

Boală pulmonară interstițială (BPI)/Pneumonită

Pacienții tratați cu trametinib sau în asociere cu dabrafenib pot dezvolta BPI sau pneumonită. Trametinib nu trebuie administrat pacienților suspectați de BPI sau pneumonită, inclusiv pacienților care prezintă simptome și constatări pulmonare noi sau progresive, incluzând tuse, dispnee, hipoxie, efuziune pleurală sau infiltrații, care urmează să fie supuse investigațiilor clinice. Administrarea trametinib trebuie oprită definitiv la pacienții diagnosticați cu BPI sau pneumonită legată de tratament (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Tulburări de vedere

Afecţiuni asociate cu tulburări de vedere, inclusiv DEPR și OVR, au fost observate în administrarea trametinib. Simptome cum sunt vedere încețoșată, acuitate redusă și alte tulburări de vedere au fost raportate în studiile clinice cu trametinib (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Erupții cutanate tranzitorii

Au fost observate erupții cutanate tranzitorii la circa 60% dintre pacienți când li s-a administrat medicamentul în monoterapie și la circa 24% dintre pacienți în studiile cu trametinib și asociere cu dabrafenib, în grupul de siguranță integrat. Majoritatea acestor cazuri au fost de gradul 1 sau 2 și nu au necesitat întreruperea sau reducerea dozei. (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Rabdomioliză

Rabdomioliza a fost raportată la pacienții cărora li s-a administrat trametinib, administrat în monoterapie sau în asociere cu dabrafenib. Semnele sau simptomele de rabdomioliză trebuie să justifice o evaluare clinică și un tratament adecvate, conform indicațiilor (vezi pct. 4.4).

Pancreatită

A fost raportată pancreatită la administrarea dabrafenib în asociere cu trametinib. Vă rugăm să consultați RCP-ul dabrafenib.

Insuficienă renală

A fost raportată insuficiența renală la administrarea dabrafenib în asociere cu trametinib. Vă rugăm să consultați RCP-ul dabrafenib.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

În studiul de fază III cu trametinib la pacienți cu melanom inoperabil sau metastatic (n=211), 49 pacienți (23%) erau cu vârsta ≥65 ani, iar 9 pacienți (4%) aveau vârsta ≥75 ani. Procentul de pacienţi care au prezentat reacții adverse (RA) și reacții adverse severe (RAS) a fost similar cu numărul pacienţilor cu vârsta <65 ani și al celor ≥65 ani. Pacienții cu vârsta ≥65 ani au prezentat o probabilitate mai ridicată de RA care să determine oprirea definitivă a tratamentului, reducerea dozei și întreruperea dozei față de cei cu vârsta <65 ani.

În grupul de siguranță integrat în care trametinib a fost administrat în asociere cu dabrafenib (n = 1076) 265 pacienți (25%) au avut vârste de ≥65 ani; 62 pacienți (6%) au avut vârste de ≥75 ani. Procentul de pacienți care au prezentat RA a fost similar celui al persoanelor cu vârste <65 ani și celui al persoanelor cu vârste ≥65 ani în toate studiile. La pacienții cu vârste ≥65 ani, prezentarea de RAS și RA care au dus la întreruperea definitivă a administrării medicamentului, reducerea dozei și întreruperea administrării a fost mai probabilă decât la pacienții cu vârste <65 ani.

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Trametinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (vezi pct. 5.2). Trametinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

Supradoze

În studiile clinice cu trametinib administrat în monoterapie s-a raportat un caz de supradozaj accidental; o doză unică de 4 mg. Nu au fost raportate EA după acest eveniment de supradozaj cu trametinib. În studiile clinice privind administrarea concomitentă de trametinib și dabrafenib,

11 pacienți au raportat supradozaj cu trametinib (4 mg); nu au fost raportate reacții adverse severe. Nu există un tratament specific pentru supradozaj. În caz de supradozaj, trebuie inițiată terapia de suport, cu monitorizarea necesară, dacă este cazul.

PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Agenți antineoplazici, inhibitor de protein kinază, cod ATC: L01XE25 Mecanism de acțiune

Trametinib este un inhibitor alosteric, reversibil, cu grad ridicat de specificitate, al kinazei 1 reglate prin semnal extracelular activat de mitogeni (MEK1), al activării MEK 2 și al activității kinazice. Proteinele MEK sunt componente ale căii kinazei reglate prin semnal extracelular (ERK). În melanom și alte tipuri de cancer, această cale este adesea activată de forme BRAF care au suferit mutații și care activează MEK. Trametinib inhibă activarea MEK de către BRAF și activitatea MEK kinazică.

Trametinib inhibă creșterea liniilor celulare ale melanomului cu BRAF V600 mutant și demonstrează efecte antitumorale în modelele animale ale melanomului cu BRAF V600 mutant.

Administrarea concomitentă cu dabrafenib

Dabrafenib este un inhibitor al kinazelor RAF. Mutațiile oncogene ale BRAF determină activarea constitutivă a căilor RAS/RAF/MEK/ERK. Astfel, trametinib și dabrafenib inhibă două kinaze pe această cale, MEK și RAF și, prin urmare, asocierea asigură inhibarea concomitentă a căii.

Administrarea concomitentă de trametinib cu dabrafenib a evidențiat activitate antitumorală în liniile de celule ale melanomului cu mutații BRAF V600 in vitro și întârzie apariția rezistenței in vivo la xenogrefele din melanomul cu mutații BRAF V600.

Determinarea prezenței mutației BRAF

Înainte de a lua trametinib sau administrare concomitentă cu dabrafenib, pacienților trebuie să li se confirme formaţiunea tumorală cu mutație BRAF V600 pozitivă prin intermediul unui test validat.

În studiile clinice s-a realizat o testare centralizată pentru mutația BRAF V600, folosind un test pentru mutația BRAF, asupra celor mai recente mostre tumorale disponibile. Tumora primară sau tumora dintr-o zonă metastatică a fost testată prin intermediul unui test de reacție în lanț a polimerazei (PCR), dezvoltat de Response Genetics Inc. Testul a fost special creat pentru a diferenția mutațiile V600E și V600K. Numai pacienții cu tumori care prezentau mutația BRAF V600E sau V600K au fost eligibili pentru participarea la studiu.

Ulterior, toate mostrele provenite de la pacienți au fost testate din nou prin intermediul testului validat THxID BRAF de la bioMerieux (bMx), care are marcajul CE. Testul bMx THxID BRAF este un test cu RLP specifică anumitor alele, efectuat pe ADN extras din țesut tumoral FFIP (fixat în formol şi inclus în parafină). Testul a fost creat pentru a detecta mutațiile BRAF V600E şi V600K cu o sensibilitate ridicată (până la 5% din secvența V600E şi V600K pe un fond de secvență tipică (wild-type) folosind ADN extras din țesut FFIP). Studiile non-clinice și clinice cu analize retrospective bidirecționale Sanger de secvențiere au arătat că testul detectează, de asemenea, cu o sensibilitate mai scăzută, mutațiile mai puțin frecvente BRAF V600D şi V600E/K601E. Dintre mostrele disponibile din studiile non-clinice şi clinice (n=876), care au fost testate pozitiv pentru mutații cu ajutorul testului THxID BRAF şi, ulterior, analizate prin secvențiere folosind metoda de referință, specificitatea testului a fost de 94%. Efecte farmacodinamice

Trametinib a inhibat nivelurile de ERK fosforilat în liniile celulare tumorale de melanom cu mutație BRAF și modelele de melanom cu heterogrefe.

La pacienții care prezintă melanom cu mutație BRAF și NRAS, administrarea trametinib a condus la modificări dependente de doză ale biomarkerilor tumorali, inclusiv inhibarea ERK fosforilat, inhibarea Ki67 (marker de proliferare celulară) și creșteri ale p27 (marker de apoptoză). Concentrațiile medii de trametinib observate în urma administrării repetate a dozei de 2 mg o dată pe zi depășesc concentrațiile preclinice țintă în intervalul de doze de 24 ore, oferind astfel o inhibare susținută a căii MEK.

Eficacitate și siguranță clinică Melanom inoperabil sau metastatic

În studiile clinice au fost incluși numai pacienți cu melanom cutanat. Eficacitatea la pacienții cu melanom ocular sau melanom de mucoasă nu a fost evaluată.

  • Trametinib administrat concomitent cu dabrafenib
  • Pacienți cărora nu li s-a administrat niciodată tratamentEficacitatea și siguranța dozei recomandate de trametinib (2 mg o dată pe zi), administrat în asociere cu dabrafenib (150 mg de două ori pe zi), pentru tratarea pacienților adulți cu melanom inoperabil sau metastatic, cu mutație BRAF V600, au fost studiate în două studii de fază III și un studiu de fază I/II, de susținere.MEK115306 (COMBI-d):MEK115306 a fost un studiu de fază III, randomizat, dublu-orb, care a comparat asocierea de dabrafenib și trametinib cu administrarea concomitentă de dabrafenib și placebo ca terapie de primă linie la pacienții cu melanom cutanat inoperabil (stadiul IIIC) sau metastatic (stadiul IV), cu mutație BRAF V600E/K. Criteriul final principal al studiului a fost supraviețuirea fără progresia bolii (SFPB), cu un criteriu final secundar major de supraviețuire totală (ST). Participanții au fost clasificați după nivelul lactat dehidrogenazei (LDH) (>limita normal superioară (LNS) comparativ cu ≤ ULN) și mutația BRAF (V600E comparativ cu V600K).A fost randomizat un total de 423 subiecți, în raport de 1:1, pentru fiecare asociere (N=211) sau dabrafenib (N=212). Cei mai mulți dintre participanți au fost de rasă caucaziană (>99%) și de sex bărbătesc (53%), cu o vârstă mediană de 56 ani (28% au avut vârsta de ≥65 ani). Cei mai mulți dintre participanți au avut boala în stadiul IVM1c (67%). Cei mai mulți dintre participanți au avut LDH ≤ULN (65%), status Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 (72%) și boală viscerală (73%) la momentul inițial. Cei mai mulți dintre participanți au prezentat mutație BRAF V600E (85%). Participanții cu metastaze cerebrale nu au fost incluși în studiu.Analiza finală privind ST totală (12 ianuarie 2015) a demonstrat o îmbunătățire statistic semnificativă a ST pentru administrarea concomitentă comparativ cu dabrafenib administrat în monoterapie (Figura 1). Estimările ST la 1 an (74%) și 2 ani (51%) pentru brațul de tratament în care s-a administrat asocierea au fost mai mari decât cele asociate administrării dabrafenib în monoterapie (68%, respectiv 42%).O analiză actualizată privind ST (15 februarie 2016) a demonstrat o îmbunătățire a ST pentru administrarea concomitentă comparativ cu dabrafenib administrat în monoterapie. Estimarea ST la 3 ani pentru brațul de tratament în care s-a administrat asocierea a fost mai mare decât cea asociată administrării dabrafenib în monoterapie (44% comparativ cu 32%). ST mediană pentru brațul de tratament în care s-a administrat asocierea a fost cu aproximativ 8 luni mai mare decât ST mediană pentru dabrafenib în monoterapie (26,7 luni comparativ cu 18,7 luni). De asemenea, aceste date au demonstrat o scădere a riscului de deces (RR=0,75, IÎ 95%: 0,58, 0,96) care a corespuns analizei ST principale.Figura 1 Curbe Kaplan-Meier ale supraviețuirii totale pentru studiul MEK115306 (populație ITT)
  • Supraviețuire totală 12 ianuarie 2015Dabrafenib + trametinib (N=211)Dabrafenib + placebo (N=212)Număr de evenimente (%) 99 (47%) 123 (58%)ST mediană (luni) 25,1 18,7Risc relative modificat (IÎ 95%) 0,71 (0,55, 0,92) Valoare P stratificată Log-Rank 0,011Au fost observate îmbunătățiri statistic semnificative pentru criteriul final principal al SFPB și pentru criteriul final secundar al ratei totale de răspuns (RTR). De asemenea, s-a observat o durată mai lungă a răspunsului (DR) (Tabelul 6).Tabelul 6 Rezultate privind eficacitatea pentru studiul MEK115306 (COMBI-d)
    Criteriu final Dabrafenib + Trametinib (N=211) Dabrafenib + Placebo (N=212) Dabrafenib + Trametinib (N=211) Dabrafenib + Placebo (N=212)
    Data centralizării datelor 26 august 2013 12 ianuarie 2015
    SFPBa
    Progresia bolii sau deces, n (%) 102 (48) 109 (51) 139 (66) 162 (76)
    SFPB (luni) (IÎ 95%) 9,3 (7,7, 11,1) 8,8 (5,9, 10,9) 11,0 (8,0, 13,9) 8,8 (5,9, 9,3)
    Risc relativ (IÎ 95%) 0,75 (0,57, 0,99) 0,67 (0,53, 0,84)
    valoare P 0,035 <0,001
    RTRb (IÎ 95%) 67 (59,9, 73,0) 51 (44,5, 58,4) 69 (61,8,74,8) 53 (46,3, 60,2)
    Diferență RTR (IÎ 95%) 15e (5,9, 24,5) 15e (6,0, 24,5)
    valoare P 0,0015 0,0014
    DRc (luni) Median (95% CI) 9,2d (7,4, NR) 10,2d (7,5, NR) 12,9 (9,4,19,5) 10,6 (9,1, 13,8)
    a – Supraviețuire fără progresia bolii (evaluat deinvestigator) b – Rată totală de răspuns=Răspuns complet + Răspuns parțial c – Durată a răspunsului d – La data raportării, cele mai multe dintre răspunsurile evaluate de investigatori erau încă în curs (≥59%) e – Diferența RTR calculată pe baza rezultatului RTR nerontunjit NR=Nu a fost atins

    MEK116513 (COMBI-v):

    Studiul MEK116513 a fost un studiu de fază III, randomizat, deschis, cu două brațe de tratament, care a comparat administrarea concomitentă de dabrafenib și trametinib cu vemurafenib în monoterapie în melanomul inoperabil sau metastatic, cu mutație BRAF V600. Criteriul final principal al studiului a fost SG, cu un criteriu final secundar major de supraviețuire fără progresia bolii (SFPB). Participanții au fost clasificați după nivelul lactat dehidrogenazei (LDH) (>limita normal superioară (LNS) comparativ cu ≤ ULN) și mutația BRAF (V600E comparativ cu V600K).

    A fost randomizat un total de 704 subiecți, în raport de 1:1, pentru a li se administra terapia în asociere sau vemurafenib. Cei mai mulți dintre participanți au fost de rasă cauzaziană (>96%) și de sex bărbătesc (55%), cu o vârstă mediană de 55 ani (24% au avut vârsta de ≥65 ani). Cei mai mulți dintre participanți au avut boala în stadiul IV M1c (61% per total). Cei mai mulți dintre participanți au avut LDH ≤ULN (67%), status ECOG de 0 (70%) și boală viscerală (78%) la momentul inițial. Per total, 54% dintre participanți au avut <3 localizări ale bolii la momentul inițial. Cei mai mulți dintre participanți au avut melanom cu mutație BRAF V600E (89%). Participanții cu metastaze cerebrale nu au fost incluși în studiu.

    Analiza actualizată ST (13 martie 2015) a demonstrat o îmbunătățire a ST semnificativă din punct de vedere statistic pentru asociere comparativ cu vemurafenib în monoterapie (Figura 2). Estimările ST la 1 an au fost 7% pentru terapia combinată și 65% pentru vemurafenib.

    O analiză actualizată privind ST (15 iulie 2016) a demonstrat o îmbunătățire a ST pentru administrarea concomitentă comparativ cu vemurafenib administrat în monoterapie. Estimarea ST la 3 ani a fost de 45% pentru brațul de tratament în care s-a administrat asocierea și 31% vemurafenib. ST mediană pentru brațul de tratament în care s-a administrat asocierea a fost cu aproximativ 8 luni mai mare decât ST mediană pentru vemurafenib în monoterapie (26,1 luni comparativ cu 17,8 luni). De asemenea, aceste date au demonstrat o scădere a riscului de deces (RR=0,68, IÎ 95%: 0,56, 0,83) care a corespuns analizei ST principale.

    Figura 2 Analiză actualizată a curbelor Kaplan-Meier ale supraviețuirii totale pentru studiul MEK116513

  • Supraviețuire totală 13 martie 2015Dabrafenib + trametinib (N=352)Vemurafenib (N=352)Număr de evenimente (%) 155 (44%) 195 (55%)ST mediană (luni) 25,6 18,0Risc relativ modificat (95% CI) 0,66 (0,53, 0,81) Valoare P stratificată Log-Rank <0,001Au fost observate îmbunătățiri statistic semnificative pentru criteriile finale secundare SFPB și RTR. De asemenea, s-a observat o DR mai lungă (Tabelul 7).Tabelul 7 Rezultate privind eficacitatea pentru studiul MEK116513 (COMBI-v)
    Criteriu final Dabrafenib + Trametinib (N=352) Vemurafenib (N=352)
    SFPB
    Progresia bolii sau deces, n (%) 166 (47) 217 (62)
    SFPB mediană (luni) 11,4 7,3
    (IÎ 95%) (9,9, 14,9) (5,8, 7,8)
    Risc relativ 0,56
    (IÎ 95%) (0,46, 0,69)
    valoare P <0,001
    RTR 226 (64) 180 (51)
    (IÎ 95%) (59,1, 69,4) (46,1, 56,8)
    Diferență RTR 13
    (IÎ 95%) (5,7, 20,2)
    valoare P 0,0005
    DR (luni) 13,8 7,5
    Mediană
    (IÎ 95%) (11,0, NR) (7,3, 9,3)

    Terapie anterioară cu inhibitori BRAF

    Există date limitate la pacienții cărora li s-a administrat concomitent trametinib cu dabrafenib, la care boala a progresat la administrarea anterioară a unui inhibitor BRAF.

    Partea B a studiului BRF113220 a inclus o cohortă de 26 pacienți la care boala a progresat la administrarea unui inhibitor BRAF inhibitor. Asocierea de trametinib 2 mg o dată pe zi și dabrafenib 150 mg de două ori pe zi a demonstrat activitate clinică limitată la pacienții la care boala a progresat la administrarea unui inhibitor BRAF (vezi pct. 4.4). Rata de răspuns confirmată de evaluarea investigatorului a fost de 15% (IÎ 95%: 4,4, 34,9) și STPB mediană a fost de 3,6 luni (IÎ 95%: 1,9, 5,2). Au fost observate rezultate similare la cei 45 pacienți care au trecut de la dabrafenib administrat în monoterapie la administrare concomitentă de trametinib 2 mg o dată pe zi și dabrafenib 150 mg de două ori pe zi din Partea C a acestui studiu. La acești pacienți, a fost observată o rată confirmată de răspuns de 13% (IÎ 95%: 5,0, 27,0) cu o STPB mediană de 3,6 luni (IÎ 95%: 2, 4).

    • Trametinib administrat în monoterapie

  • Pacienți care nu au mai fost expuși unui tratamentEficacitatea și siguranța trametinib la pacienții care prezintă melanom inoperabil sau metastatic cu BRAF mutant (V600E și V600K) au fost evaluați într-un studiu de fază III, deschis, randomizat (MEK114267) [METRIC]. A fost necesară măsurarea stadiului mutației pacienților cu BRAF V600.Pacienții (N=322) cărora nu li se mai administrase un tratament sau cărora era posibil să li se fi administrat anterior o cură de chimioterapie la instalarea metastazei [populația în intenție-de-tratament (IDT)] au fost randomizați 2:1 pentru a primi trametinib 2 mg o dată pe zi sau chimioterapie (decarbazină 1000 mg/m2 la 3 săptămâni sau paclitaxel 175 mg/m2 la 3 săptămâni). Tratamentul tuturor pacienților a continuat până la progresia bolii, deces sau întrerupere.Criteriul de evaluare principal al studiului a constat în evaluarea eficacității trametinib față de chimioterapie privind SFP la pacienții cu melanom avansat/metastatic, testați pozitiv pentru mutația BRAF V600E, fără antecedente de metastaze cerebrale (N=273), care sunt considerați populație de eficacitate primară. Criteriile de evaluare secundare au SFP la populația IDT și SG, RRG și DR în rândurile populației de eficacitate primară și ale populației IDT. Pacienților din brațul chimioterapie li s-a permis trecerea în brațul trametinib după confirmarea independentă a progresiei. Dintre pacienții din brațul chimioterapie pentru care s-a confirmat progresia bolii, un total de 51 (47%) au trecut în celălalt braț, pentru a li se administra trametinib.Caracteristicile din faza inițială a studiului au fost echilibrate între grupurile de tratament din populația de eficacitate primară și populația IDT. În cadrul populației IDT, 54% dintre pacienți erau bărbați, toți caucazieni. Vârsta medie a fost de 54 de ani (22% erau cu vârsta ≥65 ani); toți pacienții au avut un scor de performanță ECOG de 0 sau 1; și 3% aveau antecedente de metastaze cerebrale. Majoritatea pacienților, (87%) din populația IDT, prezentau mutație BRAF V600E și 12% dintre pacienți prezentau mutația BRAF V600K. Majoritatea pacienților (66%) nu fuseseră supuși anterior chimioterapiei pentru boli avansate sau metastatice.Rezultatele de eficacitate din cadrul populației de eficacitate primară au fost în concordanță cu cele ale populației IDT; prin urmare, numai datele de eficacitate pentru populația IDT sunt prezentate în Tabelul 8. Curbele Kaplan-Meier de SG evaluate de investigator (analiză post-hoc, 20 mai 2013) sunt prezentate în Figura 3.Tabelul 8 Rezultate de eficacitate evaluate de investigator (populație IDT)
    Criteriu de evaluare Trametinib Chimioterapie a
    Supraviețuire fără progresia bolii (N=214) (N=108)
    SFP medie(luni) 4,8 1,5
    (IÎ 95%) (4,3; 4,9) (1,4; 2,7)
    Rata de risc 0,45
    (IÎ 95%) (0,33; 0,63)
    valoare P <0,0001
    Rata răspunsului global (%) 22 8
    IDT=Intenție de tratament; SFP=Supraviețuire fără progresie; IÎ=interval de încredere. a Chimioterapia a inclus pacienții pe dacarbazină (DTIC) 1000 mg/m2 la 3 săptămâni sau paclitaxel 175 mg/m2 la 3 săptămâni

    Rezultatul SFP a corespuns în subgrupul de pacienți care prezentau melanom cu mutație V600K (HR=0,50; [IÎ 95%: 0,18; 1,35], p=0,0788).

    O analiză suplimentară a SG a fost efectuată în baza valorilor la data de întrerupere 20 mai 2013, vezi Tabelul 9.

    În octombrie 2011, 47% dintre subiecți trecuseră în celălalt braț, iar în mai 2013, 65% dintre subiecți trecuseră în celălalt braț.

    Tabelul 9 Datele de supraviețuire rezultate din analizele primare și post-hoc

    Date de întrerupere Tratament Număr de decese (%) Media lunilor de SG (95% IÎ) Rata de risc (95% IÎ) Procent de supraviețuire la 12 luni (95% IÎ)
    26 octombrie 2011 Chimioterapie (n=108) 29 (27) NA 0,54 (0,32; 0,92) NA
    Trametinib (n=214) 35 (16) NA NA
    20 mai 2013 Chimioterapie (n=108) 67 (62) 11,3 (7,2; 14,8) 0,78 (0,57; 1,06) 50 (39; 59)
    Trametinib (n=214) 137 (64) 15,6 (14,0; 17,4) 61 (54; 67)
    NA=neatins

    Figura 3 Curbele Kaplan-Meier de supraviețuire globală (SG –analiză ad-hoc 20 mai 2013)Legendă grafic

  • Proportion Alive=Procente în viațăNumber at risk=Număr de pacienți supuși riscului Randomized treatment arm=Braț de tratament randomizatTime from Randomization (Months)=Interval de la randomizare (luni)Tratamentul anterior cu inhibitori BRAFÎntr-un studiu de fază II cu un singur braț, creat pentru a evalua rata obiectivă de răspuns, siguranța și procesele farmacocinetice în urma administrării dozei de trametinib de 2 mg o dată pe zi la pacienții care prezintă melanom metastatic cu mutație BRAF V600E, V600K sau V600D (MEK113583), s-au înscris două cohorte: Cohorta A: pacienți care au urmat anterior tratamente cu inhibitori BRAF, cu sau fără alte terapii anterioare; Cohorta B: pacienți care au urmat anterior cel puțin 1 cură de chimioterapie sau imunoterapie, cu sau fără tratamente cu inhibitori BRAF.În Cohorta A din acest studiu, trametinib nu a demonstrat activitate clinică la pacienții care înregistraseră progrese urmând o terapie anterioară cu inhibitori BRAF.Tratamentul adjuvant al melanomului de stadiul III
  • BRF115532 (COMBI-AD)Eficacitatea și siguranța trametinib în asociere cu dabrafenib au fost studiate într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază III (fază IIIA [metastaze la nivelul ganglionilor limfatici >1 mm], IIIB sau IIIC), la pacienți cu melanom cutanat de stadiu III, cu mutație BRAF V600 E/K, după rezecție completă.Pacienții au fost randomizați 1:1 pentru a li se administra fie terapie combinată (dabrafenib 150 mg de două ori zilnic și trametinib 2 mg o dată zilnic), fie două placebo, pe o perioadă de 12 luni. Înrolarea a necesitat rezecția completă a melanomului, cu limfadenectomie completă, efectuată cu maximum 12 săptămâni anterior randomizării. Nu a fost permis niciun tratament antineoplazic sistemic anterior, inclusiv radioterapie. Au fost eligibili pacienții cu antecedente de neoplazie anterioară, dacă au fost lipsiți de boală timp de minimum 5 ani. Nu au fost eligibili pacienții care au prezentat neoplazii, cu mutații confirmate de activare RAS. Pacienții au fost grupați după status-ul mutației BRAF (V600E față de V600K) și stadiul bolii înainte de intervenția chirurgicală, utilizând Sistemul Comitetului Comun American pentru Cancer (AJCC) de stadializare a melanomului, ediția 7 (după sub-stadiul III, indicând niveluri diferite de implicare a ganglionilor limfatici, dimensiune a tumorii primare și ulcerație). Criteriul de evaluare final principal a fost supraviețuirea fără recidivă, evaluată de investigator (SFR), definită ca timpul de la randomizare până la recidiva bolii sau deces din orice cauză. Evaluarea radiologică a tumorii a fost efectuată la interval de 3 luni în primii doi ani și la interval de 6 luni după aceea, până când a fost observată prima recidivă. Criteriile de evaluare finale secundare includ supraviețuirea totală (ST; criteriu de evaluare final secundar cheie), absența recidivei (AR) și supraviețuirea fără metastaze la distanță (SFMD).Un total de 870 pacienți au fost randomizați în brațele de tratament pentru a li se administra terapia combinată (n=438) și placebo (n=432). Cei mai mulți pacienți au fost de rasă caucaziană (99%) și de sex masculin (55%), cu o vârstă mediană de 51 ani (18% au avut vârsta ≥65 ani). Studiul a inclus pacienți cu toate sub-stadiile bolii de stadiu III anterior rezecției; 18% dintre acești pacienți au prezentat implicarea ganglionilor limfatici, identificabilă numai la microscop, și nu au prezentat ulcerația la nivelul tumorii primare. Cei mai mulți pacienți au prezentat mutație BRAF V600E (91%). Durata mediană a urmăririi (timpul de la randomizare la ultimul contact sau deces) a fost de 2,83 ani în brațul în care s-a administrat asocierea dabrafenib și trametinib și 2,75 ani în brațul în care s-a administrat placebo.Rezultatele pentru analiza primară a SFR sunt prezentate în Tabelul 10. Studiul a evidențiat o diferență semnificativă din punct de vedere statistic pentru rezultatul primar al SFR între brațele de tratament, cu SFR mediană de 16,6 luni pentru brațul în care s-a administrat placebo și care nu a fost atinsă încă în brațul în care s-a administrat terapia asociată (RR: 0,47; IÎ 95%: (0,39, 0,58); p=1,53×10-14).Beneficiul observat privind SFR a fost demonstrat constant în aceste subgrupe de pacienți, incluzând vârsta, sexul și rasa. De asemenea, rezultatele au fost constante pentru toți factorii de stratificare penru stadiul bolii și tipul de mutație BRAF V600.Tabelul 10 Rezultate SFR evaluate de investigator pentru Studiul BRF115532 (COMBI-AD)
    Dabrafenib + Trametinib Placebo
    Parametru SFR N=438 N=432
    Număr de evenimente, n (%) Recidivă Recidivă cu metastaze la distanță Deces 166 (38%) 163 (37%) 103 (24%) 3 (<1%) 248 (57%) 247 (57%) 133 (31%) 1 (<1%)
    Mediană (luni) (IÎ 95%) NE (44,5, NE) 16,6 (12,7, 22,1)
    Risc relativ[1] (IÎ 95%) Valoare p [2] 0,47 (0,39, 0,58) 1,53×10-14
    Frecvența la 1 an (IÎ 95%) 0,88 (0,85, 0,91) 0,56 (0,51, 0,61)
    Frecvența la 2 ani (IÎ 95%) 0,67 (0,63, 0,72) 0,44 (0,40, 0,49)
    Frecvența la 3 ani (IÎ 95%) 0,58 (0,54, 0,64) 0,39 (0,35, 0,44)
    [1] Riscul relativ este obținut din modelul stratificat Pike. [2] Valoarea p este obținută din testul logrank stratificat bilateral (factorii de stratificare au fost stadiul bolii – IIIA vs. IIIB vs. IIIC – și tipul mutației BRAF V600 – V600E vs. V600K) NE = neestimabil

    Pe baza datelor actualizate cu o perioadă suplimentară de urmărire de 10 luni comparativ cu analiza primară (urmărire minima de 40 luni), beneficiul SFR a fost menținut cu un RR estimat de 0,49

    [IÎ 95%: (0,40, 0,59)] (Figura 4).

    Figura 4 Curbele Kaplan-Meier SFR pentru Studiul BRF115532 (populație ITT, rezultate actualizate)1.0

    Procentaj de pacienți în viață și fără recidivă

    0.9

    0.8

    0.7

    0.6

    0.5

    0.4

    0.3

    0.2

    0.1

    0

    Grupa

    Dabrafenib + trametinib Placebo

    Nr. Evenimente Mediană, luni (IÎ 95%) 438 177 NA (46,9, NA)

    432 254 16.6 (12,7, 22,1)

    RR pentru recidivă = 0,49 IÎ 95% (0,40, 0,59)

    0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64

    Subiecți cu risc

    Timp de la randomizare (luni)

    Dabrafenib 438 405 + Trametinib 381 354 324 281 262 249 236 227 183 148 92 47 13 2 0
    Placebo 432 322 263 219 198 178 168 164 157 147 128 107 63 27 4 1 0

    Pe baza a 153 evenimente (60 [14%] în brațul în care s-a administrat terapia combinată și 93 [22%] în brațul în care s-a administrat placebo), care au corespuns unui procentaj de informații de 26% din numărul țintă total de 597 evenimente ST, riscul relativ estimat pentru ST a fost 0,57 (IÎ 95%: 0,42, 0,79; p=0,0006). Aceste rezultate nu au atins limita prespecificată pentru a avea semnificație statistică la această primă analiză intermediară a ST (RR=0,50; p=0,000019). Estimările supraviețuirii la 1 și 2 ani de la randomizare au fost 97% și 91% în brațul în care s-a administrat terapia combinată, respectiv 94% și 83% în brațul în care s-a administrat placebo.

    Cancer bronho-pulmonar altul decât cel cu celule mici

  • Studiul BRF113928Eficacitatea și siguranța trametinib în asociere cu dabrafenib au fost investigate într-un studiu multicentric, nerandomizat, deschis, de fază II, cu trei cohorte, în care au fost înrolați pacienți cu NSCLC în stadiul IV, cu mutație BRAF V600E. Criteriul final principal a fost RTR, utilizându-se „Criteriile de evaluare a răspunsului în tumorile solide” (RECIST 1.1) evaluate de investigator. Criteriile finale secundare au incluse DR, SFP, ST, siguranța și farmacocinetica populațională. RTR, DR și SFP au fost evaluate și de Comitetul Independent de revizuire (IRC) ca o analiză a sensibilității.Cohortele au fost înrolate secvențial:
    • Cohorta A: Monoterapie (dabrafenib 150 mg de două ori pe zi), 84 pacienți înrolați. 78 pacienți primiseră tratament sistemic anterior pentru boala lor în stadiu metastatic.
    • Cohorta B: Terapie combinată (dabrafenib 150 mg de două ori pe zi și trametinib 2 mg o dată pe zi), 59 pacienți înrolați. 57 pacienți primiseră 1-3 linii de tratament sistemic anterior pentru boala lor în stadiu metastatic. 2 pacienți nu primiseră tratament sistemic anterior şi au fost incluşi în analiza pentru pacienţii înrolaţi în Cohorta C.
    • Cohorta C: Terapie combinată (dabrafenib 150 mg de două ori pe zi și trametinib 2 mg o dată pe zi), 34 pacienţi. Toți pacienții au primit medicamentul studiat ca tratament de primă linie pentru boala în stadiu metastatic.Din totalul de 93 pacienți care au fost înrolați în cohortele B și C în care s-a administrat tratamentul combinat, cei mai mulți pacienți au fost de rasă caucaziană (>90%), și, în mod similar, cei mai mulți pacienți au fost femei comparativ cu bărbați (54% față de 46%), cu o vârstă mediană de 64 ani la pacienții de a doua linie sau mai mult și 68 ani la pacienții de primă linie. Cei mai mulți pacienți (94%) înrolați în cohortele în care s-a administrat tratament combinat au avut un status de performanță ECOG de 0 sau 1. 26 (28%) nu au fost niciodată fumători. Cei mai mulți dintre pacienți au avut un profil histologic non-scuamos. În populația tratată anterior, 38 pacienți (67%) au primit o terapie sistemică anticancer pentru boala metastatică.Pentru criteriul final principal, RTR evaluată de investigator, RTR în populația de primă linie a fost 61,1% (IÎ 95%, 43,5%, 76,9%), iar la populația tratată anterior a fost 66,7% (IÎ 95%, 52,9%, 78,6%). Aceștia au atins nivelul de relevanță statistică pentru a se respinge ipoteza nulă conform căreia RTR asociată dabrafenib în asociere cu trametinib pentru această populație cu NSCLC a fost mai mică sau egală cu 30%. Rezultatele RTR evaluate de IRC au corespuns evaluării investigatorului. Răspunsul a fost de durată, cu DR mediană la populația tratată anterior de 9,8 luni (IÎ 95%, 6,9, 16,0) până la evaluarea investigatorului. La populația de primă linie, la 68% dintre pacienți, boala nu progresase după 9 luni. DR și SFB mediane nu au putut fi încă estimate (Tabelul 11).Tabelul 11 Rezumatul eficacității în cohortele în care s-a administrat tratament combinat pe baza revizuirii investigatorului și revizuirii independente privind examinarea radiologică
      Criteriu final Analiză Combinație prima linie N=361 Combinație a doua linie plus N=571
      Răspuns total confirmat n (%) (95% CI) De Investigator De IRC 22 (61,1%) (43,5, 76,9) 22 (61,1%) (43,5, 76,9) 38 (66,7%) (52,9, 78,6) 36 (63,2%) (49,3, 75,6)
      DR mediană Luni (IÎ 95%) De Investigator De IRC NE2 (8,3, NE) NE (6,9, NE) 9,8 (6,9, 16,0) 12,6 (5,8, NE)
      SFB mediană Luni (IÎ 95%) De Investigator De IRC -3 -3 10,2 (6,9, 16,7) 8,6 (5,2, 16,8)
      ST mediană Luni (IÎ 95%) 24,6 (11,7, NE)4 18,2 (14,3, NE)
      1 centralizarea datelor: 8 august 2016 2 NE: Neevaluabilă 3 SFB mediană, nu poate fi estimată în prezent. 4 Incidența evenimentelor pentru calculul ST a fost 28%, prin urmare, valoare mediană definită trebuie încă să se maturizeze.

      Copii și adolescenți

    • Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor din studiile efectuate cu trametinib asupra melanomului şi tumorilor maligne la toate subgrupele de copii și adolescenți (vezi pct. 4.2 pentru informații asupra utilizării la copii și adolescenți).

Proprietăți farmacocinetice

AbsorbțieTrametinib se absoarbe pe cale orală având un interval mediu de atingere a concentrațiilor maxime de 1,5 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolută medie a unui comprimat de 2 mg este de 72% comparativ cu o microdoză administrată intravenos (IV). Creșterea expunerii (Cmax și ASC) a fost proporțională cu doza în urma repetării acesteia. În urma administrării a 2 mg o dată pe zi, media geometrică a stării de echilibru Cmax, ASC(0-τ) și concentrația înainte de administrare au fost 22,2 ng/ml, 370 ng*oră/mL și, respectiv 12,1 ng/ml, cu un raport maxim:minim scăzut (1,8). Variabilitatea între subiecți la starea de echilibru a fost scăzută (<28%).

Trametinib se acumulează la administrare repetată a dozei zilnice cu un raport al acumulării medii de 6,0 la o doză de 2 mg o dată pe zi. Starea de echilibru a fost atinsă în Ziua 15.

Administrarea unei doze de trametinib cu o masă bogată în calorii și grăsimi a rezultat într-o scădere de 70% și 10% ale Cmax, respectiv ASC, comparativ cu administrare în condiţii de repaus alimentar (vezi pct. 4.2 și 4.5)

Distribuție

Legarea trametinib de proteinele plasmatice umane este de 97,4%. Trametinib prezintă un volum al distribuției de aproximativ 1200 L, determinat în urma administrării unei microdoze intravenoase de 5 µg.

Metabolizare

Studiile in vitro și in vivo au demonstrat că trametinib se metabolizează preponderent numai prin deacetilare sau în asociere cu mono-oxigenare. Metabolitul deacetilat a fost metabolizat în continuare prin glucoronoconjugare. Oxidarea CYP3A4 este considerată o cale minoră de metabolizare.

Deacetilarea este mediată de carboxil-esterazele 1b, 1c și 2), cu posibile contribuții ale altor enzime hidrolitice.

În urma dozelor unice și repetate de trametinib, principalul component de circulație în plasmă este trametinib ca produs inițial.

Eliminare

Timpul de înjumătățire plasmatică mediu terminal este de 127 ore (5,3 zile) după administrarea unei doze unice. Clearance-ul plasmatic în cazul administrării intravenoase este de 3,2 l/oră.

Recuperarea totală a dozei a fost redusă după o perioadă de colectare de 10 zile (<50%) după administrarea unei doze orale unice cu trametinib soluție, marcat radioactiv, din cauza timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare prelungit. Eliminarea medicamentului s-a făcut, în principal, prin materii fecale (>80% din radioactivitatea recuperată) și, în măsură mai mică, în urină (<19%). Mai puțin de 0,1% din doza excretată a fost recuperată ca produs inițial din urină.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență hepatică

O analiză farmacocinetică asupra populației arată că un nivel ușor ridicat de bilirubină şi/sau AST (conform clasificării Institutului Național de Cancer [INC]) nu influențează semnificativ clearance-ul trametinib-ului administrat pe cale orală. Nu există date disponibile pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă. Având în vedere că metabolismul și secreția biliară reprezintă principalele căi de eliminare a trametinib, acesta trebuie administrat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2).

Insuficiență renală

Este improbabil ca insuficiența renală să aibă un efect de relevanță clinică asupra farmacocineticii trametinib, dată fiind excreția scăzută pe cale renală a acestuia. Farmacocinetica trametinib a fost caracterizată la 223 pacienți înscriși în studiile clinice cu trametinib, care prezentau insuficiență renală ușoară, și 35 pacienți cu insuficiență renală moderată, prin utilizarea unei analize farmacocinetice asupra populației. Insuficiența renală ușoară și moderată nu a avut niciun efect asupra expunerii la trametinib (<6% pentru fiecare dintre grupuri). Nu există date disponibile pentru pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.2).

Vârstnici

În baza analizei farmacocinetice asupra populației (interval de vârstă de la 19 la 92 ani), vârsta nu a avut efecte relevante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii trametinib. Datele de siguranță la pacienții cu vârsta ≥75 ani sunt limitate (vezi secțiunea 4.8).

Rasă

Nu există date suficiente pentru evaluarea efectelor potențiale ale rasei asupra farmacocineticii trametinib, deoarece experimentul clinic s-a limitat la indivizi de rasă caucaziană.

Copii și adolescenți

Nu au fost efectuate studii pentru investigarea farmacocineticii trametinib la pacienții copii și adolescenți.

Greutate și sex

În baza analizei farmacocinetice asupra populației, s-a constatat că sexul și greutatea corporală influențează clearance-ul trametinib-ului administrat pe cale orală. Cu toate că se preconizează că subiecții de sex feminin de greutate mică au o expunere mai ridicată față de subiecții de sex masculin de greutate mai mare, este improbabil ca aceste diferențe să fie relevante din punct de vedere clinic și nu se justifică ajustarea dozajului.

Interacțiunile medicamentului

Efectele trametinib asupra enzimelor cu rol în metabolizarea medicamentelor și asupra transportorilor: Datele in vitro și in vivo sugerează că este improbabil ca trametinib să influențeze farmacocinetica altor medicamente. În baza studiilor in vitro, trametinib nu este inhibitor pentru CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 și CYP3A4. S-a constatat că trametinib are acțiune inhibitorie in vitro pentru CYP2C8, CYP2C9 și CYP2C19, este inductor pentru CYP3A4 și inhibitor al transportatorilor OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp și BCRP. Cu toate acestea, în baza expunerii sistemice clinice reduse și la doze reduse relativ la potența inhibiției in vitro sau valorile de inducție, trametinib nu este considerat un inhibitor sau inductor in vivo al acestor enzime sau transportori deși poate apărea inhibiția tranzitorie a substraturilor BCRP din intestine (vezi pct. 4.5).

Efectele altor medicamente asupra trametinib: Datele in vitro și in vivo sugerează că este improbabil ca farmacocinetica trametinib să fie influențată de alte medicamente. Trametinib nu este substrat al enzimelor CYP sau al transportatorilor BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 și MATE1. Trametinib este un substrat in vitro al transportorilor de eflux P-gp. Deși este improbabil ca expunerea la tramatinib să fie afectată de inhibarea BSEP, nu pot fi excluse concentrații crescute ale trametinib la inhibarea potentă a P-gp hepatică (vezi pct. 4.5).

Date preclinice de siguranță

Nu au fost efectuate studii de carcinogenicitate cu trametinib. Trametinib nu a fost genotoxic în studiile de evaluare a mutațiilor inverse la bacterii, aberațiilor cromozomiale la celulele și celulele mononucleare ale mamiferelor în măduva spinării la șobolani.

Trametinib poate afecta fertilitatea feminină la om, deoarece, în studii cu doze repetate, s-au observat foliculi chistici și scăderea corpurilor galbene ovariene la femelele de șobolani expuse sub limita clinică umană, în baza ASC.

Suplimentar, la șobolanii tineri cărora li s-a administrat trametinib, au fost observate masă ovariană scăzută, întârzieri minore a apariției reperelor maturizării sexuale la female (deschidere vaginală și incidența crescută a mameloanelor proeminente la nivelul glandelor mamare) și hipertrofierea ușoară a epiteliului de suprafață al uterului. Toate aceste efecte au fost reversibile în urma unei perioade în care nu s-a administrat tratament și au fost atribuite administrării medicamentului. Cu toate acestea, în studiile asupra toxicității la șobolani și câini, cu o durată de până la 13 săptămâni, nu s-au observat efecte ale tratamentului asupra țesuturilor sistemului de reproducere la masculi.

În studiile de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale la șobolani și iepuri, trametinib a indus toxicitate maternală și în dezvoltarea fătului. La șobolani, s-au observat o greutate scăzută a fătului și sporirea pierderilor postimplantare la expuneri sub sau ușor peste expunerile clinice, în baza ASC. Într-un studiu de toxicitate asupra dezvoltării embrio-fetale la iepure, s-au observat o greutate scăzută a fătului, sporirea numărului de avorturi, incidență sporită a osificării incomplete și a malformațiilor scheletale la expuneri subclinice, în baza ASC.

În studiile cu doză repetată, efectele observate după expunerea la trametinib s-au constatat în principal la nivelul pielii, al tractului gastrointestinal, sistemului hematologic, la nivelul oaselor și ficatului.

Majoritatea constatărilor sunt reversibile după recuperarea fără medicație. La șobolani, s-au observat necroză hepatocelulară și creșteri de nivel ale transaminazei după 8 săptămâni, la ≥0,062 mg/kg/zi de trametinib (aproximativ de 0,8 ori expunerea clinică umană, pe baza ASC).

La șoareci, s-au observat ritm cardiac, greutate a inimii și funcție ventriculară stângă reduse fără modificări de histopatologie cardiacă după 3 săptămâni la ≥0,25 mg/kg/zi de trametinib (aproximativ de 3 ori expunerea clinică umană, în baza ASC) până la 3 săptămâni. La șobolanii adulți, mineralizarea multiplă de organe a fost asociată cu un nivel sporit al fosforului seric și strâns asociată cu necroză la nivelul inimii, ficatului și rinichilor și hemoragie la nivelul plămânilor, la expuneri comparabile cu expunerea clinică umană. La șobolani, s-au observat hipertrofia metafizei și reînnoirea celulelor osoase, dar nu se preconizează ca hipertrofia metafizei să aibă relevanță clinică la oamenii adulți. La șobolanii și câinii cărora li s-a administrat trametinib la un nivel egal cu sau sub expunerile clinice, s-au observat necroza măduvei osoase, atrofie limfoidă la nivelul timusului și al țesutului limfoid asociat tractului digestiv, necroză limfoidă la nivelul ganglionilor limfatici, splinei și timusului, care prezintă potențial de afectare a funcțiilor sistemului imunitar. La șobolanii tineri, s-a observat creșterea masei inimii, fără histopatologie, la administrarea a 0,35 mg/kg și zi (aproximativ de 2 ori expunerea clinică umană la adult pe baza ASC).

Un test de absorbţie a roşului neutru (NRU) realizat in vitro asupra celulelor fibroblaste murine 3T3 a demonstrat că trametinib a fost fototoxic la concentraţii semnificativ mai mari decât expunerile clinice (CI50 2,92 µg/ml, ≥130 ori decât expunerea clinică pe baza valorilor Cmax), indicând faptul că există un risc scăzut de fototoxicitate la pacienţii cărora li s-a administrat trametinib.

Administrarea concomitentă cu dabrafenib

Într-un studiu la câine în care trametinib și dabrafenib au fost administrate concomitent timp de 4 săptămâni, au fost observate semne de toxicitate gastro-intestinală și număr redus de celule limfoide la nivelul timusului, la expuneri mai mici decât la câinii la care s-a administrat trametinib în monoterapie. Altfel, au fost observate toxicități similare celor din studiile comparabile cu administrare în monoterapie.