Nexium 20 mg comprimate gastrorezistente Rezumatul caracteristicilor produsului

61
Nexium
Nexium

Nexium 20 mg comprimate gastrorezistente

  1. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Nexium 20 mg

Fiecare comprimat gastrorezistent conţine 22,3 mg esomeprazol magneziu trihidrat echivalent cu 20 mg

esomeprazol.

Excipient cu efect cunoscut: zahăr 28 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

  1. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat gastrorezistent

NEXIUM 20 mg

Comprimate gastrorezistente ovale, biconvexe, de culoare roz deschis, marcate cu „20 mg” pe o parte şi cu „ AEH ” pe cealaltă parte.

NEXIUM 40 mg

Comprimate gastrorezistente ovale, biconvexe, de culoare roz, marcate cu „40 mg” pe o parte şi cu „ AEI ” pe cealaltă parte.

  1. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice Nexium 

Comprimatele de Nexium sunt indicate la adulţi pentru:

Boala de reflux gastro-esofagian (BRGE)

– tratamentul esofagitei erozive de reflux

– tratamentul pe termen lung al pacienţilor cu esofagită vindecată pentru prevenirea recurenţei

– tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastro-esofagian (BRGE)

În asociere cu o schemă terapeutică antibacteriană adecvată pentru eradicarea Helicobacter pylori şi

– vindecarea ulcerului duodenal asociat infecţiei cu Helicobacter pylori şi

– prevenirea recurenţei ulcerelor gastrice sau duodenale la pacienţii cu ulcere asociate infecţiei cu

Helicobacter pylori

Pacienţi care necesită tratament continuu cu AINS

– vindecarea ulcerelor gastrice asociate tratamentului cu AINS

– prevenirea ulcerelor gastrice şi duodenale asociate tratamentului cu AINS, la pacienţii cu risc

Tratament de lungă durată după prevenirea resângerării ulcerelor gastrice sau duodenale realizată prin administrarea de Nexium i.v.

Tratamentul sindromului Zollinger Ellison

Comprimatele de Nexium la adolescenţi cu vârsta peste 12 ani pentru:

Boala de reflux gastro-esofagian (BRGE)

– tratamentul esofagitei erozive de reflux

– tratamentul pe termen lung al pacienţilor cu esofagită vindecată pentru prevenirea recurenţei

– tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastro-esofagian (BRGE)

În combinaţie cu antibiotice în tratamentul ulcerului duodenal cauzat de Helicobacter pylori

4.2 Doze şi mod de administrare Nexium 

Adulţi

Boala de reflux gastro-esofagian (BRGE)

– tratamentul esofagitei erozive de reflux 40 mg o dată pe zi timp de 4 săptămâni

Se recomandă un tratament suplimentar de 4 săptămâni pentru pacienţii la care esofagita nu a fost vindecată sau care au simptome persistente.

– tratamentul pe termen lung al pacienţilor cu esofagită vindecată pentru prevenirea recurenţei 20 mg o dată pe zi.

– tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastro-esofagian (BRGE)

20 mg o dată pe zi, la pacienţii fără esofagită. Dacă nu s-a obţinut controlul simptomelor după 4 săptămâni, pacientul trebuie investigat suplimentar. După ce simptomele s-au ameliorat, un control al simptomelor ulterioare poate fi obţinut utilizând 20 mg pe zi. Poate fi utilizată la cerere o schemă de administrare cu 20 mg pe zi, la nevoie. La pacienţii trataţi cu AINS cu risc de a dezvolta ulcere gastrice şi duodenale, controlul simptomelor ulterioare utilizând o schemă de administrare la cerere nu este recomandată.

În asociere cu o schemă terapeutică antibacteriană adecvată pentru eradicarea Helicobacter pylori şi

– vindecarea ulcerului duodenal asociat infecţiei cu Helicobacter pylori

– prevenirea recurenţei ulcerelor gastrice sau duodenale la pacienţii cu ulcere asociate infecţiei cu

Helicobacter pylori

20 mg esomeprazol cu 1 g amoxicilină şi 500 mg claritromicină, toate de două ori pe zi timp de 7 zile.

Pacienţi care necesită tratament continuu cu AINS

— vindecarea ulcerelor gastrice asociate tratamentului cu AINS:

– doza uzuală este de 20 mg o dată pe zi. Durata tratamentului este de 4-8 săptămâni.

Prevenirea ulcerelor gastrice şi duodenale asociate tratamentului cu AINS la pacienţii cu risc: se administrează 20 mg o dată pe zi.

Tratament de lungă durată după prevenirea resângerării ulcerelor gastrice sau duodenale realizată prin administrarea de Nexium i.v.

40 mg o dată pe zi, timp de 4 săptămâni după prevenirea resângerării ulcerelor gastrice sau duodenale realizată prin administrarea de Nexium i.v.

Tratamentul sindromului Zollinger Ellison

Doza iniţială recomandată este de 40 mg Nexium de două ori pe zi. Ulterior, doza trebuie ajustată individual şi tratamentul continuat atât timp cât este indicat clinic. În funcţie de datele clinice disponibile, majoritatea pacienţilor pot fi controlaţi cu doze cuprinse între 80 şi 160 mg esomeprazol zilnic.

La doze de peste 80 mg pe zi, doza trebuie divizată şi administrată de două ori pe zi.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Ajustarea dozei nu este necesară la pacienţii cu insuficienţă renală. Datorită experienţei limitate la pacienţii cu insuficienţă renală severă, aceşti pacienţi trebuie trataţi cu atenţie (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Ajustarea dozei nu este necesară la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, nu trebuie depăşită o doză maximă de 20 mg Nexium comprimate (vezi pct. 5.2).

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici.

Copii şi adolescenţi

Adolescenţi cu vârsta peste 12 ani

Boala de reflux gastro-esofagian (BRGE)

– tratamentul esofagitei erozive de reflux

40 mg o dată pe zi timp de 4 săptămâni

Se recomandă un tratament suplimentar de 4 săptămâni pentru pacienţii la care esofagita nu a fost vindecată sau care au simptome persistente.

– tratamentul pe termen lung al pacienţilor cu esofagită vindecată pentru prevenirea recurenţei 20 mg o dată pe zi.

– tratamentul simptomatic al bolii de reflux gastro-esofagian (BRGE)

20 mg o dată pe zi, la pacienţii fără esofagită. Dacă nu s-a obţinut controlul simptomelor după 4 săptămâni, pacientul trebuie investigat suplimentar. După ce simptomele s-au ameliorat, un control al simptomelor ulterioare poate fi obţinut utilizând 20 mg pe zi.

Tratamentul ulcerului duodenal cauzat de Helicobacter pylori

Când se selectează terapia combinată adecvată, trebuie să se ţină cont de recomandările ghidurilor oficiale naţionale, regionale şi locale referitoare la rezistenţa bacteriană, durata tratamentului (cel mai frecvent 7 zile, dar uneori până la 14 zile) şi tratamentul adecvat cu agenţi antibacterieni.

Tratamentul trebuie monitorizat de un specialist.

Recomandările de dozare sunt:

Greutate Dozare

30 – 40 kg Combinaţie cu două antibiotice: Nexium 20 mg, amoxicilină 750 mg şi clarithromicină

7.5 mg/kg greutate corporală sunt toate administrate împreună de două ori pe zi timp de o săptămână.

> 40 kg Combinaţie cu două antibiotice: Nexium 20 mg, amoxicilină 1 g şi claritromicină 500 mg sunt toate administrate împreună de două ori pe zi timp de o săptămână.

Copii cu vârsta sub 12 ani

În ceea ce priveşte dozele la pacienţii cu vârsta cuprinsă între 1 şi 11 ani, recomandările sunt făcute în Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Nexium 10 mg granule gastrorezistente pentru suspensie orală.

Mod de administrare

Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu lichid. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.

Pentru pacienţii cu dificultăţi la înghiţire, comprimatele pot fi dispersate în jumătate de pahar cu apă plată.

Nu trebuie utilizate alte lichide, deoarece învelişul enteric se poate dizolva. Se amestecă până la dezintegrarea comprimatelor şi se bea lichidul cu pelete imediat sau în decurs de 30 minute. Se clăteşte paharul cu jumătate de pahar cu apă şi se bea. Peletele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.

Pentru pacienţii care nu pot înghiţi, comprimatele pot fi dispersate în apă plată şi administrate printr-o sondă gastrică. Este important să se verifice cu atenţie dimensiunile seringii alese şi a sondei. Pentru instrucţiunile de preparare şi administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii Nexium 

Hipersensibilitate la substanţa activă, la benzimidazoli substituiţi sau la oricare dintre excipienţi enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă a esomeprazolului cu nelfinavir este contraindicată (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Nexium 

În prezenţa oricărui simptom de alarmă (de exemplu, pierdere în greutate neintenţionată semnificativă, vărsături recurente, disfagie, hematemeză sau melenă) şi când se suspectează sau este confirmată prezenţa unui ulcer gastric, trebuie exclus diagnosticul de malignitate, deoarece tratamentul cu Nexium poate ameliora simptomele şi întârzia diagnosticul.

Utilizarea pe termen lung

Pacienţii cu tratament pe termen lung (în special cei trataţi pentru mai mult de un an) trebuie monitorizaţi la intervale constante.

Tratament la cerere

Pacienţii cu tratament la cerere trebuie instruiţi să se adreseze medicului dacă simptomele îşi modifică caracteristicile.

Eradicarea Helicobacter pylori

Când se prescrie esomeprazol pentru eradicarea Helicobacter pylori trebuie avute în vedere interacţiunile posibile dintre toate componentele triplei terapii. Claritromicina este un inhibitor potent al enzimei CYP3A4 şi contraindicaţiile şi interacţiunile medicamentoase ale claritromicinei trebuie avute în vedere când se utilizează terapia triplă la pacienţii trataţi concomitent cu alte medicamente metabolizate pe calea CYP3A4, cum este cisaprida.

Infecţii gastro-intestinale

Tratamentul cu inhibitori de pompă de protoni poate duce la o creştere uşoară a riscului de apariţie a infecţiilor gastro-intestinale, cum sunt cele cu Salmonella şi Campylobacter (vezi pct. 5.1).

Absorbţia vitaminei B12

Esomeprazol, ca toate medicamentele care blochează secreţia acidă, poate reduce absorbţia vitaminei B12 (ciancobalamina) din cauza hipo- sau aclorhidriei. Acest lucru trebuie să fie luat în considerare la pacienţii cu rezerve reduse sau cu factori de risc pentru o absorbţie redusă a vitaminei B12 în terapia pe termen lung.

Hipomagneziemie

S-a raportat apariţia de hipomagneziemie severă la pacienţii trataţi cu medicamente inhibitoare de pompă de protoni (IPP) precum esomeprazol, timp de cel puţin trei luni şi în majoritatea cazurilor timp de un an. Pot apărea manifestări grave ale hipomagneziemie precum fatigabilitate, tetanie, delir, convulsii, ameţeli, aritmii ventriculare însă aceste manifestări pot avea debut insidios şi pot fi trecute cu vederea. La pacienţii cei mai afectaţi, în majoritatea cazurilor simptomele de hipomagneziemie s-au ameliorat după începerea tratamentului cu magneziu şi încetarea administrării IPP.

În cazul pacienţilor la care se anticipează un tratament de lungă durată sau al celor cărora li se administrează IPP împreună cu digoxină sau alte medicamente care pot determina apariţia hipomagneziemiei (de exemplu diureticele) profesioniştii în domeniul sănătăţii trebuie să aibă în vedere determinarea concentraţiei de magneziu înaintea începerii tratamentului cu IPP şi periodic, în timpul tratamentului.

Riscul de fractură

Administrarea de medicamente inhibitoare de pompă de protoni (IPP), în special în doze mari şi pe perioade îndelungate (peste 1 an) poate creşte moderat riscul de fractură de şoldul, fractură radio-carpiană şi de coloană vertebrală predominant la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu alţi factori de risc cunoscuţi. Studiile observaţionale indică faptul că că medicamentele inhibitoare de pompă de protoni pot determina creşterea cu 10-40% a riscului de fracturi. În anumite cazuri, respectiva creştere a riscului de fracturi este determinată de alţi factori de risc. Pacienţii cu risc de osteoporoză trebuie trataţi conform ghidurilor clinice clinice curente şi trebuie să beneficieze de un aport adecvat de vitamina D şi calciu.

Lupus eritematos cutanat subacut (LECS)

Inhibitorii de pompă de protoni sunt asociaţi cu cazuri foarte rare de LECS. Dacă apar leziuni, mai ales în zonele expuse la soare ale pielii, şi dacă acestea sunt însoţite de artralgie, pacientul trebuie să se adreseze imediat medicului, iar profesionistul în domenul sănătăţii trebuie să ia în considerare oprirea administrării Nexium. Apariţia LECS după tratamentul anterior cu un inhibitor de pompă de protoni poate creşte riscul de LECS în cazul utilizării altor inhibitori de pompă de protoni.

Combinaţii cu alte medicamente

Nu este recomandată administrarea concomitentă a esomeprazolului cu atazanavir (vezi pct. 4.5). Dacă se consideră că administrarea concomitentă a atazanavirului cu un inhibitor de pompă de protoni este

inevitabilă, se recomandă o monitorizare clinică atentă în asociere cu o creştere a dozei de atazanavir până la 400 mg cu 100 mg ritonavir; doza de 20 mg esomeprazol nu trebuie depăşită.

Esomeprazolul este un inhibitor CYP2C19. Când se începe sau se termină tratamentul cu esomeprazol, potenţialul pentru interacţiuni cu medicamente metabolizate prin intermediul CYP2C19 ar trebui luat în considerare. A fost observată o interacţiune între clopidogrel şi esomeprazol (vezi pct. 4.5). Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incertă. Ca măsură de precauţie, utilizarea de esomeprazol şi clopidogrel ar trebui să fie evitată.

Când esomeprazolul se prescrie în tratament la cerere, trebuie luate în considerare implicaţiile asupra interacţiunilor cu alte medicamente, datorită fluctuaţiilor concentraţiilor plasmatice ale esomeprazolului (vezi pct. 4.5).

Zahăr

Acest medicament conţine zahăr. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză sau insuficienţă a zaharazei-izomaltazei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Interferenţa cu testele de laborator

Creşterea valorilor Cromatograninei A (IgA) poate interfera cu investigaţiile pentru tumorile neuroendocrine.

Pentru a evita această interferenţă, tratamentul cu esomeprazol trebuie oprit temporar pentru cel puţin cinci zile înainte de evaluarea IgA.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efecte ale esomeprazolului asupra farmacocineticii altor medicamente

Inhibitori ai proteazei

S-a raportat faptul că omeprazolul interacţionează cu unii inhibitori ai proteazei. Importanţa clinică şi mecanismele din spatele acestor interacţiuni raportate nu este întotdeauna cunoscută. Creşterea pH-ului gastric în timpul tratamentului cu omeprazol poate modifica absorbţia inhibitorilor proteazei. Alte mecanisme posibile de interacţiune sunt prin inhibarea CYP2C19.

Pentru atazanavir şi nelfinavir, s-a raportat scăderea valorilor serice la administrarea concomitentă cu omeprazol, motiv pentru care nu este recomandată administrarea lor concomitentă. Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) cu atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg la voluntarii sănătoşi a determinat o reducere substanţială a expunerii la atazanavir (o scădere de aproximativ 75% a ASC, Cmax şi Cmin). Creşterea dozei de atazanavir la 400 mg nu a compensat impactul omeprazolului asupra expunerii la atazanavir. Administrarea concomitentă a omeprazolului (20 mg) cu atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg la voluntari sănătoşi a evidenţiat o scădere cu aproximativ 30% a expunerii la atazanavir faţă de expunerea observată la administrarea atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg fără administrare de omeprazol 20 mg.

Administrarea concomitentă a omeprazolului (40 mg) a redus valoarea medie a ASC , Cmax şi Cmin pentru nelfinavir cu 36–39% şi valoarea medie a ASC, Cmax şi Cmin pentru metabolitul activ farmacologic M8 a fost redusă cu 75-92%. Datorită efectelor farmacodinamice şi proprietăţilor farmacocinetice similare ale omeprezolului şi esomeprezolului, administrarea concomitentă a esomeprazolului cu atazanavir nu este recomandată (vezi pct 4.4) şi cu nelfinavir este contraindicată (vezi pct 4.3).

Pentru saquinavir (administrat concomitent cu ritonavir) s-a raportat creşterea valorilor serice (80-100%) în timpul tratamentului concomitent cu omeprazol (40 mg). Tratamentul cu omeprazol 20 mg nu a avut effect asupra expunerii la darunavir (administrat concomitent cu ritonavir) şi amprenavir (administrat concomitant cu ritonavir). Tratamentul cu esomeprazol 20 mg nu a avut efect asupra expunerii la amprenavir (cu sau fără administrare concomitentă de ritonavir). Tratamentul cu omeprazol 40 mg nu a avut efect asupra expunerii la lopinavir (administrat concomitent cu ritonavir).

Metotrexat

Atunci când este administrat împreună cu inhibitori de pompă de protoni (IPP), la unii pacienţi s-a raportat o creştere a concentraţiilor plasmatice de metotrexat. Întreruperea temporară a administrării esomeprazolului poate fi luată în considerare, în cazul administrării de doze mari de metotrexat.

Tacrolimus

S-a raportat că administrarea concomitentă de esomeprazol creşte concentraţiile plasmatice de tacrolimus.

Este necesară instituirea unei monitorizări intense a concentraţiilor plasmatice de tacrolimus, precum şi a funcţiei renale (clearance-ul creatininei) şi, la nevoie, trebuie ajustată doza de tacrolimus.

Medicamente cu absorbţie dependentă de pH

Supresia acidităţii gastrice în timpul tratamentului cu esomeprazol şi alţi inhibitori ai pompei de protoni (IPP), poate determina scăderea sau creşterea absorbţiei medicamentelor cu o absorbţie dependentă de pH-ul gastric. Absorbţia medicamentelor precum ketoconazol, itraconazol şi erlotinib poate scădea, iar absorbţia digoxinei poate creşte în timpul tratamentului cu esomeprazol. Tratamentul concomitent cu omeprazol (20 mg zilnic) şi digoxină la subiecţii sănătoşi, a determinat o creştere a biodisponibilităţii digoxinei cu 10% (până la 30% la doi din zece subiecţi). Toxicitatea digoxinei a fost rareori raportată. Cu toate acestea, este necesară prudenţă când esomeprazolul este administrat în doze mari la pacienţii vârstnici. Monitorizarea terapeutică a digoxinei trebuie intensificată.

Medicamente metabolizate de către enzima CYP2C19

Esomeprazolul inhibă CYP2C19, enzima principală implicată în metabolizarea esomeprazolului. Prin urmare, când esomeprazolul este administrat concomitent cu medicamente metabolizate de către enzima CYP2C19, cum sunt diazepam, citalopram, imipramină, clomipramină, fenitoină etc, concentraţiile plasmatice ale acestor medicamente pot creşte şi poate fi necesară o reducere a dozei. Acest lucru trebuie luat în considerare, în special, când se prescrie esomeprazol pentru tratamentul la cerere.

Diazepam

Administrarea concomitentă a 30 mg esomeprazol a determinat o scădere cu 45% a clearance-ului diazepamului, substrat al CYP2C19.

Fenitoina

Administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a determinat o creştere cu 13% a concentraţiilor plasmatice minime ale fenitoinei, la pacienţii epileptici.

Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice ale fenitoinei când tratamentul cu esomeprazol este iniţiat sau întrerupt.

Voriconazol

Omeprazol (40 mg o dată pe zi) a crescut Cmax şi ASCτ a voriconazolului (un substrat CYP2C19) cu 15%, respectiv 41%.

Cilostazol

Omeprazolul, ca şi esomeprazolul acţionează ca inhibitori ai CYP2C19. Într-un studiu încrucişat, omeprazole administrat în doze de 40 mg la subiecţii sănătoşi, a determinat creşterea Cmax şi ASC a cilostazolului cu 18% şi respectiv 26%, iar pentru unul dintre metaboliţii sặi activi, cu 29% şi respectiv 69%.

Cisapridă

La voluntarii sănătoşi, administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a determinat o creştere cu 32% a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi o prelungire cu 31% a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2), dar nu şi o creştere semnificativă a concentraţiilor plasmatice maxime pentru cisapridă. Prelungirea uşoară a intervalului QTc observată după administrarea cisapridei în monoterapie nu a fost prelungită suplimentar când cisaprida s-a administrat concomitent cu esomeprazole (vezi şi pct. 4.4).

Warfarina

Administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol la pacienţii trataţi cu warfarină în cadrul unui studio clinic, a arătat că timpii de coagulare se aflau în intervalul valorilor normale.

Totuşi, după punerea pe piaţă a medicamentului, în timpul tratamentului concomitent, au fost raportate câteva cazuri izolate de INR crescut, semnificative clinic. Se recomandă monitorizarea pacienţilor la iniţierea şi întreruperea tratamentului concomitent cu esomeprazol, pe parcursul tratamentului cu warfarină sau cu alţi derivaţi cumarinici.

Clopidogrel

Rezultatele din studiile clinice la indivizii sănătoşi au evidenţiat interacţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD) între clopidogrel (300 mg ca doză de iniţiere urmată de 75 mg/zi) şi esomeprazol (40 mg zilnic pe cale orală) determinând scăderea expunerii la metabolitul activ al clopidogrelului în medie cu 40% şi o scădere a inhibării plachetare maxime (induse de ADP) cu 14% .

Într-un studiu clinic la indivizii sănătoşi, expunerea la metabolitul activ al clopidogrelului a fost scăzută cu aproximativ 40% atunci când o combinaţie de doze fixe de 20 mg esomeprazol + acid acetilsalicilic (ASA) 81 mg a fost administrată împreună cu clopidogrel, comparativ cu clopidogrel administrat singur. Cu toate acestea valorile maxime de inhibiţie a agregării pachetare (induse de ADP) la aceşti indivizi au fost similare în ambele grupuri.

În studiile observaţionale şi clinice au fost raportate date contradictorii cu privire la implicaţiile clinice ale acestei interacţiuni farmacocinetică/farmacodinamie în ceea ce priveşte evenimentele cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, utilizarea concomitentă de esomeprazol şi clopidogrel trebuie să fie descurajată.

Medicamente investigate fără interacţiuni relevante clinic

Amoxicilina şi chinidina

S-a demonstrat că esomeprazolul nu are efecte relevante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii amoxicilinei sau chinidinei.

Naproxen sau rofecoxib

Studiile care au evaluat administrarea concomitentă a esomeprazol şi naproxen sau rofecoxib nu au identificat interacţiuni farmacocinetice relevante clinic în timpul studiilor pe termen scurt.

Efecte ale altor medicamente asupra parametrilor farmacocinetici ai esomeprazolului Inhibitorii CYP2C19 şi/sau CYP3A4

Esomeprazolul este metabolizat de către CYP2C19 şi CYP3A4. Administrarea concomitentă a esomeprazolului cu alt inhibitor al CYP3A4, claritromicina (500 mg de două ori pe zi), a determinat o dublare a expunerii (ASC) la esomeprazol. Administrarea concomitentă a esomeprazolului cu un inhibitor concomitent al CYP2C19 şi CYP3A4 poate duce la o creştere mai mare decât dublul expunerii la esomeprazol. Inhibitorul CYP2C19 şi CYP3A4, voriconazol, a crescut ASCτ pentru omeprazol cu 280%.

Ajustarea dozei de esomeprazol nu este de obicei necesară în niciuna dintre aceste situaţii. Totuşi, trebuie luată în considerare ajustarea dozelor în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă şi în cazul indicaţiei de tratament de lungă durată.

Medicamente inductoare ale CYP2C19 şi/sau CYP3A4

Substanţele active cunoscute ca inductoare ale CYP2C19 sau CYP3A4 sau ale ambelor (cum sunt rifampicina şi sunătoarea (Hypericum perforatum)) pot duce la scăderea concentraţiilor plasmatice de esomeprazol, prin creşterea ratei de metabolizare a esomeprazolului.

Copii şi adolescenţi

Studii de interacţiune au fost realizate numai la adulţi.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele clinice privind sarcinile expuse cu Nexium sunt insuficiente. În cazul amestecului racemic de omeprazol, datele dintr-un număr mare de sarcini expuse, din cadrul unor studii epidemiologice, nu au indicat apariţia malformaţiilor sau a efectelor fetotoxice. Medicamentul va fi prescris cu prudenţă la femeia gravidă.

Conform unui număr moderat de date privind femeile gravide (între 300-1000 de rezultate obţinute la gravide), nu s-au evidenţiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale esomeprazolului.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă esomeprazolul este excretat în laptele uman. Nu există suficiente informaţii în ceea priveşte efectul esomeprazolului la sugari/copii. Esomeprazol nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Studiile la animale cu un amestec racemic de omeprazol administrat oral nu au evidenţiat efecte directe asupra fertilităţii.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Esomeprazolul are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pot să apară reacţii adverse mai puţin frecvente cum sunt ameţeală şi tulburări de vedere (vezi pct. 4.8). Dacă aceste reacţii adverse apar, pacienţii nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

4.8 Reacţii adverse Nexium 

Rezumatul profilului de siguranţă

Cefaleea, durerea abdominală, diareea şi greaţa sunt cele mai frecvent raportate reacţii adverse din studiile clinice (de asemenea şi după punerea pe piaţă). Suplimentar, profilul de siguranţă este similar pentru diferite forme famaceutice, indicaţii terapeutice, grupe de vârstă şi grupe de pacienţi. Nu s-a identificat o relaţie între doza administrată şi reacţiile adverse.

Lista reacţiilor adverse prezentată sub formă de tabel:

Următoarele reacţii adverse medicamentoase au fost identificate sau suspectate în cadrul programelor de studii clinice pentru esomeprazol şi după punerea pe piaţă a medicamentului. Niciuna dintre aceste reacţii adverse nu s-a demonstrat că depinde de doză. Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de frecvenţă: foarte frecvente (>1/10); frecvente: (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu pot fi estimată din datele disponibile).

Clasificare pe aparate, sisteme și organe

Frecvența Reacții adverse

Tulburări hematologice şi limfatice

Rare Leucopenie, trombocitopenie

Foarte rare Agranulocitoză, pancitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

Rare Reacţii de hipersensibilitate, de exemplu febră, angioedem, reacţii anafilactice/şoc

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Mai puţin frecvente

Edeme periferice

Rare Hiponatremia

Cu frecvenţă necunoscută

Hipomagneziemia (vezi pct 4.4)

hipomagneziemie severă care poate fi corelată cu hipocalcemia; hipomagneziemia se poate manifesta ca rezultat al hiponatremiei

Tulburări psihice

Mai puţin frecvente

Insomnie

Rare Agitaţie, confuzie, depresie

Foarte rare Agresivitate, halucinaţii

Tulburări ale sistemului nervos Frecvente Cefalee

Mai puţin frecvente

Ameţeli, parestezii, somnolenţă

Rare Tulburări ale gustului

Tulburări oculare

Rare Vedere înceţoşată

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin frecvente

Vertij

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Rare Bronhospasm

Tulburări gastrointestinale

Frecvente Dureri abdominale, constipaţie, diaree, flatulenţă, greaţă/vărsături

Mai puţin frecvente

Xerostomie

Clasificare pe aparate, sisteme și organe

Frecvența Reacții adverse

Rare Stomatită, candidoză gastro-intestinală

Cu frecvenţă necunoscută

Colită microscopică

Tulburări hepatobiliare

Mai puţin frecvente

Creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice

Rare Hepatită însoţită sau nu de icter

Foarte rare Insuficienţă hepatică, encefalopatie la pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puţin frecvente

Dermatită, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie

Rare Alopecie, fotosensibilizare

Foarte rare Eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică (NET).

Cu frecvenţă necunoscută

Lupus eritematos cutanat subacut (vezi pct. 4.4)

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mai puţin frecvente

Fractură de şold, fracură radio-carpiană şi de coloană vertebrală (vezi pct. 4.4)

Rare Artralgie, mialgie

Foarte rare Slabiciune musculară

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Foarte rare Nefrită interstiţială; la unii pacienţi insuficienţa renală a fost raportată concomitent

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Foarte rare Ginecomastie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Rare Stare generală de rău, diaforeză

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

4.9 Supradozaj

Experiența este limitată în ceea ce privește supradozajul intenţionat. Simptomele descrise în legătură cu doza de 280 mg au fost simptome gastro-intestinale şi slăbiciune. Administrarea de doze unice de 80 mg esomeprazol pe cale orală a rămas fără urmări negative. Nu se cunoaşte un antidot specific. Esomeprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi, ca urmare, nu este rapid dializabil. Similar oricărui alt caz de supradozaj, tratamentul trebuie să fie simptomatic şi trebuie utilizate măsuri generale de susţinere a funcţiilor vitale.

  1. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE Nexium 

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul tulburarilor legate de hiperaciditate, inhibitori de pompă de protoni.

Codul ATC: A02BC05.

Esomeprazolul este izomerul S- al omeprazolului şi reduce secreţia acidă gastrică printr-un mecanism de acţiune ţintit specific. Este un inhibitor specific al pompei acide din celulele parietale. Ambii izomeri -S şi -R ai omeprazolului au activitate farmacodinamică similară.

Mecanism de acţiune

Esomeprazolul este o bază slabă şi este concentrat şi transformat în forma activă în mediul puternic acid din canaliculii secretorii ai celulei parietale, unde inhibă enzima H+/K+ ATP-aza, enzimă care reprezintă pompa de protoni, inhibând atât secreţia acidă bazală cât şi secreţia acidă provocată.

Efecte farmacodinamice

După administrarea orală a unor doze de 20 mg şi 40 mg esomeprazol, efectul apare în decurs de o oră. După administrarea de doze repetate de 20 mg esomeprazol o dată pe zi timp de 5 zile, valoarea medie a secreţiei maxime de acid după stimularea cu pentagastrină este scăzută cu 90% când este măsurată la 6-7 ore după administrarea dozei în cea de-a cincea zi.

După cinci zile de administrare orală a unor doze de 20 mg şi 40 mg esomeprazol, s-a menţinut un pH gastric peste 4 pentru un timp mediu de 13 ore respectiv 17 ore din 24 de ore la pacienţii cu boală de reflux gastroesofagian simptomatică.

Procentul de pacienţi la care s-a menţinut pH-ul intragastric peste 4 pentru cel puţin 8, 12, respectiv 16 ore a fost de 76%, 54%, respectiv 24% pentru esomeprazol 20 mg. Procentele corespunzătoare pentru esomeprazole 40 mg au fost 97%, 92%, respectiv 56%.

După administrarea orală de esomeprazol, utilizând ASC ca parametru surogat pentru concentraţia plasmatică, s-a evidenţiat o relaţie între inhibarea secreţiei acide şi expunere.

Vindecarea esofagitei de reflux prin administrarea de esomeprazol în doză de 40 mg apare la aproximativ 78% dintre pacienţi după 4 săptămâni şi la 93% după 8 săptămâni.

O săptămână de tratament cu 20 mg esomeprazol administrat oral de două ori pe zi şi antibiotice adecvate, determină eradicarea cu succes a H.pylori la aproximativ 90% dintre pacienţi.

În cazul ulcerelor duodenale necomplicate, după administrarea timp de o săptămână a terapiei de eradicare, nu este necesară administrarea ulterioară de medicamente antisecretorii în monoterapie pentru vindecarea ulcerului şi ameliorarea simptomelor.

Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo, pacienţii cu ulcer peptidic hemoragic confirmat endoscopic, făcând parte din clasele Forrest Ia, Ib, IIa sau IIb (9%, 43%, 38%, respectiv 10%) au fost randomizaţi pentru a li se administra Nexium soluţie perfuzabilă (n = 375) sau placebo (n = 389). După hemostaza endoscopică, pacienţilor li s-au administrat, fie 80 mg esomeprazol în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute urmată de perfuzie continuă cu 8 mg pe oră, fie placebo pentru 72 ore. După prima perioadă de 72 ore, toţi pacienţii au fost trataţi cu 40 mg Nexium administrat oral timp de 27 zile pentru inhibarea secreţiei acide. Apariţia resângerărilor în primele 3 zile de tratament a fost de 5,9% în grupul de tratament cu Nexium, comparativ cu 10,3% în grupul placebo (p=0,0256). La 30 de zile după tratament, apariţia resângerărilor la pacienţii trataţi cu Nexium faţă de grupul placebo a fost de 7,7%, respectiv 13,6%.

În timpul tratamentului cu medicamente antisecretorii, concentraţia plasmatică a gastrinei creşte ca răspuns la scăderea secreţiei acide.

În timpul tratamentului de lungă durată cu esomeprazol administrat oral, la unii pacienţi s-a observat o creştere a numărului de celule enterocromafine posibil în relaţie cu creşterea concentraţiilor plasmatice ale gastrinei.

În timpul tratamentului de lungă durată cu medicamente antisecretorii administrate oral, s-a raportat apariţia chisturilor glandulare gastrice, cu o frecvenţă întrucâtva crescută. Aceste modificări reprezintă o consecinţă fiziologică a inhibării pronunţate a secreţiei acide, sunt benigne şi par a fi reversibile.

Scăderea acidităţii gastrice datorată unor cauze diverse, inclusiv utilizării inhibitorilor de pompă de protoni, creşte numărul de bacterii prezente în mod normal în tractul gastro-intestinal. Tratamentul cu inhibitori de pompă de protoni poate duce la o uşoară creştere a riscului de infecţii gastro-intestinale, cum sunt cele cu Salmonella şi Campylobacter.

Eficacitate clinică

În două studii în care s-a utilizat drept comparator activ ranitidina, administrarea orală de Nexium a demonstrat un efect mai bun în vindecarea ulcerelor gastrice la pacienţii care utilizează AINS, incluzând inhibitorii selectivi ai COX-2.

În două studii cu comparator placebo, administrarea orală de Nexium a demonstrat un efect mai bun în prevenirea apariţiei ulcerelor gastrice şi duodenale la pacienţii care utilizează AINS (cu vârsta peste 60 de ani şi/sau cu ulcer în antecedente), incluzând inhibitorii selectivi ai COX-2.

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu efectuat la pacienţi copii şi adolescenţi cu boala de reflux gastroesofagian (<1 – 17 ani) care primesc tratament de lungă durată cu IPP, 61% dintre copii au dezvoltat grade minore de hiperplazie a celulelor ECL fără nicio semnificaţie clinică cunoscută şi fără a dezvolta gastrită atrofică sau tumori carcinoide.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Esomeprazolul este instabil în mediu acid şi se administrează oral sub formă de granule enterosolubile. In vivo, conversia la izomerul R este neglijabilă. Absorbţia esomeprazolului este rapidă, cu concentraţii plasmatice maxime care apar la aproximativ 1-2 ore după administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolute este de 64% după o doză unică de 40 mg şi creşte la 89% după administrarea de doze unice zilnice repetate.

Valorile corespunzătoare pentru 20 mg esomeprazol sunt 50%, respectiv 68%. Ingestia de alimente întârzie şi scade absorbţia esomeprazolului, cu toate că acest lucru nu influenţează semnificativ efectul esomeprazolului asupra acidităţii gastrice.

Distribuţie

Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru la subiecţii sănătoşi este de aproximativ 0,22 l/kg.

Esomeprazolul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 97%.

Metabolizare

Esomeprazolul este complet metabolizat prin intermediul citocromului P450 (CYP). Cea mai mare parte a metabolizării esomeprazolului depinde de polimorfismul enzimei CYP2C19 responsabilă de formarea metaboliţilor, hidroxi- şi dismetil ai esomeprazol. Restul depinde de o altă izoenzimă specifică, CYP3A4, responsabilă pentru formarea esomeprazol sulfonei, principalul metabolit plasmatic.

Eliminare

Parametrii de mai jos reflectă, în principal, proprietăţile farmacocinetice la persoanele care au enzima CYP2C19 funcţională, denumiţi metabolizatori rapizi.

Clearance-ul plasmatic total este de aproximativ 17 l/oră după administrarea unei doze unice şi de aproximativ 9 l/oră după administrări repetate. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 1,3 ore după administrarea de doze unice zilnice repetate. . Esomeprazol este eliminat complet din plasmă între administrări fără nicio tendinţă de acumulare în timpul administrării zilnice unice.

Metabolitul principal al esomeprazolului nu are niciun efect asupra secreţiei gastrice acide. Aproximativ 80% dintr-o doză orală de esomeprazol se excretă ca metabolit în urină, iar restul prin materiile fecale. Mai puţin de 1% din compusul părinte se regăseşte în urină.

Linearitate/non-elinearitate

Proprietăţile farmacocinetice ale esomeprazolului au fost studiate la doze de până la 40 mg administrate de două ori pe zi. Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp creşte după administrări repetate de esomeprazol. Această creştere este dependentă de doză şi determină o creştere mai mult decât proporţională cu doza a ASC, după administrări repetate. Această dependenţă de doză şi timp se datorează unei scăderi a metabolizării la primul pasaj hepatic şi clearance-ului sistemic, ca urmare, probabil, a inhibării enzimei CYP2C19 de către esomeprazol şi/sau metabolitul său, sulfonă.

Grupe speciale de pacienţi

Metabolizatori cu activitate enzimatică lentă

Aproximativ 2,9±1,5% din populaţie nu prezintă enzima CYP2C19 funcţională şi se numesc metabolizatori lenţi. La aceste persoane, metabolizarea esomeprazolului este probabil catalizată, în principal, de către CYP3A4. După administrarea de doze unice zilnice repetate de 40 mg esomeprazol, valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a fost cu aproximativ 100% mai mare la metabolizatorii lenţi decât la subiecţii cu enzimă CYP2C19 funcţională (metabolizatorii rapizi). Diferenţe similare au fost observate pentru administrarea intravenoasă a esomeprazolului. Media concentraţiilor plasmatice maxime a înregistrat o creştere cu aproximativ 60%. Aceste aspecte nu au nicio implicare asupra dozelor de esomeprazol.

Sex

După o doză unică de 40 mg esomeprazol, valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp este cu aproximativ 30% mai mare la femei decât la bărbaţi. Nu se observă diferenţe între sexe după administrarea repetată de doze zilnice unice. Aceste aspecte nu au nicio implicare asupra dozajului esomeprazolului.

Insuficienţa hepatică

Metabolizarea esomeprazolului la pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară până la moderată poate fi afectată.

Rata metabolizării este scăzută la pacienţii cu disfuncţie hepatică severă, determinând dublarea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a esomeprazolului. Ca urmare, nu trebuie depăşită o doză maximă de 20 mg, la pacienţii cu disfuncţie severă.

Esomeprazolul sau metaboliţii săi principali nu prezintă tendinţă de acumulare la administrarea unei doze zilnice unice.

Insuficienţa renală

Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu funcţie renală redusă. Deoarece rinichii sunt responsabili pentru excreţia metaboliţilor esomeprazolului, dar nu şi pentru eliminarea compusului parental, nu se aşteaptă ca metabolizarea esomeprazolului să fie modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.

Pacienţii vârstnici

Metabolismul esomeprazolului nu este modificat semnificativ la subiecţii vârstnici (cu vârsta cuprinsă între 71 şi 80 ani).

Copii şi adolescenţi

Adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani

După administrarea de doze repetate de 20 mg şi 40 mg esomeprazol, expunerea totală (ASC) şi timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a medicamentului (tmax), la adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi 18 ani, au fost similare cu a celor de la adulţi, pentru ambele doze de esomeprazol.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării. Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la animale la valori ale expunerii similare cu cele clinice şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost următoarele:

Studiile de carcinogeneză efectuate la şobolan, cu amestecul racemic, au arătat o hiperplazie a celulelor gastrice ECL şi tumori carcinoide. Aceste efecte gastrice la şobolan au fost rezultatul unei hipergastrinemii susţinute şi pronunţate, secundară reducerii secreţiei de acid gastric şi au fost observate după tratamentul de lungă durată la şobolan cu inhibitori ai secreţiei acide gastrice

  1. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Monostearat de glicerol 40-55

Hidroxipropilceluloză

Hipromeloză

Oxid brun-roşcat de fer (E 172)

{Oxid galben de fer (E 172) numai pentru Nexium 20 mg comprimate gastrorezistente}

Stearat de magneziu

Copolimer acid metacrilic-acrilat de etil (1:1) dispersie 30% (laurilsulfat de sodiu, polisorbat 80)

Celuloză microcristalină

Parafină sintetică

Macrogoli

Polisorbat 80

Crospovidonă

Stearilfumarat de sodiu

Sfere de zahăr 0,250-0,355 mm (conţin zaharoză şi amidon de porumb)

Talc

Dioxid de titan (E 171)

Citrat de trietil

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30oC, în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Nexium 20 mg comprimate gastrorezistente

Cutie cu 2 blistere din Al/PVC-Al-poliamidă a câte 7 comprimate gastrorezistente

Cutie cu 1 blister din Al/PVC-Al-poliamidă cu 7 comprimate gastrorezistente

Nexium 40 mg comprimate gastrorezistente

Cutie cu 2 blistere din Al/PVC-Al-poliamidă a câte 7 comprimate gastrorezistente.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale.

  1. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

AstraZeneca AB

S-151 85 Södertälje, Suedia

  1. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Nexium 20 mg comprimate gastrorezistente: 8423/2015/01-02

  1. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Reînnoirea autorizaţiei – Noiembrie 2015

  1. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Decembrie 2015__