MIRENA

| DetaliiIndicații | Doze | Contraindicații | Interacțiuni | Sarcina |
Reacții adverse | Supradoza |

Detalii Mirena

Denumirea comerciala: MIRENA 20mcg/24ore
Denumirea comuna internationala: LEVONORGESTRELUM – 20mcg/24ore
Forma farmaceutica: sistem cu cedare intrauterina
Bucati: 1 sistem cu cedare intrauterina
Doza (concentratia): 20mcg/24ore
Forma de prezentare: CUTIE CU UN BLISTER CE CONTINE UN SISTEM PENTRU ADMINISTRARE INTRAUTERINA SI UN INSERTOR
Producator: BAYER
Tara: Finlanda
Cod CIM: W58814001

Cod ATC: G02BA03
G – aparatul genito-urinar si hormonii sexuali
G02 – alte preparate ginecologice
G02BA – contraceptive intrauterine

Scanexpert - Centre de excelentă în imagistică

B – Lista medicamentelor cu nivel de compensare 50% din prețul de referință.

Pret

Denumire comerciala Firma Pret
(lei)
MIRENA 20mcg/24ore (R)
1 sistem cu cedare intrauterina
BAYER
Germania
474.3
MIRENA 20mcg/24ore (R)
1 sistem cu cedare intrauterina
BAYER
Finlanda
474.3

Indicații

Mirena este indicat in

  • Contracepţie;
  • Menoragii idiopatice;
  • Protecţie împotriva hiperplaziei endometriale în timpul terapiei de substituţie estrogenică.

Doze

Grupe speciale de pacienţi Copii şi adolescenţi

Nu există indicaţii relevante pentru utilizarea Mirena înainte de instalarea menstruației.

Vârstnice

Mirena nu a fost studiat la pacientele cu vârsta de peste 65 de ani.

Paciente cu insuficienţă hepatică

Mirena nu a fost studiat la femei cu boală hepatică acută sau tumori hepatice (vezi pct. 4.3).

Paciente cu insuficienţă renală

Mirena nu a fost studiat la femei cu insuficienţă renală.

Mod de administrare

Mirena se inserează în cavitatea uterină şi este eficace timp de 5 ani.

Rata de eliberare in vivo este, iniţial, de aproximativ 20 micrograme/24 ore şi se reduce la aproximativ 10 micrograme/24 ore după 5 ani. Rata medie de eliberare a levonorgestrelului este de aproximativ 14 micrograme/24 ore într-un interval de timp de până la 5 ani.

La femeile care urmează terapie de substituţie hormonală, Mirena poate fi utilizat în asociere cu preparate estrogenice orale sau transdermice fără progestative.

Dacă este inserat conform instrucţiunilor, Mirena are o rată de eşec contraceptiv de aproximativ 0,2% la 1 an şi rata cumulată de eşec este de aproximativ 0,7% la 5 ani.

  • Inserarea şi extragerea/înlocuireaMirena este furnizat într-un ambalaj steril, care nu trebuie desigilat până în momentul inserţiei. După deschiderea ambalajului, medicamentul trebuie manipulat conform regulilor de asepsie. Dacă ambalajul steril este deteriorat, produsul nu trebuie utilizat.Se recomandă ca inserarea Mirena să se efectueze doar de medici/ personalul din sectorul medical, care au suficientă experienţă în inserarea Mirena şi/sau au fost instruiţi corespunzător pentru inserarea Mirena.La femeile de vârstă fertilă, Mirena se inseră în cavitatea uterină în primele 7 zile de la debutul menstruaţiei. Înlocuirea Mirena cu un sistem nou se poate efectua în orice moment al ciclului menstrual. Sistemul poate fi, de asemenea, introdus imediat după un avort în primul trimestru.Inserţia postpartum trebuie amânată până când procesul de involuţie a uterului este complet, dar nu mai curând de şase săptămâni după naştere În cazul în care involuţia întârzie în mod semnificativ, se recomandă să aşteptaţi până trec 12 săptămâni postpartum.În cazul unei inserţii dificile şi/sau al unei dureri sau sângerări excepţionale în timpul sau după inserţie, trebuie luate imediat măsuri pentru excluderea perforaţiei, cum sunt examinarea fizică şi ecografia. Numai examinarea fizică (inclusiv verificarea firelor ghid) poate să nu fie suficientă pentru a exclude posibilitatea unei perforaţii parţiale.Când este utilizat în scopul protecţiei endometriale în timpul terapiei de substituţie estrogenică, Mirena poate fi inserat în orice moment la femeia cu amenoree sau în ultimele zile ale menstruaţiei sau ale hemoragiei de privare.Mirena se extrage trăgând uşor, cu un forceps, de firele ghid. Dacă firele nu sunt vizibile, iar sistemul este în interiorul cavităţii uterine, acesta poate fi extras cu ajutorul unei pense înguste. Aceasta poate impune dilatarea canalului cervical sau altă intervenţie chirurgicală.

    Sistemul trebuie extras după 5 ani. Dacă femeia doreşte să continue utilizarea aceleiaşi metode, se poate insera un sistem nou, în acelaşi timp după extragerea celui anterior.

    Dacă nu se doreşte apariţia unei sarcini, extragerea trebuie efectuată într-un interval de 7 zile de la debutul menstruaţiei, dacă aceasta există. Dacă sistemul este extras la mijlocul perioadei ciclului menstrual şi femeia a avut contact sexual în interval de o săptămână, există riscul apariţiei unei sarcini, dacă nu se inseră un sistem nou imediat după extragerea celui anterior.

    După extragerea Mirena, sistemul trebuie verificat să fie intact. În cazul extragerii dificile a fost raportată alunecarea cilindrului hormonal de-a lungul braţelor orizontale şi ascunderea acestora în interiorul cilindrului. Această situaţie nu necesită nicio intervenţie dacă SIU este intact. Capetele braţelor orizontale previn, de obicei, detaşarea cilindrului de corpul în formă de T.

Contraindicații

  • Sarcină cunoscută sau suspectată;
  • Tumori progesteron-dependente, de exemplu neoplasm de sân;
  • Boală inflamatorie pelvină actuală sau recurentă;
  • Cervicită;
  • Infecţii ale tractului genital inferior;
  • Endometrită postpartum;
  • Avort cu complicaţii infecţioase în ultimele 3 luni;
  • Afecţiuni asociate cu susceptibilitate crescută la infecţii;
  • Displazie cervicală;
  • Neoplazii uterine sau cervicale;
  • Hemoragii uterine anormale nediagnosticate;
  • Anomalii uterine congenitale sau dobândite, inclusiv fibrom uterin care deformează cavitatea uterină;
  • Afecţiuni hepatice acute sau tumori hepatice;
  • Hipersensibilitate la levonorgestrel sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Atenționări

În cazul în care Mirena este utilizat în timpul terapiei de substituţie estrogenică, informaţiile privind siguranța estrogenilor se aplică în consecință și trebuie urmate.

Mirena poate fi utilizat cu precauţie după consultul unui specialist sau trebuie avută în vedere extragerea sistemului dacă există sau apare pentru prima dată oricare dintre situațiile următoare:

Mirena poate fi utilizat cu precauţie la femeile cu cardiopatii congenitale sau cu valvulopatii cu risc de endocardită infecţioasă. La aceste paciente trebuie administrat tratament profilactic cu antibiotice la inserarea sau extragerea SIU.

Dozele mici de levonorgestrel pot afecta toleranţa la glucoză; la femeile cu diabet zaharat care utilizează Mirena este necesară monitorizarea glicemiei. Cu toate acestea, în general nu este nevoie să se modifice regimul terapeutic la femeile diabetice care utilizează Mirena.

Sângerările neregulate pot masca unele simptome şi semne ale existenței polipilor sau neoplasmului de endometru; în aceste cazuri trebuie avute în vedere proceduri diagnostice adecvate.

Mirena nu este o metodă de primă alegere pentru contracepţie la femeile nulipare, nici la femeile aflate în postmenopauză cu atrofie uterină avansată. Datorită expunerii limitate în studiile cu Mirena pentru indicația de protecție pentru hiperplazia endometrială în timpul terapiei de substituție cu estrogeni, datele disponibile nu sunt suficiente pentru a confirma sau infirma riscul apariției cancerului de sân atunci când Mirena este utilizat în această indicație.

  • Neoplasm de sânO meta-analiză care a inclus 54 de studii epidemiologice a raportat că există un risc relativ uşor crescut (RR=1,24) de diagnosticare a neoplasmului de sân la femeile care utilizează în mod curent contraceptive orale combinate (COC), mai ales la cele care utilizează preparate pe bază de estrogen- progestativ. Riscul crescut scade treptat în decurs de 10 ani după ce a fost întreruptă utilizarea COC.Deoarece neoplasmul de sân este rar la femeile sub vârsta de 40 de ani, numărul suplimentar de cazuri de neoplasm de sân diagnosticat la utilizatoarele COC care folosesc aceste contraceptive în prezent şi cele care au utilizat recent este mic comparativ cu riscul general de neoplasm de sân. Riscul de a se diagnostica un neoplasm de sân la femeile care utilizează pilule doar cu progestestativ este posibil să aibă aceeaşi incidenţă ca şi riscul asociat utilizării COC. Cu toate acestea, pentru preparatele contraceptive doar cu progestativ dovezile se bazează pe populaţii mult mai mici de femei şi de aceea sunt mai puţin concludente decât cele pentru COC.Datele existente arată că utilizarea Mirena nu creşte riscul apariţiei neoplasmului de sân la femeile în perioada premenopauză (cu vârsta sub 50 ani). Datorită expunerii limitate în studiile cu Mirena pentru indicaţia de protecţie împotriva hiperplaziei endometriale în timpul terapiei de substituţie estrogenică, datele existente nu sunt suficiente pentru a confirma lipsa riscului de neoplasm de sân atunci când Mirena este utilizat pentru această indicaţie.
  • Examinarea/consult medicalÎnainte de inserţie, pacienta trebuie informată asupra eficacităţii, riscurilor, inclusiv asupra semnelor şi simptomelor acestor riscuri aşa cum sunt descrise în Prospectul din interiorul ambalajului, şi asupra reacţiilor adverse ale Mirena. Trebuie efectuat un examen clinic, inclusiv examen pelvin, examinarea sânilor şi un frotiu cito-vaginal. Trebuie exclusă prezenţa unei sarcini sau a bolilor transmisibile sexual, iar infecţiile genitale trebuie tratate eficient. Trebuie determinate poziţia uterului şi dimensiunea cavităţii uterine. Pentru a asigura expunerea uniformă a endometrului la progestativ, prevenirea expulziei şi o eficacitate maximă este extrem de importantă poziţionarea fundică a Mirena. Din acest motiv, trebuie urmate cu stricteţe instrucţiunile de inserare. Deoarece tehnica de inserare este diferită de cea a altor dispozitive intrauterine, trebuie acordată o atenţie specială instruirii privind metoda corectă de inserare. Inserarea şi extragerea se pot asocia cu durere şi sângerare. Procedura poate antrena leşinul, ca reacţie vaso-vagală sau o criză convulsivă la pacienta cu epilepsie.Femeia trebuie reexaminată la 4-12 săptămâni după inserare şi ulterior o dată pe an sau mai frecvent, dacă există indicaţii clinice.Mirena nu poate fi utilizat ca metodă contraceptivă postcoitală.Deoarece sângerările neregulate sunt frecvente în primele luni de terapie, se recomandă excluderea patologiei endometriale înainte de inserarea Mirena. În cazul în care femeia utilizează Mirena inserat inițial pentru contracepție, atunci când se inițiază terapia de substituție hormonală trebuie exclusă patologia endometrială în cazul existenței unor tulburări ale sângerării menstruale. Dacă sângerările neregulate apar în timpul unui tratament prelungit trebuie luate măsurile diagnostice şi terapeutice adecvate.
  • Oligomenoreea/amenoreeaLa femeile de vârstă fertilă se instalează progresiv oligomenoree şi/sau amenoree la 20% dintre utilizatoare. Dacă menstruaţia nu apare într-un interval de 6 săptămâni de la debutul sângerării lunare precedente trebuie avută în vedere posibilitatea apariției unei sarcini. Nu este necesară efectuarea repetată a unor teste de sarcină la femeile cu amenoree decât dacă există şi alte semne de sarcină.Când Mirena este utilizat în asociere cu terapia de substituţie estrogenică continuă, la majoritatea femeilor se instalează progresiv, în decurs de un an, amenoreea.
  • Infecţiile pelvineTubul de inserare ajută la prevenirea contaminării cu microorganisme a Mirena în timpul inserării, iar dispozitivul de inserare a fost conceput astfel încât să minimalizeze riscul de infecţii. La pacientele care au inserat un dispozitiv intrauterin din cupru, rata maximă a infecţiilor pelvine apare în prima lună după inserţie şi scade ulterior. Unele studii sugerează faptul că rata infecţiilor pelvine la pacientele care au inserat Mirena este mai mică decât în cazul dispozitivelor intrauterine din cupru.Factorul de risc cunoscut pentru boala inflamatorie pelvină este existenţa unor parteneri sexuali multipli. Infecţia pelvină poate avea consecinţe grave, poate afecta fertilitatea şi poate creşte riscul de sarcini ectopice.Similar altor proceduri ginecologice sau chirurgicale, după inserarea DIU pot să apară infecţii severe sau sepsis (inclusiv sepsis cu streptococ grup A), deşi acestea apar extrem de rar.Mirena trebuie extras dacă femeia prezintă endometrită, infecţii pelvine recurente sau în cazul unei infecţii acute severe sau care nu răspunde la tratament.Chiar în cazul unor simptome discrete de infecţie este indicat examenul bacteriologic şi monitorizare.
    • ExpulziaSimptomele expulziei parţiale sau complete ale oricărui SIU pot fi reprezentate de hemoragie sau durere. Totuşi, este posibil ca sistemul să fie expulzat din cavitatea uterină fără ca femeia să îşi dea seama. Expulzia parţială poate să scadă eficacitatea contracepţiei cu Mirena. Deoarece Mirena scade fluxul menstrual, orice creştere a acestuia poate indica expulzia.Sistemul Mirena deplasat trebuie extras. Poate fi inserat în acel moment un sistem nou. Pacienta trebuie instruită cum să verifice prezenţa firelor ghid ale Mirena.
    • PerforaţiaPerforarea sau penetrarea corpului sau colului uterin de către un contraceptiv intrauterin poate să apară cel mai frecvent în timpul inserării, deşi acest lucru nu poate fi observat uneori decât mai târziu şi poate reduce eficienţa Mirena. Un astfel de sistem trebuie extras; intervenţia chirurgicală poate fi necesară.Într-un studiu observaţional amplu comparativ prospectiv tip cohortă la utilizatoare de SIU (N = 61.448 femei), incidenţa perforaţiei a fost de 1,3 (95% IÎ: 1,1 – 1,6) la 1000 de inserări în întreg studiu tip cohortă; 1,4 (95% IÎ: 1,1 – 1,8) la 1000 inserări în studiul tip cohortă cu Mirena şi 1,1 (95% IÎ: 0,7 – 1,6) la 1000 inserări în studiul tip cohortă cu SIU pe bază de cupru.Studiul a arătat că atât inserarea în timpul alăptării cât şi inserarea până la 36 de săptămâni de la naştere au fost asociate cu o creştere a riscului de perforaţie (vezi Tabel 1). Aceşti factori de risc au fost independenţi de tipul de SIU inserat.Tabel 1: Incidenţa perforaţiei la 1000 inserări pentru întreg studiul tip cohortă, separat în funcţie de alăptare şi de intervalul dintre naştere şi inserare (femei multipare)
      Alăptare la momentul inserării Fără alăptare la momentul inserării
      Inserare săptămâni naştere 36 după 5,6 (95% IÎ 3,9-7,9; n=6047 inserări) 1,7 (95% IÎ 0,8-3,1; n=5927 inserări)
      Inserare săptămâni naştere > 36 după 1,6 (95% IÎ 0,0-9,1; n=608 inserări) 0,7 (95% IÎ 0,5-1,1; n=41.910 inserări)

      Riscul de perforaţii poate fi crescut la femeile cu uter retrovers fix.

      Reexaminarea după inserare trebuie să urmeze recomandările menţionate mai sus la punctul „Examinarea/consult medical” care pot fi adaptate conform indicaţiei clinice la femeile care prezintă factori de risc de perforaţie.

    • Sarcina ectopicăFemeile cu antecedente de sarcini ectopice, chirurgie tubară sau infecţii pelvine au un risc crescut de sarcină ectopică. Posibilitatea unei sarcini ectopice trebuie avută în vedere în cazul apariţiei unor dureri abdominale inferioare, în special în asociere cu lipsa ciclurilor menstruale sau cu apariţia sângerării la femeia cu amenoree. Riscul absolut de sarcină ectopică la utilizatoarele de Mirena este scăzut, datorită probabilității de ansamblu reduse de apariție a sarcinii la utilizatoarele de Mirena comparativ cu femeile care nu utilizează nicio metodă contraceptivă. Într-un studiu observaţional amplu comparativ prospectiv tip cohortă cu o perioadă de observaţie de 1 an, rata de sarcină ectopică cu Mirena a fost de 0,02%. În studiile clinice rata absolută de apariție a sarcinilor ectopice la utilizatoarele de Mirena a fost de aproximativ 0,1% pe an, comparativ cu 0,3-0,5% pe an în cazul femeilor care nu utilizează metode contraceptive. Cu toate acestea, dacă o femeie rămâne gravidă în timpul utilizării Mirena in situ, riscul relativ de apariţie a unei sarcini ectopice este ridicat.
  • Pierderea firelor ghidDacă, la examinări repetate, firele ghid nu sunt vizibile la nivelul colului, trebuie exclusă prezenţa unei sarcini. Este posibil ca firele ghid să se fi retras în interiorul cavităţii uterine sau a canalului cervical şi pot reapărea la următoarea sângerare lunară. Dacă posibilitatea unei sarcini a fost exclusă, firele ghid pot fi, de obicei, localizate prin examinarea delicată cu un instrument adecvat. Dacă nu pot fi localizate, trebuie luată în considerare posibilitatea expulzării sau a perforaţiei. Examinarea ecografică poate fi utilizată pentru a stabili poziţia corectă a sistemului. Dacă ecografia nu este disponibilă, Mirena poate fi localizat radiologic.
  • Chisturi ovarieneDeoarece efectul contraceptiv al Mirena se datorează, în special, efectului local, la femeia de vârstă fertilă apar, de obicei, cicluri ovulatorii cu ruptură foliculară. Uneori atrezia foliculară este întârziată şi foliculogeneza poate continua. Aceşti foliculi măriţi nu pot fi diferenţiaţi clinic de chisturile ovariene. Chisturi ovariene au fost diagnosticate la aproximativ 12% dintre utilizatoarele de Mirena. Majoritatea acestor foliculi sunt asimptomatici, deşi unii pot fi însoţiţi de durere pelvină sau dispareunie.În majoritatea cazurilor, aceste chisturi ovariene dispar spontan în decursul a 2-3 luni de observaţie. Dacă acest lucru nu se întâmplă, se recomandă continuarea monitorizării ecografice şi alte măsuri diagnostice/terapeutice. În cazuri rare poate fi necesară intervenţia chirurgicală.
  • Informaţii importante despre unele componente ale Mirena

Cadrul în formă de “T” din Mirena conţine sulfat de bariu, ceea ce îl face vizibil la examinarea cu raze X.

Interacțiuni

Metabolizarea progestogenilorpoate fi crescută de administrarea în asociere a substanţelor cunoscute ca inductoare ale enzimelor hepatice, în mod special enzimele citocromului P450, precum anticonvulsivantele (de exemplu fenobarbital, fenitoină, carbamezepină) şi antiinfecţioasele (de exemplu rifampicină, rifabutină, nevirapină, efavirenz). Nu se cunoaşte influenţa acestor medicamente asupra eficacităţii contraceptive a Mirena, dar nu este de aşteptat ca această influenţă să fie majoră, având în vedere existenţa mecanismului local de acţiune.

Sarcina

Fertilitatea

După extragerea Mirena, femeia revine la fertilitate normală.

Sarcina

Utilizarea Mirena în timpul unei sarcini existente sau suspectate este contraindicată (vezi pct. 4.3). Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul utilizării Mirena, se recomandă extragerea sistemului, deoarece contraceptivul intrauterin lăsat pe loc poate creşte riscul de avort şi de naştere prematură.

Extragerea Mirena sau sondarea uterului poate determina avort spontan. Dacă dispozitivul nu poate fi extras cu uşurinţă trebuie avută în vedere întreruperea sarcinii. Dacă femeia doreşte să păstreze sarcina şi sistemul nu poate fi extras, ea trebuie informată asupra riscurilor şi a posibilelor consecinţe ale naşterii premature asupra copilului. Evoluţia unei astfel de sarcini trebuie monitorizată cu atenţie. Trebuie exclusă prezența unei sarcini ectopice. Femeia trebuie instruită să raporteze toate simptomele sugestive pentru apariţia unor complicaţii ale sarcinii, cum ar fi crampe abdominale cu febră.

Datorită administrării intrauterine şi a expunerii locale la hormon, apariţia posibilă a unui efect de virilizare a fătului trebuie luată în considerare. Experienţa clinică în ceea ce priveşte sarcinile cu Mirena lăsat pe loc este limitată datorită eficacităţii contraceptive ridicate, dar femeia trebuie informată că, până în prezent, nu există dovezi ale unor anomalii congenitale determinate de Mirena în cazurile cu sarcini duse la termen cu sistemul lăsat pe loc.

Alăptarea

Doza zilnică și concentrația de levonorgestrel din sânge sunt mai scăzute cu Mirena decât cu orice alt contraceptiv hormonal, deși levonorgestrelul a fost identificat în laptele matern. Aproximativ 0,1% din doza de levonorgestrel trece în laptele matern. Contraceptivele hormonale nu sunt recomandate ca metodă contraceptivă de primă alegere în timpul alăptării, iar metodele bazate numai pe progestogeni sunt a doua alegere dupa metodele contraceptive nonhormonale.

Se pare că utilizarea Mirena nu are efecte negative asupra creșterii și dezvoltării copilului când Mirena este utilizat la şase săptămâni postpartum. Metodele care utilizează numai progestativ nu par să afecteze cantitatea sau calitatea laptelui uman.

Conducere auto

Nu au fost efectuate studii referitoare la efectele asupra conducerii autovehiculelor și a utilizării utilajelor.

Reacții adverse

Reacţiile adverse sunt mai frecvente în primele luni după inserţie şi se remit în cazul utilizării prelungite. Suplimentar faţă de reacţiile adverse menţionate la punctul 4.4, următoarele reacţii adverse au fost raportate de către utilizatoarele Mirena.

Reacţiile adverse foarte frecvente (apar la mai mult de 10% utilizatoare) includ sângerări uterine/vaginale, inclusiv pete de sânge, oligomenoree, amenoree şi chisturi ovariene benigne.

La femeile de vârstă fertilă numărul mediu al zilelor/lunilor cu sângerări scade gradual de la nouă la patru zile în primele şase luni de utilizare. Procentul femeilor cu sângerare prelungită (mai mult de opt zile) scade de la 20% la 3% în primele trei luni de utilizare. În studiile clinice, pe parcursul primul an de utilizare, 17% dintre femei au prezentat amenoree timp de cel puţin 3 luni.

Când este utilizat în asociere cu terapia de substituţie estrogenică, cea mai mare parte a utilizatoarelor de Mirena în peri- şi post-menopauză au experimentat pete de sânge sau sângerare neregulată pe parcursul primelor luni de tratament. După această perioadă acestea s-au redus şi până la 40% din utilizatoare nu au mai prezentat aceste reacţii adverse pe parcursul ultimelor trei luni ale primului an de tratament. Tulburările legate de sângerare au fost mai frecvente la femeile aflate în perimenopauză, comparativ cu femeile aflate în postmenopauză.

Frecvenţa chisturile ovariene depinde de metoda de diagnostic şi în studiile clinice au fost diagnosticate la 12% dintre utilizatoarele de Mirena. Majoritatea acestor foliculi sunt asimptomatici, şi dispar în 3 luni.

Tabelul de mai jos prezintă reacţiile adverse conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe. Frecvenţele sunt cele observate în studii clinice cu indicaţii de contracepţie şi menoragie idiopatică/ sângerări menstruale abundente, studii ce includ 5091 femei şi 12.101 femeie-ani.

Frecvenţele în studiile clinice cu indicaţia protecţie împotriva hiperplaziei endometriale în timpul terapiei de substituţie estrogenică (incluzând 514 femei şi 1218,9 femeie-ani) s-au observat la o frecvenţă similară dacă nu se specifică în notele de subsol.

Aparatul, organul sau sistemul Reacţii adverse foarte frecvente ≥1/10 Reacţii adverse frecvente ≥1/100 la <1/10 Reacţii adverse puţin frecvente ≥1/1000 la <1/100 Reacţii adverse rare ≥1/10000 la <1/1000
Tulburări psihice Stări depresive Depresie Nervozitate Scăderea libidoului
Tulburări ale sistemului nervos Cefalee Migrenă
Tulburări gastro- intestinale Dureri abdominale Greaţă Distensie abdominală
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Acnee Alopecie Hirsutism Prurit Eczemă Cloasmă/hiper- pigmentarea pielii Erupţie cutanată tranzitorie Urticarie
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Dureri de spate
Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului Chisturi ovariene benigne Sângerări uterine/vaginale inclusiv pete de sânge, oligomenoree, amenoree Durere pelvină Dismenoree Secreţii vaginale abundente Vulvovaginită Sensibilitate a sânilor Dureri ale sânilor Expulzia dispozitivului contraceptiv intrauterin Boală inflamatorie pelvină Endometrită Cervicită/ frotiu Papanicolau normal, tip II Perforaţie uterină*
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Edem
Investigaţii diagnostice Creştere în greutate

Cel mai adecvat termen MedDRA este utilizat pentru a descrie o anumită reacţie, precum şi sinonimele sale şi tulburările asociate.

*Această frecvenţă se bazează pe studiile clinice care au exclus femeile care alăptează. Într-un studiu observaţional amplu comparativ prospectiv tip cohortă la utilizatoare de SIU, frecvenţa perforaţiei a fost rară la femeile care alăptau sau cărora le-a fost inserat într-un interval de până la 36 de săptămâni de la naştere (vezi pct. 4.4).

Infecţii şi infestări

Cazuri de sepsis (inclusiv sepsis cu streptococ de grup A) au fost raportate după inserarea SIU (vezi pct. 4.4).

Sarcina, perioada puerperală şi perinatală

Când o femeie rămâne gravidă în timpul utilizării Mirena, riscul de apariţie a unei sarcini ectopice este crescut (vezi pct. 4.4).

Tulburări ale sistemului reproducător şi ale sânului

Cazuri de neoplasm de sân au fost raportate (frecvenţa lor fiind necunoscută, vezi punctul 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Supradoze

Nu este relevant.

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: SIU din plastic cu progestogen, codul ATC:G02BA03.

Levonorgestrel este un progestativ cu activitate anti-estrogenică cu diverse utilizări în ginecologie: componenta progestativă din contraceptivele orale şi din terapia de substituţie hormonală sau în monoterapie, în pilulele contraceptive sau implanturile subcutanate care conţin exclusiv progestativ.

Levonorgestrel poate fi administrat şi în interiorul cavităţii intrauterine, cu un SIU. Aceasta permite administrarea unei doze zilnice foarte mici, hormonul fiind eliberat direct în organul ţintă.

Mirena are efecte progestative în principal locale, la nivelul cavităţii uterine.Concentraţiile crescute de levonorgestrel la nivelul endometrului determină fenomenul de scădere a numărului de receptori endometriali estrogenici şi progesteronici, făcând endometrul insensibil la estradiolul circulant, fiind observat un puternic efect antiproliferativ. În timpul utilizării Mirena se observă modificări morfologice ale endometrului şi o slabă reacţie locală de corp străin. Îngroşarea mucusului cervical împiedică trecerea spermei prin canalul cervical. Mediul local al uterului şi al trompelor uterine inhibă mobilitatea şi funcţionalitatea spermatozoizilor, împiedicând fertilizarea. La unele femei este inhibată ovulaţia.

Eficacitatea contraceptivă a Mirena a fost urmărită în 5 studii clinice majore pe 3.330 femei care au utilizat Mirena. Rata de eşec contraceptiv (Indicele Pearl) a fost de aproximativ 0,2% la 1 an şi rata cumulată de eşec contraceptiv a fost de aproximativ 0,7% la 5 ani. Rata de eşec include de asemenea sarcina din cauza expulziei nedetectate şi a perforaţiei. O eficienţă contraceptivă similară a fost observată într-un studiu extins post-autorizare care a inclus mai mult de 17.000 de femei care au utilizat Mirena. Deoarece utilizarea Mirena nu necesită administrare zilnică de către utilizatoare, rata de a rămâne gravide în cazul „utilizării tipice” este similară cu cea observată în studiile clinice („utilizare perfectă”).

Utilizarea Mirena nu influenţează fertilitatea ulterioară. Aproximativ 80% dintre femeile care au dorit să rămână gravide au conceput în decurs de 12 luni de la îndepărtarea dispozitivului.

Modificările menstruale sunt rezultatul acţiunii directe a levonorgestrelului asupra endometrului şi nu reflectă ciclul ovarian. Nu există o diferenţă clară în ceea ce priveşte dezvoltarea foliculară, ovulaţia sau producerea de estradiol şi progesteron la femeile cu diverse tipuri de menstruaţie. În cursul procesului de inactivare a proliferării endometrului, poate apărea o creştere iniţială a sângerării punctiforme în decursul primelor luni de administrare. Ulterior, supresia endometrială puternică determină reducerea duratei şi a volumului sângerării menstruale pe durata utilizării Mirena. Apar frecvent oligomenoree sau amenoree. Funcţia ovariană este normală, cu menţinerea nivelelor de estradiol chiar dacă utilizatoarele de Mirena prezintă amenoree.

Mirena poate fi utilizat cu succes în tratamentul menoragiei idiopatice. La sfârşitul a trei luni de utilizare, la femeile cu menoragie idiopatică, volumul sângerării menstruale a fost redus cu 62-94%, şi după şase luni cu 71-95%. Comparativ cu ablația endometrială sau cu rezecția endometrială, Mirena a demonstrat o eficiență egală în reducerea sângerării menstruale până la 2 ani. Este posibil ca răspunsul menoragiilor cauzate de fibroamele submucoase să fie mai puţin favorabil. Reducerea sângerărilor creşte concentraţia de hemoglobină. Mirena ameliorează şi dismenoreea.

Eficacitatea Mirena în prevenirea hiperplaziei endometriale în terapia continuă cu estrogeni a fost similară pentru administrarea orală sau transdermică a estrogenilor. Rata de hiperplazie înregistrată în decursul monoterapiei cu estrogeni a fost de până la 20%. În studii clinice care au inclus 634 femei utilizatoare de Mirena în peri-menopauză şi femei în post-menopauză, nu au fost raportate cazuri de hiperplazie endometrială, pentru o perioadă de observaţie care variază de la un an până la 5 ani.

Proprietăți farmacocinetice

Substanţa activă din Mirena este levonorgestrelul. Levonorgestrelul este eliberat direct în cavitatea uterină. Rata inițială de eliberare in vivo a levonorgestrelului este de aproximativ 20 micrograme/24 ore şi scade la 10 micrograme/24 ore după 5 ani.

Absorbţie

După inserţia Mirena, levonorgestrelul este eliberat în cavitatea uterină fără întârziere, conform măsurătorilor concentraţiei plasmatice. Expunerea locală mare la medicament, în cavitatea uterină, conduce la un gradient de concentraţie mare de la endometru către miometru (gradientul endometrului la miometru >100 ori), şi la concentraţii plasmatice mici de levonorgestrel (gradientul endometrului la valorile serice >1.000 ori).

Distribuţie

Levonorgestrel se leagă nespecific de albumina serică şi specific de globulina de legare a hormonilor sexuali (sex hormone-binding globulin-SHBG). Numai aproximativ 1-2% din nivelul seric total al substanţei este prezent sub formă de steroid liber, iar 42-62% este legat specific de SHBG. Fracţia legată de SHBG scade corespunzător în timpul tratamentului şi fracţia liberă creşte. Volumul aparent de distribuţie al levonorgestrelului este de 106 l.

După inserţia Mirena, levonorgestrelul este detectabil în plasmă după 1oră. Concentraţia maximă se atinge după 2 săptămâni de la inserare. În concordanță cu rata descrescătoare de eliberare, concentraţia plasmatică medie de levonorgestrel scade de la 206 pg/ml (de la percentila 25 la 75: 151 pg/ml la 264 pg/ml) la şase luni, la 194 pg/ml (146 pg/ml la 266 pg/ml) la 12 luni şi la 131 pg/ml (113 pg/ml la 161 pg/ml) la 60 luni la femeile de vârsta fertilă cu greutatea de peste 55 de kg.

Greutatea corporală şi concentrația plasmatică a SHBG afectează concentraţia sistemică a levonorgestrelului, de exemplu greutate corporală scăzută şi/sau niveluri mari de SHBG cresc concentraţia levonorgestrelului. La femeile de vârstă reproductivă cu greutate corporală mică (37 până la 55 kg) concentraţia plasmatică medie de levonorgestrel este de aproximativ de 1,5 ori mai mare.

La femeile în post-menopauză care utilizează Mirena concomitent cu tratament non-oral cu estrogen, valoarea concentrației plasmatice medii a levonorgestrelului descreşte de la 257 pg/ml (de la percentila 25 la 75: 186 pg/ml la 326 pg/ml) la 12 luni la 149 pg/ml (122 pg/ml la 180 pg/ml ) la 60 de luni. În cazul în care Mirena este utilizat împreună cu tratamentul oral cu estrogeni, concentraţia plasmatică la 12 luni creşte la aproximativ 478 pg/ml (de la percentila 25 la 75: 341 pg/ml la 655 pg/ml) dată de inducţia SHBG dată de tratamentul cu estrogen.

Metabolizare

Levonorgestrelul este intens metabolizat. Metaboliții majoritari din plasmă sunt sub formă neconjugată sau conjugată sub forma 3α, 5β-tetrahidrolevonorgestrel. Pe baza studiilor in vitro şi in vivo, CYP3A4 este enzima principală implicată în metabolismul levonorgestrelului, CYP2E1, CYP2C19 şi CYP2C9 pot fi , de asemenea implicate, dar într-o măsură mai mică.

Eliminare

Clearance-ul total al levonorgestrelului din plasmă este de 1,0 ml/min/kg. Numai urme de levonorgestrel sunt excretate nemetabolizate. Metaboliții sunt eliminați prin fecale și urină cu o rată de excreție de aproximativ 1. Timpul de înjumătățire excretor este reprezentat în principal de metaboliți și este de aproximativ 1 zi.

Linearitate/Non-linearitate

Farmacocinetica levonorgestrelului depinde de concentraţia SHBG care la rândul său este influenţată de estrogeni şi androgeni. În timpul utilizării Mirena, a fost observată o scădere medie cu aproximativ 30% a SHBG, ceea ce duce la o scădere a levonorgestrelului plasmatic indicând o farmacocinetică nelineară în timp. Pe baza acţiunii Mirena numai la nivel local nu este de aşteptat un impact asupra eficacităţii Mirena.

Date preclinice de siguranţă

Evaluările preclinice privind siguranţa au demonstrat că nu există pericol pentru oameni, pe baza studiilor privind potenţialul farmacologic, toxicologic, genotoxic şi carcinogenic al levonogestrelului.Levonorgestrel este un progestogen bine cunoscut. Profilul de siguranţă după administrarea sistemică este bine documentat. Un studiu efectuat pe maimuţe, cu eliberare intrauterină a levonorgestrelului timp de 12 luni, a confirmat activitatea farmacologică locală, cu o tolerabilitate locală bună şi fără semne de toxicitate sistemică. După administrarea intrauterină de levonorgestrel la iepuri nu au fost observate efecte embriotoxice. Evaluarea siguranţei componentelor elastomerice ale rezervorului hormonal, a materialului de polietilenă al produsului şi a combinaţiei dintre levonorgestrel şi elastomer, pe baza evaluărilor de toxicologie genetică în sisteme de testare standard in vitro şi in vivo şi a testelor de biocompatibilitate efectuate pe şoareci, cobai, iepuri şi pe sisteme de testare in vitro nu au relevat existenţa unor bio – incompatibilităţi.