Metronidazol VVB 500 mg/100 ml soluţie perfuzabilă  Rezumatul caracteristicilor produsului

Metronidazol A soluţie perfuzabilă
Metronidazol A soluţie perfuzabilă

| DetaliiIndicații | Doze | Contraindicații | Interacțiuni | Sarcina |
Reacții adverse | Supradoza |

Detalii Metronidazol

Denumirea comerciala: METRONIDAZOL 5mg/ml
Denumirea comuna internationala: METRONIDAZOLUM – 5mg/ml
Forma farmaceutica: solutie perfuzabil
Bucati: 10 solutie perfuzabil
Doza (concentratia): 5mg/ml
Forma de prezentare: CUTIE X 10 FLAC. DIN PEJD X 100 ML SOL. PERF.
Producator: B. BRAUN
Tara: Germania
Cod CIM: W08927002

Cod ATC: J01XD01
J – antiinfectioase de uz sistemic
J01 – antibiotice
J01XD – derivati de imidazol

A+C2 – În funcție de ambalaj. Pentru detalii, verificați informațiile de pe ambalaj.
Pret
Denumire comerciala Firma Pret
(lei)
METRONIDAZOL 5mg/ml
20 sol. perf.
B. BRAUN
Germania
100.16
METRONIDAZOL 5mg/ml
10 sol. perf.
B. BRAUN
Germania
52.73
METRONIDAZOL 5mg/ml
10 sol. perf.
B. BRAUN
Germania
52.73

Metronidazol VVB 500 mg/100 ml soluţie perfuzabilă  Rezumatul caracteristicilor produsului

  1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Metronidazol VVB 500 mg/100 ml soluţie perfuzabilă

  1. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

1 ml soluţie perfuzabilă conţine metronidazol 5 mg.

100 ml soluţie perfuzabilă conţin metronidazol 500 mg.

Excipienți cu efect cunoscut: 1 ml soluţie perfuzabilă conține sodiu 41,1 mmol (sau 7,4 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

  1. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie perfuzabilă

Soluţie apoasă, limpede, incoloră până la slab gălbuie, fără particule vizibile.

pH-ul este 4,50-6,00.

Osmolaritate 270-320 mOsmol/l.

  1. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Metronidazolul este indicat în tratamentul următoarelor infecții cauzate de microorganisme sensibile la metronidazol:

– tratamentul infecțiilor cauzate de bacterii anaerobe (de exemplu, abcese hepatice, abcese abdominale, peritonite, infecții biliare, infecții obstetrice și ginecologice, etc.)

– profilaxia infecțiilor postoperatorii în urma intervențiilor chirurgicale gastro-intestinale, cauzate de bacterii anaerobe

– amoebiaza intestinală sau hepatică gravă.

Într-o infecție mixtă cauzată de microorganisme aerobe și anaerobe, în plus față de Metronidazol VVB, trebuie utilizate antibioticele adecvate pentru tratamentul infecției cauzate de microorganismele aerobe .

Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea adecvată a medicamentelor antibacteriene.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Tratamentul infecţiilor cu bacterii anaerobe:

Adulţi: doza inițială este de 15 mg/kg greutate corporală, urmată de administrarea de doze a 7,5 mg/kg greutate corporală la interval de 8 ore, de regulă timp de 7-10 zile.

 

(Aceeași doză poate fi administrată oral, dacă pacientul poate lua medicamente pe cale orală).

Profilaxia infecţiilor postoperatorii:

Tratamentul trebuie să aibă o durată scurtă și trebuie limitat, de obicei, la perioada perioperatorie de 24 ore; nu trebuie să dureze mai mult de 48 ore.

Adulţi: o doză a 15 mg/kg greutate corporală, perfuzată în decurs de 30-60 minute. Perfuzarea trebuie finalizată cu 1 oră înainte de intervenția chirurgicală. După intervenția chirurgicală, se repetă o doză de 7,5 mg/kg greutate corporală la interval de 8 ore.

Amoebiază

Adulți, adolescenți și copii> 10 ani: 500 mg până la 750 mg, de 3 ori pe zi, timp de 5-10 zile.

Copii cu vârsta între 7-10 ani: 200 mg până la 400 mg, de 3 ori pe zi, timp de 5-10 zile

Copii cu vârsta între 3-7 ani: 100 mg până la 200 mg, de 4 ori pe zi, timp de 5-10 zile

Copii cu vârsta între 1-3 ani: 100 mg până la 200 mg, de 3 ori pe zi, timp de 5-10 zile

Administrarea de metronidazol nu exclude necesitatea de drenaj a abcesului amoebic hepatic.

Pacienți cu insuficiență renală

Nu este necesară reducerea dozei, vezi pct 5.2.

La pacienții care efectuează ședințe de hemodializă, în zilele de dializă administrarea dozei convenționale de metronidazol trebuie să fie programată după hemodializă, pentru a compensa eliminarea metronidazolului în timpul procedurii.

Pacienți cu insuficiență hepatică

Deoarece timpul de înjumătățire plasmatică este prelungit și clearance-ul plasmatic este întârziat în cazurile de insuficiență hepatică severă, la pacienții cu insuficiență hepatică severă vor fi necesare doze mai mici (vezi pct 5.2).

Mod de administrare

Se administrează în perfuzie intravenoasă.

Metronidazol VVB 500 mg/100 ml soluție perfuzabilă se administrează în perfuzie intravenoasă lentă. Administrarea parenterală a metronidazolului este limitată la pacienții care nu pot lua medicamente pe cale orală.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la alţi derivaţi de imidazol.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Metronidazolul trebuie administrat cu precauție la pacienții cu antecedente de discrazie hematologică.

Numărul de leucocite trebuie monitorizat la acești pacienți.

În cazuri de reacţii de hipersensibilitate severe (de exemplu şoc anafilactic; vezi și pct. 4.8) tratamentul cu Metronidazol VVB 500 mg/100 ml soluție perfuzabilă trebuie întrerupt imediat şi stabilit un tratament de urgenţă de către personal medical competent.

Durata tratamentului cu metronidazol sau cu medicamente care conţin alţi nitroimidazoli nu trebuie să depăşească 10 zile. Perioada de tratament poate fi prelungită numai în cazuri individuale şi dacă este absolut necesar, terapia fiind însoțită de o monitorizare clinică și de laborator corespunzătoare. Pe cât posibil, trebuie evitată repetarea tratamentului; totuşi la nevoie, repetarea tratamentului se va face numai în cazuri individuale selectate. Este necesar să se respecte în mod strict această limitare, deoarece nu poate fi exclusă posibilitatea ca metronidazolul să aibă efecte mutagene şi, din cauza faptului că în cadrul studiilor la animale s-a semnalat creşterea incidenţei anumitor tumori.

În cazul în care este necesar un tratament prelungit cu metronidazol, testele hematologice trebuie repetate în mod regulat, acordând o atenție specială numărului de leucocite. Pacienții trebuie să fie monitorizați pentru reacții adverse, cum sunt neuropatie periferică, parestezii, ataxie, amețeli, convulsii epileptice.

Din cauza riscului de agravare, metronidazolul trebuie administrat cu precauție la pacienții cu boli active sau cronice severe ale sistemului nervos central și periferic și numai dacă beneficiile așteptate depășesc în mod clar potențialele pericole.

Diareea persistentă care apare în timpul tratamentului sau în săptămânile următoare poate fi determinată de colita pseudomembranoasă (în majoritatea cazurilor provocată de Clostridium difficile), vezi pct. 4.8. Această infecţie intestinală, precipitată de către tratamentul antibiotic, poate pune în pericol viaţa şi necesită tratament medical imediat. Sunt contraindicate medicamentele care inhibă peristaltismul intestinal.

Metronidazolul este bine tolerat de vârstnici. Cu toate acestea, ținând cont de un studiu farmacocinetic se recomandă precauție în cazul în care sunt administrate doze mari la persoanele în vârstă.

În timpul tratamentului cu metronidazol, culoarea urinei poate fi închisă (din cauza metabolitului metronidazolului).

Metronidazolul trebuie administrat cu precauție la pacienții cu encefalopatie hepatică.

La pacienții cu ciroză hepatică decompensată, doza trebuie redusă la jumătate din doza uzuală, din cauza riscului crescut de reacții adverse.

Acest medicament conține sodiu 41,1 mmol (sau 740 mg) per 100 ml. Acest lucru trebuie luat în considerare la pacienții cu o dietă cu conținut controlat de sodiu.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Anticoagulante orale (de tip warfarină)

Potențare a efectului anticoagulant și risc hemoragic crescut cauzate de scăderea metabolizării hepatice. În caz de administrare concomitentă, timpul de protrombină trebuie monitorizat mai frecvent și tratamentul anticoagulant trebuie ajustat în timpul tratamentului cu metronidazol.

Litiu

Concentrațiile plasmatice ale litiului pot fi crescute de metronidazol. Concentrațiile plasmatice de litiu, creatinină și electroliți trebuie monitorizate la pacienții tratați cu litiu concomitent cu metronidazol.

Ciclosporină

În timpul terapiei concomitente cu ciclosporină şi metronidazol există riscul unei concentraţii plasmatice crescute de ciclosporină. Trebuie monitorizate frecvent concentraţia plasmatică a ciclosporinei şi creatininemia atunci când administrarea concomitentă este necesară.

Fenobarbital și fenitoină

Fenobarbitalul și fenitoina accelerează metabolizarea metronidazolului, având ca rezultat concentrații plasmatice reduse de metronidazol. Metronidazolul poate reduce clearance-ul total al fenitoinei, având ca rezultat un timp mai lung de înjumătățire plasmatică prin eliminare a fenitoinei.

Cimetidină

Cimetidina inhibă metabolizarea metronidazolului, determinând concentrații plasmatice crescute de metronidazol.

5-Fluorouracil

Administrarea concomitentă de metronidazol cu 5-fluorouracil duce la reducerea clearance-ului 5-fluorouracilului, care are ca rezultat o toxicitate crescută.

Alcool etilic

Administrarea concomitentă cu alcool determină apariția unor reacții adverse cum sunt eritem facial, vărsături, tahicardie (efecte de tip disulfiram). Utilizarea concomitentă de metronidazol și băuturi alcoolice sau medicamente care conțin alcool etilic trebuie evitată.

Disulfiram

Administrarea concomitentă de metronidazol și disulfiram poate provoca reacţii psihotice.

Administrarea concomitentă a celor două medicamente trebuie evitată.

Amiodaronă

Prelungirea intervalului QT și torsada vârfurilor au fost raportate la administrarea concomitentă de metronidazol și amiodaronă. Poate fi necesară monitorizarea intervalului QT pe ECG, dacă amiodarona este utilizată concomitent cu metronidazol. Pacienții tratați în ambulatoriu trebuie sfătuiți să solicite asistență medicală dacă prezintă simptome care ar putea indica apariția torsadei vârfurilor, cum sunt amețeli, palpitații, sau sincope.

Busulfan

Administrarea concomitentă cu metronidazol poate crește semnificativ concentrațiile plasmatice ale busulfanului. Nu a fost descris mecanismul de interacțiune. Din cauza potențialului de toxicitate severă și mortalitate asociate cu concentrațiile plasmatice crescute de busulfan, trebuie evitată utilizarea concomitentă cu metronidazol.

Carbamazepină

Metronidazolul poate inhiba metabolizarea carbamazepinei şi, în consecință, poate crește concentraţia plasmatică a acesteia.

Anticoncepţionale

Unele antibiotice pot, în cazuri deosebite, să diminueze efectul anticoncepţionalelor, interferând cu hidroliza bacteriană a corticosteroizilor conjugaţi în intestin, reducând astfel reabsorbţia corticosteroizilor neconjugaţi. Prin urmare, concentrațiile plasmatice ale corticosteroizilor activi scad.

Această interacţiune mai puţin frecventă poate apărea la femeile care prezintă o viteză crescută de excreţie prin bilă a corticosteroizilor conjugaţi. Există studii de caz cu privire la eșecul anticoncepționalelor orale în cazul administrării concomitente cu diferite antibiotice, de exemplu ampicilină, amoxicilină, tetraciclină și, de asemenea, metronidazol.

Micofenolat de mofetil

Substanțele care modifică flora gastro-intestinală (de exemplu, antibiotice) pot reduce biodisponibilitatea orală a medicamentelor care conțin acid micofenolic. Se recomandă monitorizarea atentă clinică și de laborator pentru evidențierea efectului imunosupresor diminuat al acidului micofenolic în timpul tratamentului concomitent cu medicamente anti-infecțioase.

Tacrolimus

Administrarea concomitentă cu metronidazol poate crește concentrațiile plasmatice ale tacrolimusului.

Mecanismul presupus este inhibarea metabolizării hepatice a tacrolimusului, prin intermediul CYP 3A4. Concentrațiile plasmatice de tacrolimus și funcția renală trebuie monitorizate frecvent, iar dozele trebuie ajustate în mod corespunzător, în special după inițierea sau întreruperea tratamentului cu metronidazol la pacienții la care s-a stabilit schema terapeutică cu tacrolimus.

Interferență cu testele de laborator

Metronidazolul interferează cu determinarea enzimatică spectrofotometrică a aspartat aminotransferazei (AST), alaninaminotransferazei (ALT), lactatdehidrogenazei (LDH), trigliceridelor și glucoz-hexochinazei, determinând valori scăzute (eventual până la zero).

Metronidazolul are o absorbanță ridicată la lungimea de undă la care este determinat nicotinamid adenin dinucleotidul (NADH). De aceea, concentrațiile crescute ale enzimelor hepatice pot fi mascate de metronidazol, atunci când sunt măsurate prin metode cu flux continuu, în funcție de scăderea punctului final în NADH redus. Au fost raportate concentrații neobișnuit de scăzute ale enzimelor hepatice, inclusiv valori zero.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Metronidazolul traversează placenta și intră rapid în circulația fetală. Nu există date (sau acestea sunt limitate) cu privire la utilizarea metronidazolului la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct 5.3).

Metronidazol VVB 500 mg/100 ml soluție perfuzabilă nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive. A se vedea, de asemenea, „Anticoncepționale” în secțiunea 4.5.

În timpul primului trimestru de sarcină, Metronidazol VVB 500 mg/100 ml soluție perfuzabilă trebuie utilizat numai pentru a trata infecțiile severe, care pun viața în pericol, în cazul în care nu există nicio alternativă mai sigură. În al doilea și al treilea trimestru de sarcină, Metronidazol VVB 500 mg/100 ml soluție perfuzabilă poate fi utilizat, de asemenea, pentru a trata alte infecții, în cazul în care beneficiile așteptate depășesc în mod clar orice risc posibil.

Alăptarea

Metronidazolul/ metaboliții acestuia se excretă în laptele matern într-o asemenea măsură încât efectele asupra nou-născuților/sugarilor sunt probabile.

Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Metronidazol VVB 500 mg/100 ml soluție perfuzabilă. De asemenea, alăptarea nu va fi reluată decât la 2-3 zile de la întreruperea tratamentului cu metronidazol, din cauza timpului lung de înjumătăţire plasmatică al metronidazolului.

Fertilitatea

Studiile la animale indică o potențială influență negativă a metronidazolului asupra aparatului reproductiv masculin în cazul administrării dozelor mari, situate mult peste doza maximă recomandată pentru om (vezi pct 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pacienții trebuie avertizați cu privire la posibilitatea apariției confuziei, amețelilor, halucinațiilor, convulsiilor sau tulburărilor oculare temporare și sunt sfătuiți să nu conducă vehicule sau să folosească utilaje dacă apar aceste simptome. Posibilele interacțiuni cu disulfiram și/sau alcool trebuie luate în considerare.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse sunt asociate de obicei cu tratamentul prelungit sau cu dozele mari. Reacţiile adverse cel mai frecvent observate includ greață, senzații anormale de gust și risc de neuropatie în cazul tratamentului pe termen lung.

Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie:

Foarte frecvente: ≥1/10

Frecvente: ≥1/100 şi <1/10

Mai puţin frecvente: ≥1/1000 şi <1/100

Rare: ≥1/10000 şi <1/1000

Foarte rare: <1/10000,

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Infecţii şi infestări

Frecvente : suprainfecţii cu Candida (de exemplu infecții genitale)

Rare : colită pseudomembranoasă, care poate apărea în timpul sau după tratament, ce se manifestă ca diaree persistentă severă.

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte rare: granulocitopenie, agranulocitoză, pancitopenie şi trombocitopenie

Cu frecvenţă necunoscută : leucopenie, anemie aplastică.

Tulburări ale sistemului imunitar

Rare: reacţii severe de hipersensibilitate sistemică acută – anafilaxie, şoc anafilactic

Reacții cutanate severe, vezi Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat.

Aceste reacţii adverse severe necesită intervenţie medicală terapeutică imediată. Vezi pct. 4.4.

Cu frecvenţă necunoscută: reacţii de hipersensibilitate de intensitate uşoară până la moderată, de exemplu reacții cutanate (vezi Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat), angioedem, febră.

Tulburări psihice:

Foarte rare: stare psihotică, inclusiv confuzie, halucinații.

Cu frecvenţă necunoscută: depresie.

Tulburări ale sistemului nervos:

Foarte rare: cefalee, convulsii, amețeli, vertij, ataxie, letargie, dizartrie.

În timpul administrării de doze mari a fost observată encefalopatie. În cazul apariției simptomelor

specifice sistemului nervos central, tratamentul trebuie întrerupt imediat.

Cu frecvenţă necunoscută: somnolenţă sau insomnie, mioclonii, convulsii, neuropatie periferică senzorială.

Meningită aseptică.

Dacă apar semnele neuropatiei periferice sau ale encefalopatiei trebuie informat imediat medicul. Vezi pct. 4.4.

Tulburări oculare:

Foarte rare: tulburări de vedere tranzitorii, cum ar fi diplopie, miopie.

Cu frecvenţă necunoscută: crize oculogire, nevrită/neuropatie optică.

Tulburări cardiace:

Rare: modificări pe ECG, cum este aplatizarea undei T.

Tulburări gastro-intestinale:

Cu frecvenţă necunoscută: durere epigastrică, greață, vărsături, diaree, stomatită, glosită, mucozită orală, gust metalic, tulburări ale gustului, anorexie, xerostomie, în cazuri extreme pancreatită reversibilă, eructaţii cu gust amar, limbă saburală.

Disfagie (cauzată de efectele centrale ale metronidazolului).

Tulburări hepatobiliare:

Foarte rare: funcționare anormală a ficatului și hepatită colestatică, reversibile.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat:

Foarte rare: reacţii cutanate alergice, de exemplu prurit, urticarie

Sindrom Stevens-Johnson.

Cu frecvenţă necunoscută: necroliză epidermică toxică

Ultimele 2 reacţii adverse necesită intervenţie medicală de urgenţă.

Cu frecvenţă necunoscută: eritem polimorf

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv:

Foarte rare: artralgie, mialgie.

Tulburări renale şi ale căilor urinare:

Mai puţin frecvente: urină închisă la culoare (determinată de un metabolit al metronidazolului),

Cu frecvenţă necunoscută: disurie, cistită.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare:

Cu frecvenţă necunoscută: după administrarea intravenoasă, pot să apară iritaţii venoase (mergând până la tromboflebită), stări de oboseală, febră.

Copii și adolescenți

Frecvența, tipul și severitatea reacțiilor adverse la copii și adolescenți sunt similare celor observate la adulți.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

4.9 Supradoze

Au fost raportate cazuri de supradozaj prin ingerarea de doze unice de metronidazol de până la 12 g, în încercări de suicid sau prin supradozaj accidental. Simptomele s-au limitat la vărsături, ataxie și ușoară dezorientare.

În caz de supradozaj cu metronidazol, nu există tratament specific. În cazul în care se suspectează un supradozaj masiv trebuie instituit tratament simptomatic și de susținere a funcțiilor vitale. Dacă este necesar, metronidazolul poate fi eliminat eficient prin hemodializă.

  1. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte antibacteriene, derivaţi de imidazol, codul ATC: J01XD01

Mecanism de acțiune

Metronidazolul în sine este ineficace. Metronidazolul este un compus stabil, capabil să pătrundă în interiorul microorganismelor. În condiții anaerobe, metronidazolul formează radicali de tipul oxizilor de azot, prin intermediul piruvat-feredoxin-oxidoreductazei, cu oxidarea feredoxinei la flavodoxină, iar acești radicali acționează asupra ADN-ului. Radicalii de tipul oxizilor de azot formează aducții cu perechi de baze ale ADN-ului, ceea ce duce la ruperea lanțului ADN și, consecutiv, la moartea celulei.

Raportul Farmacocinetică/Farmacodinamie PK / PD

Eficacitatea metronidazolului depinde în principal de raportul dintre concentrația plasmatică maximă (Cmax) și concentrația minimă inhibitorie (CMI) relevantă pentru microorganismul în cauză.

Valori critice

Pentru testarea metronidazolului se fac seriile obișnuite de diluție. Au fost stabilite următoarele CMI pentru a distinge microorganismele sensibile de cele rezistente:

Valorile critice EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing/Comitetul

European pentru Testarea Sensibilității Antimicrobiene) de separare a microorganismelor sensibile (S) de cele rezistente (R) sunt după cum urmează: S: ≤ 4 mg/l R > 4 mg/l

Capacitatea antimicrobiană

– Specii comune sensibile (în procent mai mare de 90%):

Peptostreptococcus, Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Clostridium sp., Bacteroides

sp., Prevotella, Fusobacterium, Veillonella

– Specii rezistente (aproximativ 50%):

Propionibacterium, Actinomyces, Mobiluncus

– Specii care nu sunt întotdeauna sensibile (procentul variază). Sensibilitatea nu poate fi

determinată fără antibiogramă:

 Bifinobacterium, Eubacterium

– Efect antiparazitar:

Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis, Giardia intestinalis.

Metronidazolul a fost utilizat mult timp pentru tratamentul infecțiilor cu Trichomonas ale tractului urogenital, precum și în amoebiaze și giardioze. De asemenea, metronidazolul este eficace împotriva bacteriilor anaerobe sensibile și, având concentrațiile minime inhibitorii și concentrațiile minime bactericide foarte apropiate, rezultă un efect terapeutic rapid. Metronidazolul este ineficace împotriva microorganismelor aerobe.

Experiența clinică a demonstrat că metronidazolul este bine tolerat. Concentrațiile plasmatice și tisulare sunt mult mai mari decât cele necesare pentru un tratament antimicrobian de succes. Mai mult decât atât, metronidazolul traversează bariera hemato-encefalică și concentrațiile sale terapeutice în cele mai multe lichide ale corpului (de exemplu, în salivă, bilă, urină, lichid amniotic, lapte și puroiul din abcese) sunt deosebit de mari.

Mecanismele rezistenței la metronidazol

Mecanismele rezistenței la metronidazol sunt înțelese doar parțial.

În cazul Helicobacter pylori, rezistența este cauzată de mutații ale unei gene care codifică NADPH

nitroreductaza. Aceste mutații duc la un schimb de aminoacizi, enzima fiind astfel inactivată. Din

această cauză, etapa de activare a metronidazolului în forma sa nitrozată, activă, nu mai are loc.

Tulpinile de Bacteroides, fiind rezistente la metronidazol, prezintă gene care codifică nitroimidazol

reductazele și care transformă nitroimidazolii în aminoimidazoli. Prin urmare, este inhibată formarea

radicalilor de tipul oxizilor de azot, cu efect antibacterian.

Există o rezistență încrucișată completă între metronidazol și ceilalți derivați nitroimidazolici

(tinidazol, ornidazol, nimorazol).

Prevalența rezistenței dobândite a speciilor individuale poate varia în funcție de regiune și de timp.

Prin urmare, în special pentru tratamentul adecvat al infecțiilor severe, trebuie luate în considerație

informații locale specifice în ceea ce privește rezistența, care ar trebui să fie disponibile. Dacă există

îndoieli cu privire la eficacitatea metronidazolului din cauza rezistenței locale, trebuie solicitat consult

de specialitate. Este necesar diagnosticul microbiologic, mai ales în cazul infecțiilor severe sau

eșecului tratamentului, inclusiv determinarea speciilor de microorganisme și sensibilitatea acestora.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

După o perfuzie intravenoasă cu o doză unică de 500 mg de metronidazol, concentrația plasmatică

medie la 20 de minute este de 18 μg/ml.

Metronidazolul administrat prin perfuzie la interval de 8 ore determină o concentrație plasmatică

medie de 18 μg/ml.

Metronidazolul administrat prin perfuzie la interval de 12 ore duce la o concentrație plasmatică medie

de 13 μg/ml.

Distribuție

Difuzia este rapidă și semnificativă în plămâni, rinichi, ficat, piele, bilă, salivă, lichidele corpului,

lichidele vaginale.

Metronidazolul traversează bariera placentară și se excretă în laptele matern.

Legarea de proteinele plasmatice este mai mică de 10%.

Metabolizare

Metronidazolul este metabolizat în doi metaboliți, care au 10 până la 30% din activitatea

antibacteriană a compusului de bază.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică este de aproximativ 8 ore.

Aproximativ 60-80% din doza de metronidazol administrată este excretată în urină, aproximativ 20%

fiind sub formă de compus nemodificat. Metronidazolul determină schimbarea culorii urinei în roșu

sau maro.

Cantități mici de metronidazol (6-15% din doza administrată) se elimină prin materiile fecale.

Metronidazolul este rapid eliminat în timpul hemodializei, timpul de înjumătățire plasmatică scăzând

la 2,5 ore.

5.3 Date preclinice de siguranță

Metronidazolul s-a dovedit a fi mutagen in vitro asupra bacteriilor.

În testele efectuate in vivo, metronidazolul nu a produs micronuclee policromatice în eritrocitele măduvei osoase la șoarecii cărora li s-a administrat intraperitoneal metronidazol în doze de până la 1500 mg/kg sau li s-a administrat oral metronidazol în doze de până la 2000 mg/kg. La aceste doze nu au fost observate semne evidente de toxicitate clinică.

Metronidazolul nu a indus anomalii cromozomiale în limfocitele cultivate din sângele periferic uman, chiar la concentrații testate mai mari de 10 mM, cu sau fără activare metabolică.

Potențialul carcinogen al metronidazolului administrat oral a fost studiat la șobolani, șoareci și hamsteri. Aceste studii au arătat că metronidazolul administrat oral a crescut frecvența incidenței tumorilor pulmonare la șoareci și a cauzat alte tumori, incluzând tumori hepatice, la șobolani. În schimb, aceste constatări nu au fost confirmate în două studii de carcinogenitate efectuate la hamsteri pe întreaga viață. Un studiu a aratat o îmbunătățire semnificativă a tumorilor cutanate induse de UV la șoarecii fără păr tratați cu metronidazol administrat intraperitoneal (15 micrograme/g greutate corp și pe zi, timp de 28 de săptămâni).

Toxicitatea asupra funcției de reproducere

Nu există efecte embriotoxice sau alte efecte teratogene observate în cadrul investigațiilor la șobolani și iepuri. După administrări repetate de metronidazol timp de 26 – 80 săptămâni la șobolani, a fost observată distrofie de prostată și distrofie testiculară numai la doze mari.

  1. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Clorură de sodiu

Fosfat disodic dodecahidrat (pentru ajustarea pH-ului)

Acid citric monohidrat (pentru ajustarea pH-ului)

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilități

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiții speciale de păstrare.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Ambalajul primar (flacon) este fabricat din polietilenă de joasă densitate (PEJD), fără aditivi. Ambalajul este format, umplut și sigilat într-un singur ciclu de lucru integrat continuu, aplicând tehnologia de suflareumplere- sigilare. Pe partea exterioară a capului flaconului este fixat un disc din cauciuc, printr-un capac din polietilenă. Capacul este conceput cu două porturi, un port pentru administrarea de medicamente și un port pentru linia de perfuzie.

Cutie cu 1 flacon a 100 ml.

Cutie cu 10 flacoane a câte 100 ml.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Fără cerințe speciale. Pentru o singură utilizare. A se arunca orice conținut neutilizat. A se utiliza doar dacă soluția este limpede și incoloră sau ușor gălbuie și dacă ambalajul și sistemul de închidere sunt intacte.

  1. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

UAB “VVB”

9-ojo Forto str. 70,

LT-48 179 Kaunas,

Lituania

  1. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

9892/2017/01-02

  1. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: Aprilie 2017

  1. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Aprilie 2017