Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate Rezumatul caracteristicilor produsului

Montelukast Cipla
Montelukast Cipla

Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate Rezumatul caracteristicilor produsului

 | DetaliiIndicații | Doze | Contraindicații | Interacțiuni | Sarcina |
Reacții adverse | Supradoza |

Detalii Montelukast

R03DC03 • MONTELUKASTUM

Scanexpert - Centre de excelentă în imagistică

B – Lista medicamentelor cu nivel de compensare 50% din prețul de referință.
  1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate

  1. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine montelukast sodic, care este echivalent cu montelukast 10 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 89 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

  1. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate biconvexe, cu formă pătrată, de culoare bej, plane pe ambele feţe.

Lungime: 8,1 mm ± 0,2 mm

Lăţime: 8,1 mm ± 0,2 mm

  1. DATE CLINICE

4.1. Indicaţii terapeutice

Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate este indicat în tratamentul astmului bronşic, ca terapie asociată, la pacienţi cu astm bronşic persistent de intensitate uşoară până la moderată, care nu sunt controlaţi în mod corespunzător cu corticosteroizi inhalatori şi la care administrarea „la nevoie” a beta-agoniştilor cu acţiune de scurtă durată nu asigură un control clinic adecvat al astmului bronşic. La acei pacienţi astmatici la care Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate este indicat pentru tratamentul astmului bronşic, acesta poate furniza şi o ameliorare simptomatică a rinitei alergice sezoniere.

De asemenea, Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate este indicat în profilaxia astmului bronşic a cărui componentă predominantă este bronhoconstricţia indusă de efortul fizic.

4.2. Doze şi mod de administrare

Doza pentru adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronşic sau cu astm bronşic şi manifestări concomitente de rinită alergică sezonieră, este de un comprimat de 10 mg pe zi, administrat seara.

Copii şi adolescenţi

Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate nu trebuie utilizat la copii cu vârste sub 15 ani.

Recomandări generale

Efectul terapeutic al Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate asupra parametrilor de control ai astmului bronşic apare în decursul primei zile de tratament.

Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate poate fi luat cu sau fără alimente.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să continue tratamentul cu Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate, atât în perioada în care astmul bronşic este controlat, cât şi în timpul perioadelor de agravare. Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate nu trebuie utilizat concomitent cu alte medicamente care conţin aceeaşi substanţă activă, montelukast.

Pacienţi cu insuficienţă renală şi hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici, sau la pacienţii cu insuficienţă renală, sau la cei cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Nu sunt disponibile date la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Doza este aceeaşi pentru pacienţii de sex masculin şi cei de sex feminin.

Tratamentul cu Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate în raport cu alte tratamente pentru astmul bronşic:

Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate poate fi adăugat la schema terapeutică existentă a unui pacient.

Corticosteroizi administraţi inhalator: Tratamentul cu Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate poate fi utilizat ca terapie adjuvantă la pacienţii la care corticosteroizii administraţi inhalator împreună cu beta-agoniştii cu acţiune de scurtă durată, administraţi „la nevoie”, nu oferă un control clinic adecvat. Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi inhalator (vezi pct. 4.4).

4.3. Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

4.4. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu utilizeze niciodată montelukast administrat oral pentru tratamentul crizelor de astm bronşic şi, în acest scop, să aibă la îndemână medicaţia de urgenţă corespunzătoare. În cazul apariţiei unei crize de astm bronşic, trebuie utilizat un beta-agonist inhalator cu acţiune de scurtă durată. Dacă au nevoie de mai multe administrări de beta-agonist inhalator cu acţiune de scurtă durată decât de obicei, pacienţii trebuie să ceară sfatul medicului curant cât mai repede posibil.

Montelukast nu trebuie înlocuit brusc cu corticosteroizi administraţi pe cale inhalatorie sau orală. Nu există date care să demonstreze că dozele corticosteroizilor administraţi pe cale orală pot fi reduse în cazul administrării în asociere cu montelukast.

Pacienţii trataţi cu medicamente antiastmatice, incluzând montelukast, pot prezenta în cazuri rare eozinofilie sistemică, uneori prezentând caracteristicile clinice ale vasculitei din sindromul Churg-Strauss, o afecţiune tratată frecvent cu corticosteroid administrat sistemic. Aceste cazuri au fost asociate de obicei, dar nu întotdeauna, cu reducerea sau întreruperea tratamentului cu corticosteroid administrat oral.

Posibilitatea ca antagoniştii receptorilor de leukotriene să fie asociaţi cu apariţia sindromului Churg-Strauss nu poate fi nici exclusă, nici confirmată. Medicii trebuie să fie atenţi la pacienţii la care apar: eozinofilie, vasculită cu erupţii cutanate tranzitorii, agravare a simptomatologiei pulmonare, complicaţii cardiace şi/sau neuropatie. Pacienţii care prezintă aceste simptome trebuie reevaluaţi, iar schemele lor de tratament trebuie analizate.

La pacienţii cu astm bronşic sensibil la acidul acetilsalicilic, tratamentul cu montelukast nu modifică indicaţia de evitare a administrării de acid acetilsalicilic şi a altor medicamente antiinflamatorii nesteroidiene.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază

Lapp sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Montelukast poate fi administrat concomitent cu alte medicamente utilizate în mod curent pentru profilaxia şi tratamentul cronic al astmului bronşic. În studiile privind interacţiunile medicamentoase, doza clinică recomandată de montelukast nu a determinat efecte importante clinic asupra farmacocineticii următoarelor medicamente: teofilină, prednison, prednisolon, contraceptive orale (etinilestradiol/noretindronă 35/1), terfenadină, digoxină şi warfarină.

Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) pentru montelukast a scăzut cu aproximativ 40% la subiecţii la care s-a administrat tratament concomitent cu fenobarbital. Deoarece montelukast este metabolizat prin intermediul CYP 3A4, 2C8 şi 2C9, trebuie luate măsuri de precauţie, în special la copii, în cazul administrării concomitente a montelukast cu inductori ai CYP 3A4, 2C8 şi 2C9, cum sunt fenitoina, fenobarbitalul şi rifampicina. Studiile in-vitro au evidenţiat faptul că montelukast este un inhibitor potent al CYP 2C8. Cu toate acestea, datele dintr-un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă, în cadrul căruia s-au utilizat montelukast şi rosiglitazonă (un substrat reprezentativ pentru medicamentele metabolizate în principal prin intermediul CYP 2C8) au demonstrate că montelukast nu inhibă CYP 2C8 invivo. Ca urmare, nu se anticipează ca montelukast să influenţeze semnificativ metabolizarea medicamentelor care se realizează prin intermediul acestei enzime (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă şi repaglinidă).

Studiile in vitro au evidenţiat că montelukast este un substrat al CYP 2C8 şi, într-o mai mica măsură, al 2C9 şi 3A4. Într-un studiu clinic de interacţiune medicamentoasă cu montelukast şi gemfibrozil (un inhibitor atât al CYP 2C8 cât şi al 2C9), gemfibrozil a crescut de 4,4 ori expunerea sistemică la montelukast. Nu este necesară ajustarea de rutină a dozei de montelukast în cazul co-administrării cu gemfibrozil sau alţi inhibitori potenţi ai CYP 2C8, dar medicul trebuie să aibă în vedere potenţialul de creştere a reacţiilor adverse.

Pe baza datelor in-vitro, nu se anticipează apariţia unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic cu inhibitorii de CYP 2C8 mai puţin potenţi (de exemplu trimetoprim). Administrarea concomitentă a montelukastului cu intraconazol, un inhibitor potent al CYP 3A4, nu a condus la o creştere semnificativă a expunerii sistemice la montelukast.

4.6. Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Studiile la animale nu indică efecte nocive asupra sarcinii sau dezvoltării embrionare/fetale.

Date limitate, disponibile din bazele de date referitoare la gravidele expuse, nu indică o relaţie cauzală între administrarea de montelukast şi apariţia malformaţiilor congenitale (adică defecte ale membrelor), care au fost raportate rar pe plan mondial, după punerea pe piaţă. Montelukast poate fi utilizat în timpul sarcinii, doar dacă se consideră că este absolut necesar.

Alăptarea

Studiile la şobolan au evidenţiat faptul că montelukast este excretat în lapte (vezi pct. 5.3). La om, nu se cunoaşte dacă montelukast se excretă în laptele matern.

Montelukast poate fi utilizat în timpul alăptării doar dacă se consideră că este absolut necesar.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date clinice pentru montelukast.

4.7. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu este de aşteptat ca Montelukast Cipla 10 mg comprimate filmate să afecteze capacitatea pacienţilor de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, pacienţii au raportat somnolenţă sau ameţeli.

4.8. Reacţii adverse

Montelukast a fost evaluat în studii clinice după cum urmează:

  • comprimate filmate 10 mg la aproximativ 4000 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronșic
  • comprimate filmate 10 mg la aproximativ 400 pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronșic şi rinită alergică sezonieră
  • comprimate masticabile 5 mg la aproximativ 1750 pacienţi copii şi adolescenţi cu astm bronșic cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani

În studiile clinice efectuate la pacienţi cu astm bronșic trataţi cu montelukast, au fost raportate frecvent (≥1/100 şi <1/10) şi cu o incidenţă mai mare decât la pacienţii la care s-a administrat placebo, următoarele reacţii adverse legate de administrarea medicamentului:

Clasificare pe aparate, sisteme şi organe

Pacienţi adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste

(două studii clinice cu durata de 12 săptămâni; n=795)

Pacienţi

copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani

(un studio clinic cu durata de 8 săptămâni; n=201)

(două studii clinice cu durata de 56 săptămâni; n=615)

Tulburări ale sistemului nervos

cefalee

Tulburări gastrointestinale

durere abdominală

Profilul de siguranţă nu s-a modificat în studiile clinice care au inclus un număr limitat de pacienţi, la care tratamentul a fost prelungit, până la 2 ani pentru adulţi şi până la 12 luni pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani.

Experienţa ulterioară punerii pe piaţă:

Reacţiile adverse raportate din experienţa ulterioară punerii pe piaţă sunt prezentate în tabelul de mai jos, conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi respectând terminologia specifică reacţiilor adverse. Categoriile de frecvenţă au fost estimate pe baza studiilor clinice relevante.

Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe

Termen specific reacţiilor adverse

Categorie de frecvenţă*

Infecţii şi infestări infecţii ale tractului respirator

superior†

Foarte frecvente

Tulburări hematologice şi Limfatice

tendinţă crescută la sângerare Rare

Tulburări ale sistemului imunitar reacţii de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie

Mai puţin frecvente

infiltrat eozinofilic hepatic Foarte rare

Tulburări psihice vise anormale incluzând Mai puţin frecvente

Clasificarea pe aparate, sisteme şi organe

Termen specific reacţiilor adverse

Categorie de frecvenţă*

coşmaruri, insomnie, somnambulism, anxietate, agitaţie incluzând comportament agresiv sau ostilitate, depresie, hiperactivitate psihomotorie (incluzând iritabilitate, nelinişte, tremor) tulburări de atenţie, deficit de memorie

Rare

halucinaţii, dezorientare, ideaţie şi comportament suicidar (suicidalitate)

Foarte rare

Tulburări ale sistemului nervos ameţeli, somnolenţă, parestezii/hipoestezie, crize convulsive

Mai puţin frecvente

Tulburări cardiace palpitaţii Rare

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale epistaxis Mai puţin frecvente

Sindrom Churg-Strauss

Syndrome (CSS) (vezi pct. 4.4), eozinofilie Pulmonară

Foarte rare

Tulburări gastrointestinale diaree‡, greaţă‡, vărsături‡ Frecvente

xerostomie, dispepsie Mai puţin frecvente

Tulburări hepatobiliare creşteri ale valorilor service ale transaminazelor (ALAT, ASAT)

Frecvente

hepatită (inclusiv colestatică, hepatocelulară şi afecţiune hepatică de tip mixt)

Foarte rare

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

erupţii cutanate tranzitorii‡ Frecvente

tendinţă la echimoze, urticarie, prurit

Mai puţin frecvente

angioedem Rare

eritem nodos, eritem polimorf Foarte rare

Tulburări musculo-scheletice, ale ţesutului conjunctiv şi osos artralgii, mialgii incluzând crampe musculare

Mai puţin frecvente

Tulburări generale şi la nivelul

locului de administrare

febr㇠Frecvente

astenie/fatigabilitate, stare generală de rău, edem

Mai puţin frecvente

* Categorie de frecvenţă: Definită pentru fiecare termen specific reacţiilor adverse prin incidenţa raportată în baza de date a studiilor clinice: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥ 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi <1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000).

†Această reacţie adversă, raportată ca foarte comună la pacienţii care au utilizat montelukast, a fost raportată ca foarte comună şi la pacienţii care au utilizat placebo în cadrul studiilor clinice.

†Această reacţie adversă, raportată ca şi comună la pacienţii care au utilizat montelukast, a fost raportată ca şi comună şi la pacienţii care au utilizat placebo în cadrul studiilor clinice.

  • Categorie de frecvenţă: Rare

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după punerea pe piaţă a medicamentului este importantă.

Aceasta permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

4.9. Supradoze

Nu este disponibilă nicio informaţie specifică referitoare la tratamentul supradozajului cu montelukast. În studiile pentru astm bronşic cronic, montelukast a fost administrat pacienţilor timp de 22 săptămâni în doze de până la 200 mg/zi, iar în studiile de scurtă durată, a fost administrat timp de aproximativ o săptămână în doze de până la 900 mg/zi, fără apariţia reacţiilor adverse importante din punct de vedere clinic. În perioada ulterioară punerii pe piaţă a medicamentului şi în studii clinice cu montelukast au fost raportate cazuri de supradozaj acut. Acestea includ raportări la adulţi, adolescenţi şi copii cu o doză de până la 1000 mg (aproximativ 61 mg/kg la un copil cu vârsta de 42 luni). Observaţiile clinice şi de laborator au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă constatat la pacienţi adulţi, adolescenţi şi copii.

În majoritatea cazurilor de supradozaj nu s-au raportat reacţii adverse. Reacţiile adverse cel mai frecvent observate au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al montelukast şi au inclus dureri abdominale, somnolenţă, sete, cefalee, vărsături şi hiperactivitate psihomotorie. Nu se cunoaşte dacă montelukast este dializabil prin dializă peritoneală sau hemodializă.

  1. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1. Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antagonist al receptorilor pentru leucotriene

Codul ATC: R03D C03

Cisteinil-leucotrienele (LTC4, LTD4, LTE4) sunt eicosanoide inflamatoare potente, eliberate de diverse celule, incluzând mastocite şi eozinofile. Aceşti mediatori proastmatici importanţi se leagă de receptorii de cisteinil-leukotriene (CysLT).

Receptorul de tip 1 pentru CysLT (CysLT1) este prezent în căile respiratorii la om (inclusiv în celulele musculaturii netede a căilor respiratorii şi în celulele macrophage de la nivelul căilor respiratorii) şi în alte celule pro-inflamatorii (inclusiv eozinofile şi anumite celule stem mieloide). CysLT au fost corelate cu fiziopatologia astmului bronşic şi a rinitei alergice. În astmul bronşic, efectele mediate de leukotriene include bronhoconstricţie, secreţie mucoasă, permeabilitate vasculară şi atragere de eozinofile. În rinita alergică, CysLT sunt eliberate de la nivelul mucoasei nazale, după expunerea la alergen, atât în faza precoce, cât şi în faza tardivă a reacţiei şi sunt asociate cu simptome de rinită alergică. S-a dovedit că provocarea intranazală cu CysLT creşte rezistenţa căilor aeriene nazale şi simptomele de obstrucţie nazală.

Montelukast este o substanţă activă orală care se leagă cu afinitate şi selectivitate mare de receptorul CysLT1. În studii clinice, montelukast, administrat în doze de minimum 5 mg, inhibă bronhoconstricţia determinată de inhalarea LTD4.

Bronhodilataţia a fost observată în decurs de 2 ore de la administrarea orală. Efectul bronhodilatator determinat de un beta-agonist a fost aditiv celui produs de montelukast. Tratamentul cu montelukast a inhibat atât faza precoce cât şi cea tardivă a bronhoconstricţiei datorată provocării antigenice. Comparativ cu placebo, tratamentul cu montelukast a scăzut numărul eozinofilelor din sângele periferic la pacienţi adulţi, copii şi adolescenţi. Într-un studiu clinic separat, tratamentul cu montelukast a scăzut semnificativ numărul eozinofilelor din căile respiratorii (măsurate în spută) şi din sângele periferic, îmbunătăţind în acelaşi timp controlul clinic al astmului bronşic.

Adulţi

În studii clinice la adulţi, montelukast 10 mg administrat o dată pe zi a demonstrat, comparativ cu placebo, îmbunătăţiri semnificative ale FEV1 matinal (modificare faţă de valoarea iniţială 10,4% comparativ cu 2,7%), debitului expirator maxim (PEFR) înainte de prânz (a.m.) (modificare faţă de valoarea iniţială 24,5 l/min comparativ cu 3,3 l/min) şi o reducere semnificativă a utilizării totale de beta-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială -26,1% comparativ cu -4,6%). Îmbunătăţirea scorurilor simptomelor astmatice diurne şi nocturne, raportate de către pacient, a fost

semnificativ mai mare comparativ cu placebo.

Studii clinice efectuate la adulţi au demonstrat capacitatea montelukast de a avea efect aditiv cu efectul clinic al corticosteroizilor inhalatori (modificare % faţă de valoarea iniţială a FEV1 pentru beclametazonă administrată inhalator plus montelukast comparativ cu administrarea de beclametazonă: 5,43% comparativ cu 1,04%; utilizarea de beta-agonist: -8,70% comparativ cu 2,64%). Comparativ cu beclometazona administrată pe cale inhalatorie (200 μg de două ori pe zi cu ajutorul unui dispozitiv tip spacer), montelukast a demonstrat un răspuns iniţial mai rapid, cu toate că pe durata celor 12 săptămâni de studiu beclometazona a prezentat un effect terapeutic mediu mai bun (modificare % faţă de valoarea iniţială a FEV1 pentru montelukast comparativ cu beclametazonă: 7,49% comparativ cu 13,3%; utilizarea de beta-agonist: -28,28% comparativ cu -43,89%). Cu toate acestea, un procent mare de pacienţi trataţi cu montelukast au prezentat răspuns clinic similar cu cei trataţi cu beclometazonă (de exemplu, 50% din pacienţii trataţi cu beclametazonă au prezentat o îmbunătăţire a FEV1 de aproximativ 11% sau mai mult faţă de valoarea iniţială, în timp ce aproximativ 42% din pacienţii trataţi cu montelukast au obţinut acelaşi răspuns).

S-a efectual un studiu clinic pentru a evalua montelukast sodic în tratamentul simptomatic al rinitei alergice sezoniere, la pacienţii adulţi şi adolescenţi cu vârsta de 15 ani şi peste, cu astm bronşic, care au prezentat manifestări concomitente de rinită alergică sezonieră. În acest studiu montelukast, sub formă de comprimate filmate 10 mg administrat o dată pe zi, a demonstrat o îmbunătăţire semnificativă statistic a scorului zilnic al simptomelor de rinită, comparativ cu placebo. Scorul zilnic al simptomelor de rinită este media scorului simptomelor nazale diurne (media pentru congestie nazală, rinoree, strănut, senzaţia de mâncărime nazală) şi a scorului simptomelor nazale nocturne (media scorurilor pentru congestie nazală la trezire, dificultăţi la adormire şi trezire pe timp de noapte). Evaluările globale ale rinitei alergice, efectuate de către medici şi pacienţi, au fost îmbunătăţite în mod semnificativ, comparativ cu placebo. Evaluarea eficacităţii în astmul bronşic nu a fost un criteriu principal în cadrul acestui studiu.

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu clinic de 8 săptămâni, la copii cu vârsta cuprinsă între 6 şi 14 ani, montelukast 5 mg administrat o dată pe zi a îmbunătăţit semnificativ funcţia respiratorie comparativ cu placebo (modificare a FEV1 faţă de valoarea iniţială de 8,71% comparativ cu 4,16%; modificare faţă de valoarea iniţială a PEFR înainte de prânz (a.m.) de 27,9 l/min comparativ cu 17,8 l/min) şi a redus utilizarea „la nevoie” de beta-agonişti (modificare faţă de valoarea iniţială de -11,7% comparativ cu +8,2%). Într-un studiu de 12 săptămâni la adulţi a fost demonstrată o reducere semnificativă a bronhoconstricţiei induse de efort (EIB) (scădere maximă a FEV1 de 22,33% pentru montelukast comparativ cu 32,40% pentru placebo; timpul până la recuperare în limita a 5% din FEV1 înregistrat la momentul iniţial a fost de 44,22 min. comparativ cu 60,64 min.). Acest efect s-a menţinut pe toată perioada de 12 săptămâni a studiului. Reducerea EIB a fost, de asemenea, demonstrată într-un studio clinic pe termen scurt efectuat la copii (scădere maximă a FEV1 de 18,27% comparativ cu 26,11%; timpul până la recuperare în limita a 5% din FEV1 înregistrat la momentul iniţial a fost de 17,76 min. comparativ cu 27,98 min.). În ambele studii clinice efectul a fost demonstrat înainte de administrarea următoarei doze, în cadrul unei scheme de administrare o dată pe zi. La pacienţii cu astm bronşic indus de acidul acetilsalicilic, trataţi cu corticosteroizi pe cale inhalatorie şi/sau orală, asocierea tratamentului cu montelukast, comparativ cu placebo, a determinat o îmbunătăţire semnificativă a controlului astmului (modificare a FEV1 faţă de valoarea iniţială de 8,55% comparativ cu -1,74% şi scădere a utilizării de totale de beta-agonişti faţă de valoarea iniţială de -27,78% comparativ cu 2,09%).

5.2. Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Montelukast este rapid absorbit după administrare orală. Pentru comprimatul filmat de 10 mg, valoarea medie a concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) este atinsă la 3 ore (Tmax) după administrare la adult în condiţii de repaus alimentar.

Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 64%. Biodisponibilitatea după administrare orală şi Cmax nu sunt influenţate de un meniu standard. Siguranţa şi eficacitatea au fost demonstrate în studii clinice în care comprimatul filmat de 10 mg a fost administrat indiferent de orarul alimentaţiei.

Pentru comprimatul masticabil de 5 mg, Cmax este atinsă la 2 ore după administrare la adult în condiţii de repaus alimentar. Biodisponibilitatea medie după administrare orală este 73% şi este scăzută la 63% de un meniu standard.

Distribuţie

Montelukast se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 99%. Volumul aparent de distribuţie al montelukast la starea de echilibru este de 8-11 litri. Studiile efectuate la şobolan cu montelukast marcat radioactiv arată o trecere minimă prin bariera hematoencefalică. În plus, la 24 ore după administrare, concentraţiile substanţei marcate radioactiv au fost minime în toate celelalte ţesuturi.

Metabolizare

Montelukast este metabolizat în mod considerabil. În studii cu doze terapeutice, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor montelukast sunt nedetectabile la starea de echilibru, atât la adulţi cât şi la copii.

Enzima 2C8 a citocromului P450 reprezintă enzima majoră implicată în metabolizarea montelukastului. În plus, CYP 3A4 şi 2C9 ar putea avea o contribuţie minoră, deşi s-a constatat că intraconazolul, un inhibitor al 3A4, nu modifică variabilele farmacocinetice ale montelukastului la subiecţii sănătoşi care au utilizat doza zilnică de 10 mg de montelukast. În baza studiilor in-vitro utilizând microzomi hepatici umani s-a constatat că izoenzimele 3A4, 2C9,1A2, 2A6, 2C19 sau 2D6 ale citocromului P450 nu sunt inhibate de montelukast la concentraţiile plasmatice terapeutice. Contribuţia metaboliţilor la efectul terapeutic al montelukast este minimă.

Eliminare

Clearance-ul plasmatic mediu al montelukast este 45 ml/min la adultul sănătos. După o doză orală de montelukast marcat radioactiv, 86% din radioactivitate s-a regăsit în materiile fecale într-un interval de 5 zile şi <0,2%, în urină. Coroborat cu biodisponibilitatea orală estimată a montelukast, aceasta indică o eliminare aproape exclusivă a montelukast şi a metaboliţilor săi pe cale biliară.

Grupuri speciale de pacienţi

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi vârstnici sau la cei cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Nu s-au realizat studii clinice la pacienţi cu insuficienţă renală. Deoarece montelukast şi metaboliţii săi sunt eliminaţi pe cale biliară, nu se consideră necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.

Nu există date privind farmacocinetica montelukast la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh >9). La administrarea unor doze crescute de montelukast (de 20 şi de 60 de ori doza recomandată la adult), a fost observată o scădere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Acest efect nu a fost observat la administrarea dozei recomandate, de 10 mg o dată pe zi.

5.3. Date preclinice de siguranţă

În studii privind toxicitatea la animale au fost observate modificări biochimice service minore ale valorilor ALT, glucozei, fosforului şi trigliceridelor, care s-au dovedit a fi tranzitorii. Semnele toxicităţii la animale au fost creşterea secreţiei de salivă, simptome gastrointestinale, scaune moi şi dezechilibru ionic. Acestea au apărut la doze care au determinat creşterea expunerii sistemice de >17 ori faţă de cea observată la doza clinică. La maimuţe, reacţiile adverse au apărut la doze de 150 mg/kg/zi (expunere sistemică de >232 ori mai mare faţă de cea observată la doza clinică). În studii clinice la animale, montelukast nu a afectat fertilitatea sau performanţa de reproducere la un nivel de expunere sistemică care a depăşit expunerea sistemică clinică de mai mult de 24 de ori. Într-un studiu clinic asupra fertilităţii efectuat la femele şobolan, a fost observată o scădere uşoară a greutăţii corporale la puii acestora la doze de 200 mg/kg/zi (>69 de ori faţă de expunerea sistemică clinică). În studii clinice efectuate la iepuri a fost observată o incidenţă mai mare a osificării incomplete, comparativ cu animalele de control, la expunere sistemică de >24 de ori faţă de expunerea sistemică clinică observată la doze clinice.

Nu au fost observate anomalii la şobolan. S-a demonstrat că montelukast traversează bariera placentară şi este excretat în laptele animalelor. Nu s-au înregistrat decese ca urmare a administrării de montelukast sodic pe cale orală, în doză unică de până la 5000 mg/kg la şoarece şi şobolan (15.000 mg/m2 şi 30.000 mg/m2 la şoarece şi, respectiv, şobolan), doza maximă testată. Această doză este echivalentă cu de 25.000 de ori doza zilnică umană recomandată la adult (calculată pentru un pacient adult cu greutatea de 50 kg). La şoareci, montelukast nu a determinat fototoxicitate pentru UVA, UVB sau spectrul luminii vizibile, la doze de până la 500 mg/kg/zi (aproximativ >200 de ori faţă de expunerea sistemică). Montelukast nu s-a dovedit nici mutagen la testele in-vitro şi in-vivo, nici tumorigen, la speciile de rozătoare.

  1. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1. Lista excipienţilor

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină (Avicel PH 102) ,

Croscarmeloză sodică

Hidroxipropilceluloză (Klucel LF)

Stearat de magneziu

Galben Opadry 04F -82591 ca film al comprimatului

Conţinutul galbenului Opadry:

HPMC 2910/Hipromeloză 15 cP

Dioxid de titan

Macrogol/PEG 6000

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

6.2. Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3. Perioada de valabilitate

2 ani

6.4. Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.

6.5. Natura şi conţinutul ambalajului

Ambalat în blister simplu laminat din film Alu – Alu cu 3 straturi (constând din nylon- Al- PVC/ Al) cu:

Blistere în pachete de: 20, 28, 30, 50, 56, 98 şi 100 comprimate filmate.

Blistere (ambalaje unidoză) în pachete de: 50 şi 56 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6. Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de

manipulare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

  1. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Cipla Europe NV,

Uitbreidingstraat 80,

2600 Antwerp,

Belgia

  1. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

7496/2015/01-09

  1. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizație Martie 2015

  1. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iunie 2016