NOLIPREL ARG FORTE Rezumatul caracteristicilor produsului

97
Noliprel Arg forte
Noliprel Arg forte

NOLIPREL ARG FORTE 5 mg/1,25 mg comprimate filmate Rezumatul caracteristicilor produsului NOLIPREL ARG FORTE

  1. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ NOLIPREL ARG FORTE

Un comprimat filmat conţine perindopril 3,395 mg echivalent cu perindopril arginină 5 mg şi indapamidă 1,25 mg.  Excipient: lactoză monohidrat 71,33 mg Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

  1. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.  Comprimate filmate albe, de formă alungită.

  1. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Hipertensiune arterială esenţială. NOLIPREL ARG FORTE 5 mg/1,25 mg este indicat la pacienţii a căror tensiune arterială nu este controlată corespunzător doar cu perindopril.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza uzuală este de un comprimat filmat NOLIPREL ARG FORTE 5 mg/1,25 mg pe zi, administrat în doză unică, de preferat dimineaţa şi înainte de masă.

Este recomandată stabilirea treptată individuală a dozei, în funcţie de componente, atunci când este posibil. NOLIPREL ARG FORTE 5 mg/1,25 mg comprimate filmate trebuie utilizat atunci când tensiunea arterială nu poate fi controlată corespunzător cu NOLIPREL ARG 2,5 mg/0,625 mg comprimate filmate (acolo unde este disponibil). Când este posibil clinic, trecerea directă de pe monoterapie pe NOLIPREL ARG FORTE 5 mg/1,25 mg poate fi luată în considerare.

Vârstnici (vezi pct. 4.4)

Tratamentul trebuie iniţiat după evaluarea răspunsului tensiunii arteriale şi a funcţiei renale.

Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4)

În insuficienţa renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min), tratamentul este contraindicat.

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-60 ml/min), se recomandă începerea tratamentului cu doze adecvate din fiecare componentă în parte. 2

 

La pacienţi cu clearance-ul creatininei mai mare sau egal cu 60 ml/min, nu este necesară ajustarea dozei.

În general, controalele medicale uzuale ulterioare vor include monitorizarea frecventă a concentraţiilor plasmatice ale creatininei şi potasiului.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2)

În insuficienţa hepatică severă, tratamentul este contraindicat.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, nu este necesară ajustarea dozelor.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea combinaţiei perindopril arginină/indapamidă la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite.

NOLIPREL ARG FORTE 5 mg/1,25 mg nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.

Mod de administrare

Administrare orală.

4.3 Contraindicaţii

Legate de perindopril

Hipersensibilitate la perindopril sau la oricare alt inhibitor al ECA

– Antecedente de angioedem (edem Quincke) asociat cu terapia anterioară cu inhibitor al ECA

– Angioedem ereditar/idiopatic

– Trimestrul al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct.4.4 şi 4.6.)

Legate de indapamidă

– Hipersensibilitate la indapamidă sau la orice altă sulfonamidă

– Insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min)

Encefalopatie hepatică

– Insuficienţă hepatică severă

– Hipokaliemie

– Ca regulă generală, nu se recomandă utilizarea acestui medicament în asociere cu medicamentele non-antiaritmice care determină torsada vârfurilor (vezi pct. 4.5)

– Alăptarea (vezi pct. 4.6).

Legate de NOLIPREL ARG FORTE 5 mg/1,25 mg

– Hipersensibilitate la oricare dintre excipienţi

Din cauza experienţei terapeutice insuficiente, NOLIPREL ARG FORTE 5 mg/1,25 mg nu trebuie utilizat la:

– Pacienţi trataţi prin dializă

– Pacienţi cu insuficienţă cardiacă decompensată, netratată.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Atenţionări speciale

Comune perindoprilului şi indapamidei:

Litiu

De regulă, administrarea concomitentă de litiu şi combinaţia dintre perindopril şi indapamidă nu este recomandată (vezi pct. 4.5). 3

 

Cu privire la perindopril:

Neutropenie/agranulocitoză

La pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA au fost raportate cazuri de neutropenie/agranulocitoză, trombocitopenie şi anemie. La pacienţii cu funcţie renală normală şi fără alţi factori de risc, neutropenia apare rar. Perindoprilul trebuie utilizat cu multă atenţie la pacienţii cu colagenoză vasculară, la cei trataţi cu imunosupresoare, alopurinol sau procainamidă sau la pacienţii care prezintă o combinaţie a acestor factori, mai ales în cazul unei disfuncţii renale pre-existente. Unii dintre aceşti pacienţi au dezvoltat infecţii severe care, în câteva cazuri, nu au răspuns la terapia intensivă cu antibiotice. Dacă perindoprilul este utilizat la astfel de pacienţi, se recomandă monitorizarea periodică a numărului leucocitelor, iar pacienţii trebuie instruiţi să raporteze orice semn de infecţie (de exemplu dureri în gât, febră).

Hipersensibilitate/angioedem:

Cazuri de angioedem la nivelul feţei, extremităţilor, buzelor, limbii, glotei şi/sau laringelui au fost raportate rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril. Acestea pot apărea în orice moment al tratamentului. În asemenea cazuri, tratamentul cu perindopril trebuie întrerupt imediat şi se recomandă o monitorizare adecvată, pentru a se asigura dispariţia completă a simptomelor, înaintea externării pacientului. În cazurile în care edemul s-a limitat la nivelul feţei şi buzelor, starea pacientului s-a corectat fără tratament, deşi antihistaminicele au fost utile pentru ameliorarea simptomelor.

Angioedemul asociat cu edemul laringelui poate fi letal. În cazurile în care sunt implicate limba, glota sau laringele, cu posibilitate de obstrucţie a căilor respiratorii, trebuie administrat imediat tratamentul adecvat, care poate include administrarea subcutanată de soluţie de adrenalină 1:1000 (0,3 – 0,5 ml) şi/sau măsuri care să asigure permeabilitatea căilor respiratorii.

În cazul pacienţilor aparţinând rasei negre trataţi cu inhibitori ai ECA s-a raportat o incidenţă mai mare a angioedemului, comparativ cu celelalte rase.

Pacienţii cu antecedente de angioedem, fără legătură cu terapia cu inbitori ai ECA, pot avea un risc crescut de angioedem în cazul utilizării inhibitorilor ECA (vezi pct.4.3).

Angioedemul intestinal a fost raportat rar la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA. Aceşti pacienţi au acuzat dureri abdominale (cu sau fără greţuri sau vărsături); în unele cazuri pacienţii nu au prezentat anterior angioedem facial, iar concentraţia plasmatică a esterazei C-1 a fost normală. Angioedemul a fost diagnosticat prin tomografie abdominală, ecografie sau intervenţie chirurgicală, iar simptomele s-au ameliorat după întreruperea administrării inhibitorului ECA. Angioedemul intestinal trebuie inclus în diagnosticul diferenţial la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA care acuză dureri abdominale.

Reacţii anafilactoide în timpul desensibilizării

La pacienţii trataţi cu un inhibitor al ECA, în timpul tratamentului de desensibilizare cu venin de himenoptere (albine, viespi), au fost raportate cazuri izolate de reacţii anafilactoide susţinute, care pot pune viaţa în pericol. Tratamentul cu un inhibitor al ECA trebuie efectuat cu prudenţă la pacienţii alergici care urmează tratament de desensibilizare şi trebuie evitat la pacienţii la care se efectuează imunoterapie cu venin. Totuşi, la pacienţii care necesită atât tratament cu inhibitor al ECA, cât şi tratament de desensibilizare, aceste reacţii adverse pot fi evitate prin întreruperea temporară a administrării inhibitorului ECA, cu cel puţin 24 ore înainte de iniţierea tratamentului de desensibilizare.

Reacţii anafilactoide în timpul aferezei LDL

Au fost raportate cazuri rare de reacţii anafilactoide, care au pus viaţa în pericol, la pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, în timpul aferezei LDL cu dextran sulfat. Aceste reacţii pot fi evitate prin întreruperea temporară a tratamentului cu inhibitori ai ECA înaintea fiecărei afereze.

Pacienţi care efectuează şedinţe de hemodializă: 4

 

La pacienţii care efectuează şedinţe de dializă cu membrane cu flux mare (cum ar fi AN 69), trataţi în acelaşi timp cu un inhibitor al ECA au fost raportate cazuri de reacţii anafilactoide . La aceşti pacienţi se poate lua în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei alte clase de antihipertensive.

Diuretice care economisesc potasiu, săruri de potasiu

De regulă, nu se recomandă administrarea concomitentă de perindopril cu diuretice care economisesc potasiu sau săruri de potasiu (vezi pct. 4.5).

Sarcina

În timpul sarcinii nu trebuie iniţiat tratamentul cu inhibitori ai ECA. Cu excepţia cazurilor în care tratamentul cu inhibitori ai ECA este indispensabil, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe un alt tratament antihipertensiv, cu un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în sarcină. Când sarcina s-a confirmat, tratamentul cu inhibitori ai ECA trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază o terapie alternativă (vezi pct.4.3 şi 4.6).

Cu privire la indapamidă

La pacienţii cu insuficienţă hepatică, diureticele tiazidice şi diureticele înrudite cu tiazidele pot determina encefalopatie hepatică. Dacă apar aceste reacţii, administrarea diureticelor trebuie întreruptă imediat.

Fotosensibilitate

Au fost raportate cazuri de fotosensibilitate la utilizarea diureticelor tiazidice şi a celor înrudite cu tiazidele (vezi pct.4.8). Dacă reacţiile de fotosensibilitate apar în timpul tratamentului, se recomandă oprirea acestuia; dacă se consideră necesară reluarea tratamentului cu diuretic, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau radiaţii UVA artificiale.

Precauţii speciale

Comune perindoprilului şi indapamidei

Insuficienţă renală

În caz de insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), tratamentul este contraindicat.

La unii pacienţi hipertensivi fără leziuni renale aparente pre-existente şi la care evaluarea hematologică arată o insuficienţă renală funcţională, tratamentul trebuie întrerupt şi poate fi reluat fie cu doze mici, fie cu o singură substanţă activă.

La aceşti pacienţi, urmărirea medicală uzuală include monitorizarea frecventă a concentraţiilor plasmatice ale creatininei şi potasiului, după două săptămâni de tratament şi apoi la intervale de două luni, în timpul perioadei stabile terapeutic. Insuficienţa renală a fost raportată mai ales la pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă sau insuficienţă renală subiacentă cu stenoză de arteră renală.

De regulă, medicamentul nu este recomandat în caz de stenoză de arteră renală bilaterală sau de stenoză de arteră renală pe rinichi unic funcţional.

Hipotensiune arterială şi depleţie hidroelectrolitică

Există risc de hipotensiune arterială apărută brusc în prezenţa depleţiei de sodiu pre-existentă (în special la pacienţii cu stenoză de arteră renală). De aceea, trebuie monitorizate sistematic semnele clinice de depleţie de apă şi electroliţi, care pot apărea în cazul unui episod intercurent de diaree sau vărsături.

La aceşti pacienţi trebuie avută în vedere monitorizarea periodică a concentraţiilor plasmatice ale electroliţilor.

Hipotensiunea arterială marcată poate necesita administrarea unei perfuzii intravenoase cu soluţie salină izotonă. 5

 

Hipotensiunea arterială tranzitorie nu reprezintă o contraindicaţie pentru continuarea tratamentului. După restabilirea unui volum sanguin satisfăcător şi a tensiunii arteriale, tratamentul poate fi reluat, fie cu o doză mai mică, fie doar cu una dintre substanţele active.

Kaliemie

Asocierea perindoprilului cu indapamidă nu previne apariţia hipokaliemiei, în special la pacienţii cu diabet zaharat sau la cei cu insuficienţă renală. Similar altor medicamente antihipertensive administrate în asociere cu un diuretic, trebuie efectuată monitorizarea periodică a kaliemiei.

Excipienţi

NOLIPREL ARG FORTE 5 mg/1,25 mg nu trebuie administrat la pacienţi cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză.

Cu privire la perindopril

Tuse

După utilizarea de inhibitor al ECA a fost raportată tusea seacă . Tusea este caracterizată prin persistenţă şi dispariţie la întreruperea tratamentului. La apariţia acestui simptom, trebuie avută în vedere etiologia iatrogenă. Dacă este totuşi preferată administrarea de inhibitor al ECA, poate fi luată în considerare continuarea tratamentului.

Copii şi adolescenţi

La copii şi adolescenţi, nu s-au stabilit eficacitatea şi tolerabilitatea perindoprilului administrat în monoterapie sau în asociere.

Risc de hipotensiune arterială şi/sau de insuficienţă renală (în caz de insuficienţă cardiacă, depleţie de apă şi electroliţi etc.)

La pacienţii a căror tensiune arterială a fost iniţial scăzută, în caz de stenoză de arteră renală, insuficienţă cardiacă congestivă sau ciroză cu edeme şi ascită, a fost observată stimularea marcată a sistemului renină-angiotensină-aldosteron, în special în timpul depleţiei marcate de apă şi electroliţi (dietă strictă fără sare sau tratament diuretic prelungit).

Ca urmare, blocarea acestui sistem cu un inhibitor al ECA poate determina, în special la prima administrare şi în timpul primelor două săptămâni de tratament, o scădere bruscă a tensiunii arteriale şi/sau o creştere a concentraţiilor plasmatice de creatinină, fapt ce denotă o insuficienţă renală funcţională. Uneori, aceasta poate avea un debut acut, deşi rar, şi se poate instala după o perioadă de timp variabilă.

În aceste cazuri, tratamentul trebuie iniţiat cu o doză mică, care va fi crescută progresiv.

Vârstnici

Funcţia renală şi kaliemia trebuie evaluate înaintea începerii tratamentului. Doza iniţială este ajustată ulterior, în funcţie de răspunsul la tratament al valorilor tensiunii arteriale, în special în cazurile de depleţie de apă şi electroliţi, pentru a evita debutul brusc al hipotensiunii arteriale.

Pacienţi cu ateroscleroză diagnosticată

Toţi pacienţii prezintă risc de hipotensiune arterială, dar trebuie acordată o atenţie deosebită pacienţilor cu boală cardiacă ischemică sau insuficienţă circulatorie cerebrală, al căror tratament va fi iniţiat cu doze mici.

Hipertensiune arterială renovasculară

Tratamentul hipertensiunii arteriale renovasculare este revascularizarea. Cu toate acestea, inhibitorii ECA pot fi benefici la acei pacienţi cu hipertensiune renovasculară, la care urmează să se efectueze intervenţia chirurgicală de corectare sau când această intervenţie chirurgicală nu este posibilă. 6

 

Dacă NOLIPREL ARG FORTE 5 mg/1,25 mg este prescris la pacienţi cu stenoză de arteră renală diagnosticată sau suspectată, tratamentul trebuie iniţiat în spital, cu doze mici şi trebuie monitorizate funcţia renală şi kaliemia, deoarece unii pacienţi pot dezvolta insuficienţă renală funcţională, reversibilă la întreruperea tratamentului.

Alte grupe speciale de pacienţi cu risc

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă (gradul IV) sau la pacienţii cu diabet zaharat insulino-dependent (tendinţă spontană de creştere a kaliemiei), tratamentul trebuie iniţiat sub supraveghere medicală, cu o doză iniţială mică. Tratamentul cu beta-blocante la pacienţii hipertensivi cu insuficienţă coronariană nu trebuie întrerupt: inhibitorul ECA trebuie adăugat la beta-blocant.

Pacienţi cu diabet zaharat

La pacienţii trataţi anterior cu antidiabetice orale sau insulină, glicemia trebuie monitorizată atent, mai ales în timpul primei luni de tratament cu inhibitor ECA.

Diferenţe etnice

Ca şi în cazul altor inhibitori ai ECA, perindoprilul are o eficacitate antihipertensivă mai redusă la pacienţii care aparţin rasei negre, comparativ cu pacienţii care aparţin altor rase, posibil din cauza prevalenţei mai mari a reninemiei reduse la populaţia hipertensivă aparţinând rasei negre.

Chirurgie/anestezie

Inhibitorii ECA pot determina hipotensiune arterială în caz de anestezie, în special atunci când anestezicul administrat este un medicament cu potenţial de scădere a tensiunii arteriale.

De aceea, se recomandă ca, atunci când este posibil, tratamentul cu inhibitori ai ECA cu efect de lungă durată, cum este perindoprilul, să fie întrerupt cu o zi înainte de intervenţia chirurgicală.

Stenoză aortică sau stenoză mitrală/cardiomiopatie hipertrofică

Inhibitorii ECA trebuie utilizaţi cu prudenţă la pacienţii cu obstrucţie a căii de ejecţie a ventriculului stâng.

Insuficienţă hepatică

Rar, inhibitorii ECA au fost asociaţi cu un sindrom care debutează cu icter colestatic şi progresează spre necroză hepatică fulminantă şi (uneori) deces. Mecanismul de producere al acestui sindrom nu este cunoscut. Pacienţii trataţi cu inhibitori ai ECA, care dezvoltă icter sau prezintă creşteri marcate ale valorilor serice ale enzimelor hepatice, trebuie să întrerupă tratamentul cu inhibitor al ECA şi să fie monitorizaţi medical adecvat (vezi pct.4.8).

Hiperkaliemie

La unii pacienţi trataţi cu inhibitori ai ECA, inclusiv cu perindopril, s-au observat creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului. Factorii de risc pentru apariţia hiperkaliemiei includ insuficienţa renală, agravarea disfuncţiei renale, vârsta (peste 70 ani), diabetul zaharat, evenimentele intercurente, în special deshidratarea, decompensarea cardiacă acută, acidoza metabolică şi utilizarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul (spironolactonă, eplerenonă, triamteren, amilorid), a suplimentelor de potasiu sau a substituenţilor de sare care conţin potasiu; risc prezintă şi pacienţii care utilizează alte tratamente care pot creşte kaliemia (de exemplu heparina).Utilizarea suplimentelor de potasiu, a diureticelor care economisesc potasiu, dar şi a substituenţilor de sare care conţin potasiu poate duce la creşterea semnificativă a kaliemiei, mai ales la pacienţii cu insuficienţă renală. Hiperkaliemia poate produce aritmii severe, uneori letale. Dacă utilizarea concomitentă a perindoprilului cu medicamentele mai sus-menţionate este considerată necesară, aceasta trebuie făcută cu precauţie şi cu monitorizarea frecventă a kaliemiei (vezi pct.4.5)

Cu privire la indapamidă 7

 

Echilibrul hidroelectrolitic

Natriemie

Aceasta trebuie determinată înaintea iniţierii tratamentului, şi apoi la intervale regulate. Orice tratament diuretic poate determina o scădere a concentraţiei plasmatice de sodiu, care poate avea consecinţe grave. Scăderea concentraţiei plasmatice de sodiu poate fi iniţial asimptomatică şi, de aceea, este necesară determinarea periodică. Testele trebuie efectuate mai frecvent la pacienţii vârstnici sau la pacienţii cu ciroză (vezi pct. 4.8 si 4.9).

Kaliemie

Depleţia de potasiu cu hipokaliemie consecutivă este un risc major al diureticelor tiazidice şi al diureticelor înrudite cu tiazidicele. Riscul apariţiei concentraţiilor plasmatice de potasiu scăzute (<3,4 mmol/l) trebuie prevenit la anumiţi pacienţi cu risc crescut, cum sunt vârstnicii şi/sau pacienţii malnutriţi, indiferent dacă utilizează sau nu medicaţie multiplă, pacienţii cu ciroză cu edeme şi ascită, pacienţii cu boli coronariene şi pacienţii cu insuficienţă cardiacă. În aceste cazuri, hipokaliemia creşte toxicitatea cardiacă a glicozidelor cardiace şi riscul tulburărilor de ritm.

De asemenea, pacienţii cu interval QT prelungit sunt un grup de risc, indiferent dacă etiologia este congenitală sau iatrogenă. Hipokaliemia, precum şi bradicardia, acţionează ca un factor favorizant pentru apariţia tulburărilor de ritm severe, în special torsada vârfurilor, care poate fi letală.

În toate cazurile este necesară determinarea frecventă a kaliemiei. Prima testare a kaliemiei trebuie realizată în prima săptămână după începerea tratamentului.

Dacă se observă valori mici ale concentraţiilor plasmatice ale potasiului, este necesară corectarea terapeutică.

Calcemie

Diureticele tiazidice şi diureticele înrudite cu tiazidele pot reduce excreţia urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei. Creşterea marcată a calcemiei poate fi legată de existenţa unui hiperparatiroidism nediagnosticat. În aceste cazuri, tratamentul trebuie întrerupt înaintea investigării funcţiei paratiroidiene.

Glicemie

Monitorizarea glicemiei este importantă la pacienţii cu diabet zaharat, în special atunci când concentraţia plasmatică a potasiului este mică.

Acid uric

Pacienţii cu hiperuricemie prezintă un risc crescut de apariţie a atacurilor de gută.

Funcţia renală şi diureticele

Diureticele tiazidice şi diureticele înrudite cu tiazidele sunt pe deplin eficace numai când funcţia renală este normală sau doar uşor alterată (creatininemia < aproximativ 25 mg/l, adică 220 mol/l la adult).

La vârstnici, valorile creatininemiei trebuie ajustate în funcţie de vârstă, greutate, sex, după formula Cockroft:

Clcr = (140 – vârsta) x greutatea/0,814 x concentraţia plasmatică a creatininei

unde: – vârsta este exprimată în ani

– greutatea este exprimată în kg

– creatinina plasmatică în mol/l

Această formulă este valabilă pentru un bărbat vârstnic şi trebuie adaptată la femei înmulţind rezultatul cu 0,85.

Hipovolemia, determinată de pierderea de apă şi sodiu de la începutul tratamentului cu diuretice, determină o scădere a filtrării glomerulare. Poate apărea o creştere a concentraţiilor plasmatice ale ureei şi 8

 

creatininei. Această insuficienţă renală funcţională tranzitorie nu are consecinţe negative la pacienţii cu funcţie renală normală, dar poate agrava o disfuncţie renală preexistentă.

Sportivi

Sportivii trebuie atenţionaţi că acest medicament conţine o substanţă activă care poate determina pozitivarea testelor antidoping.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Comune perindoprilului şi indapamidei

Administrări concomitente nerecomandate

Litiu: creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice a litiului şi toxicităţii acestuia s-au observat în timpul administrării concomitente de litiu cu inhibitori ai ECA. Utilizarea concomitentă de diuretice tiazidice poate determina o creştere suplimentară a concentraţiei plasmatice a litiului şi o creştere a riscului de toxicitate a litiului, asociate cu administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA. Utilizarea concomitentă a combinaţiei de perindopril şi indapamidă cu litiu nu este recomandată, dar dacă această utilizare concomitentă se dovedeşte necesară, trebuie monitorizate atent concentraţiile plasmatice ale litiului (vezi pct. 4.4).

Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită

– Baclofen: potenţare a efectului antihipertensiv – monitorizare a tensiunii arteriale şi a funcţiei renale şi, dacă este necesar, ajustarea dozei medicamentului antihipertensiv.

– Antiinflamatoare nesteroidiene (inclusiv acid acetilsalicilic în doză mare): când inhibitorii ECA sunt administraţi concomitent cu antiinflamatoare nesteroidiene (adică acid acetilsalicilic în dozele corespunzătoare schemelor terapeutice antiinflamatoare, inhibitorii de COX2 şi AINS neselective), poate să apară o reducere a efectului antihipertensiv. Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA şi AINS poate duce la o creştere a riscului de agravare a funcţiei renale, incluzând posibilitatea apariţiei insuficienţei renale acute şi la o creştere a kaliemiei, mai ales la pacienţii cu disfuncţie renală pre-existentă . Tratamentul concomitent trebuie administrat cu prudenţă, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie să fie hidrataţi corespunzător şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după iniţierea tratamentului concomitent şi, ulterior, periodic.

Administrări concomitente care necesită prudenţă

– Antidepresive cu structură asemănătoare imipraminei (triciclice), neuroleptice: creştere a efectului antihipertensiv şi risc crescut de hipotensiune arterială ortostatică (efect aditiv).

– Corticosteroizi, tetracosactidă: scădere a efectului antihipertensiv (retenţie hidrosalină determinată de administrarea de corticosteroizi).

– Alte medicamente antihipertensive: utilizarea altor antihipertensive cu perindopril/indapamidă poate determina un efect suplimentar de reducere a tensiunii arteriale.

Determinate de perindopril

Administrări concomitente nerecomandate

– Diuretice care economisesc potasiul (spironolactonă, triamteren, în monoterapie sau în asociere), potasiu (săruri): inhibitorii ECA atenuează pierderea de potasiu indusă de diuretice. Diureticele care economisesc potasiu, de exemplu spironolactonă, triamteren sau amilorid, suplimentele de potasiu sau substituenţii sărurilor care conţin potasiu pot duce la creşteri semnificative ale concentraţiei plasmatice a potasiului (cu potenţial letal). Dacă utilizarea concomitentă este recomandată din cauza hipokaliemiei documentate, acestea trebuie utilizate cu precauţie, cu monitorizarea frecventă a concentraţiei plasmatice a potasiului şi a ECG. 9

 

Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită

– Medicamente antidiabetice (insulină, sulfonamide hipoglicemiante): interacţiuni raportate pentru captopril şi enalapril. Utilizarea inhibitorilor ECA poate creşte efectul hipoglicemiant la pacienţi cu diabet zaharat trataţi cu insulină sau sulfonamide hipoglicemiante. Apariţia episoadelor hipoglicemice este foarte rară (îmbunătăţirea toleranţei la glucoză, cu scăderea consecutivă a necesarului de insulină).

Administrări concomitente care necesită prudenţă

– Alopurinol, citostatice sau medicamente imunosupresoare, glucocorticoizi cu administrare sistemică sau procainamidă: administrarea concomitentă cu inhibitori ai ECA poate determina creşterea riscului de leucopenie.

– Medicamente anestezice: inhibitorii ECA pot creşte efectul hipotensiv al anumitor anestezice.

– Diuretice (tiazide sau diuretice de ansă): tratamentul anterior cu doze mari de diuretice poate determina o depleţie de volum şi un risc de hipotensiune arterială la iniţierea tratamentului cu perindopril.

– Aur: au fost raportate rar reacţii de tip nitric (cu simptome incluzând eritem facial tranzitoriu, greaţă, vărsături şi hipotensiune arterială) la pacienţii trataţi concomitent cu aur injectabil (aurotiomalat de sodiu) şi inhibitori ai ECA, inclusiv perindopril.

Determinate de indapamidă

Administrări concomitente care necesită prudenţă deosebită

– Medicamente care determină torsada vârfurilor: din cauza riscului de hipokaliemie, indapamida trebuie administrată cu precauţie concomitent cu medicamente care induc torsada vârfurilor, cum sunt: medicamente antiaritmice clasa IA (chinidină, hidrochinidină, disopiramidă), medicamente antiaritmice clasa III (amiodaronă, dofetilidă, ibutilidă, bretiliu, sotalol), unele neuroleptice (clorpromazină, ciamemazină, levomepromazină, tioridazină, trifluoperazină), benzamide (amisulpridă, sulpiridă, sultopridă, tiapridă), butirofenone (droperidol, haloperidol), alte neuroleptice (pimozidă), alte substanţe cum sunt bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină i.v., halofantrină, mizolastină, moxifloxacină, pentamidină, sparfloxacină, vincamină i.v., metadonă, astemizol, terfenadină. Este necesară prevenirea concentraţiilor plasmatice mici de potasiu şi corectarea acestora, dacă este necesar precum şi monitorizarea intervalului QT.

– Medicamente hipokaliemiante: amfotericină B (administrare i.v.), glucocorticoizi şi mineralocorticoizi (administrare sistemică), tetracosactidă, laxative stimulante: risc crescut de hipokaliemie (efect aditiv). Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a potasiului şi, dacă este necesar, corectarea acesteia; se recomandă prudenţă deosebită în cazul tratamentului cu glicozide cardiace. Trebuie utilizate laxative de volum.

– Glicozide cardiace: hipokaliemia determină creşterea efectelor toxice ale glicozidelor cardiace. Kaliemia şi ECG-ul trebuie monitorizate şi, dacă este necesar, se recomandă reevaluarea tratamentului.

Administrări concomitente care necesită prudenţă

– Metformin: acidoză lactică indusă de metformin, determinată de o posibilă insuficienţă renală funcţională legată de utilizarea diureticelor, în special a diureticelor de ansă. A nu se utiliza metformin când concentraţia plasmatică a creatininei depăşeşte 15 mg/l (135 micromol/l) la bărbaţi şi 12 mg/l (110 micromol/l) la femei.

– Substanţe de contrast iodate: în caz de deshidratare determinată de diuretice, există un risc crescut de insuficienţă renală acută, în special când se utilizează doze mari de substanţe de contrast iodate. Rehidratarea trebuie efectuată înaintea administrării substanţei de contrast.

Calciu (săruri): risc de creştere a calcemiei determinat de scăderea eliminării renale a calciului.

– Ciclosporina: risc de creştere a concentraţiei plasmatice a creatininei, fără modificarea concentraţiei plasmatice a ciclosporinei, chiar în absenţa depleţiei hidrosaline. 10

 

4.6 Sarcina şi alăptarea

Din cauza efectelor fiecărei componente a combinaţiei medicamentoase asupra sarcinii şi alăptării, NOLIPREL ARG FORTE 5 mg/1,25 mg nu este recomandat în timpul primului trimestru se sarcină. NOLIPREL ARG FORTE 5 mg/1,25 mg este contraindicat în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină.

NOLIPREL ARG FORTE 5 mg/1,25 mg este contraindicat în timpul alăptării. Decizia de întrerupere a alăptării sau de întrerupere a tratamentului cu NOLIPREL ARG FORTE 5 mg/1,25 mg trebuie luată având în vedere importanţa tratamentului pentru mamă.

Sarcina

Cu privire la perindopril:

Utilizarea inhibitorilor ECA nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea inhibitorilor ECA este contraindicată în timpul trimestrului al doilea şi al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori ai ECA în timpul primului trimestru de sarcină nu sunt concludente; totuşi, nu poate fi exclusă o uşoară creştere a riscului. Cu excepţia cazurilor când tratamentul cu inhibitori ai ECA este indispensabil, pacientelor care planifică o sarcină le va fi recomandat un alt tratament antihipertensiv care poate fi utilizat în siguranţă în timpul sarcinii. Când sarcina s-a confirmat, tratamentul cu perindopril trebuie întrerupt imediat şi, dacă este necesar, se iniţiază o terapie alternativă.

Se cunoaşte faptul că expunerea la inhibitori ai ECA în cursul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce fetotoxicitate umană (scădere a funcţiei renale, oligohidramnios, întârziere a osificării craniului) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la inhibitori ai ECA s-a produs din al doilea trimestru de sarcină, este recomandată monitorizarea ecografică a funcţiei renale şi a craniului.

Sugarii ai căror mame au utilizat inhibitori ai ECA trebuie monitorizaţi atent pentru hipotensiune arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Cu privire la indapamidă:

Expunerea prelungită la diuretice tiazidice în timpul trimestrului al treilea de sarcină poate reduce volumul plasmatic matern, şi fluxul sanguin utero-placentar, ceea ce poate determina ischemie feto-placentară şi întârziere a creşterii. În plus, după expunerea în apropierea termenului, s-au raportat cazuri rare de hipoglicemie şi trombocitopenie la nou-născuţi.

Alăptarea

NOLIPREL ARG FORTE 5 mg/1,25 mg este contraindicat în timpul alăptării.

Cu privire la perindopril:

Deoarece nu există informaţii disponibile cu privire la utilizarea perindoprilului în timpul alăptării, perindoprilul nu este recomandat şi sunt de preferat alte tratamente cu un profil de siguranţă dovedit pentru utilizarea în timpul alăptării, mai ales în cazul alăptării unui nou-născut sau unui prematur.

Cu privire la indapamidă

Indapamida este excretată în laptele matern. Indapamida este strâns înrudită cu diureticele tiazidice care au fost asociate, în cazul administrării în timpul alăptării, cu reducerea sau chiar supresia lactaţiei. Poate să apară hipersensibilitate la medicamente derivate din sulfonamide, hipokaliemie şi icter nuclear. 11

 

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Cu privire la perindopril, indapamidă şi NOLIPREL ARG FORTE 5 mg/1,25 mg

Nici una dintre cele două substanţe active, administrate în monoterapie sau combinate în NOLIPREL ARG FORTE 5 mg/1,25 mg, nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, dar la unii pacienţi pot să apară anumite reacţii individuale legate de scăderea tensiunii arteriale, în special la începutul tratamentului sau în cazul terapiei asociate cu alte medicamente antihipertensive.

Prin urmare, capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje poate fi influenţată.

4.8 Reacţii adverse

Administrarea de perindopril inhibă sistemul renină-angiotensină-aldosteron şi tinde să reducă pierderea de potasiu determinată de indapamidă. 2% dintre pacienţii trataţi cu NOLIPREL ARG FORTE 5 mg/1,25 mg au prezentat hipokaliemie (concentraţia plasmatică a potasiului <3,4 mmol/l).

Următoarele reacţii adverse s-au observat în timpul tratamentului şi au fost clasificate din punct de vedere al frecvenţei:

Foarte frecvente (>1/10); frecvente (>1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (>1/1000 şi <1/100); rare (>1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte rare

– trombocitopenie, leucopenie/neutropenie, agranulocitoză, anemie aplastică, anemie hemolitică.

– anemia (vezi pct. 4.4) a fost raportată în timpul tratamentului cu inhibitori ai ECA în anumite circumstanţe (pacienţi cu transplant renal, pacienţi care efectuează şedinţe de dializă).

Tulburări psihice

Mai puţin frecvente:tulburări ale dispoziţiei sau ale somnului.

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: parestezii, cefalee, astenie, ameţeli, vertij.

Foarte rare: confuzie.

Cu frecvenţă necunoscută: sincope.

Tulburări oculare

Frecvente: tulburări de vedere.

Tulburări acustice şi vestibulare

Frecvente: tinitus.

Tulburări cardiace

Foarte rare: aritmie, inclusiv bradicardie, tahicardie ventriculară, fibrilaţie atrială, angină pectorală şi infarct miocardic, posibil ca urmare a hipotensiunii arteriale marcate la pacienţii cu risc crescut (vezi pct. 4.4).

Cu frecvenţă necunoscută: torsada vârfurilor (cu potenţial letal) (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Tulburări vasculare

Frecvente: hipotensiune arterială sau hipotensiune arterială ortostatică (vezi pct. 4.4).

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale 12

 

Frecvente: tusea uscată a fost raportată la utilizarea inhibitorilor ECA. Este o tuse persistentă, care dispare la întreruperea tratamentului. În prezenţa acestui simptom trebuie avută în vedere etiologia iatrogenă. La utilizarea inhibitorilor ECA a fost raportată dispnee.

Mai puţin frecvente: bronhospasm.

Foarte rare: pneumonie eozinofilică, rinită.

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: constipaţie, xerostomie, greaţă, dureri epigastrice, anorexie, vărsături, dureri abdominale, disgeuzie, dispepsie, diaree.

Foarte rare: pancreatită.

Tulburări hepatobiliare

Foarte rare: hepatită citolitică sau colestatică (vezi pct. 4.4)

Cu frecvenţă necunoscută: în caz de insuficienţă hepatică, există posibilitatea apariţiei encefalopatiei hepatice (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente: erupţie cutanată tranzitorie, prurit, erupţii maculopapulare.

Mai puţin frecvente:

– angioedem al feţei, extremităţilor, buzelor, mucoaselor, limbii, glotei şi/sau laringelui, urticarie (vezi pct. 4.4)

– reacţii de hipersensibilitate, în primul rând dermatologice, la persoanele cu predispoziţie la alergii şi reacţii astmatiforme

– purpură.

– există posibilitatea agravării lupusului eritematos diseminat acut pre-existent.

Foarte rare: eritem polimorf, necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens Johnson.

Au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilizare (vezi pct. 4.4).

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: crampe musculare.

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin frecvente: insuficienţă renală.

Foarte rare: insuficienţă renală acută.

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Mai puţin frecvente: impotenţă.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: astenie.

Mai puţin frecvente: transpiraţii.

Investigaţii diagnostice

Cu frecvenţă necunoscută:

– interval QT prelungit pe electrocardiogramă (vezi pct. 4.4 şi 4.5)

– creştere a concentraţiei plasmatice a acidului uric şi a glicemiei, în timpul tratamentului

– creştere uşoară a uremiei şi a creatininemiei, reversibile la întreruperea tratamentului. Această creştere este mai frecventă în caz de stenoză a arterei renale, hipertensiune arterială tratată cu diuretice, insuficienţă renală

– valori serice crescute ale enzimelor hepatice.

13

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Rare: hipercalcemie

Cu frecvenţă necunoscută:

– depleţie de potasiu cu hipokaliemie marcată, la anumiţi pacienţi cu risc crescut (vezi pct. 4.4)

– creştere a concentraţiei plasmatice a potasiului, în general tranzitorie

– hiponatremie cu hipovolemie, care determină deshidratare şi hipotensiune arterială ortostatică.

4.9 Supradozaj

Cea mai frecventă reacţie adversă în caz de supradozaj este hipotensiunea arterială, uneori asociată cu greaţă, vărsături, crampe musculare, ameţeli, somnolenţă, stare confuzională, oligurie care poate evolua spre anurie (din cauza hipovolemiei). Pot să apară tulburări de retenţie hidrosalină (hiponatremie, hipokaliemie).

Primele măsuri terapeutice constau în eliminarea rapidă a medicamentului ingerat prin lavaj gastric şi/sau administrare de cărbune activat, apoi restabilirea balanţei hidroelectrolitice într-o unitate medicală specializată, până la normalizare.

În cazul apariţiei hipotensiunii arteriale marcate, aceasta poate fi tratată prin aşezarea pacientului în clinostatism, având capul poziţionat sub nivelul corpului. Dacă este necesar, se va administra soluţie salină izotonă în perfuzie i.v. sau oricare alte soluţii de expansiune volemică.

Perindoprilatul, forma activă a perindoprilului, poate fi eliminat prin dializă (vezi pct. 5.2).

  1. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: perindopril şi diuretice, codul ATC: C09BA04

NOLIPREL ARG FORTE 5 mg/1,25 mg este o combinaţie de perindopril sare de arginină, un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei şi indapamidă, un diuretic clorosulfamidic. Proprietăţile sale farmacologice derivă din cele ale fiecărei componente luate separat, alături de cele datorate acţiunii sinergice aditive ale celor două substanţe active.

Mecanism de acţiune

Cu privire la NOLIPREL ARG FORTE 5 mg/1,25 mg

NOLIPREL ARG FORTE 5 mg/1,25 mg produce efectele antihipertensive sinergice aditive ale celor două componente.

Cu privire la perindopril:

Perindoprilul este un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitor al ECA), enzima care transformă angiotensina I în angiotensină II, o substanţă vasoconstrictoare; în plus, enzima stimulează secreţia de aldosteron de către corticala suprarenală şi metabolizarea bradikininei, o substanţă vasodilatatoare, în heptapeptide inactive.

Consecinţele sunt:

– reducere a secreţiei de aldosteron

– creştere a activităţii reninei plasmatice, deoarece aldosteronul nu mai exercită feed-back negativ

– scădere a rezistenţei periferice totale, cu acţiune preferenţială asupra vascularizaţiei de la nivel muscular şi renal, fără depleţie hidrosalină concomitentă sau tahicardie reflexă în cazul tratamentului cronic. 14

 

Acţiunea antihipertensivă a perindoprilului este evidentă şi la pacienţii cu valori mici sau normale ale reninemiei.

Perindoprilul acţionează prin metabolitul său activ, perindoprilat. Ceilalţi metaboliţi sunt inactivi.

Perindoprilul scade travaliul cardiac:

– prin efect venodilatator, determinat probabil de modificări ale metabolismului prostaglandinelor: scădere a presarcinii

– prin scăderea rezistenţei periferice totale: scădere a postsarcinii.

Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă cardiacă au arătat:

– o scădere a presiunilor de umplere ale ventriculului stâng şi drept

– o scădere a rezistenţei periferice totale

– o creştere a debitului cardiac şi o îmbunătăţire a indexului cardiac

– o creştere a fluxului sanguin regional la nivel muscular.

Rezultatele testelor de efort au evidenţiat, de asemenea, îmbunătăţiri.

Cu privire la indapamidă:

Indapamida este un derivat de sulfonamidă cu inel indolic, înrudită farmacologic cu grupul diureticelor tiazidice. Indapamida inhibă reabsorbţia sodiului în segmentul cortical de diluţie. Creşte excreţia urinară a sodiului şi clorului şi, într-o măsură mai mică, excreţia potasiului şi magneziului, crescând astfel excreţia urinară şi având un efect antihipertensiv.

Efecte farmacodinamice

Cu privire la NOLIPREL ARG FORTE 5 mg/1,25 mg

La pacienţii hipertensivi, indiferent de vârstă, NOLIPREL ARG FORTE 5 mg/1,25 mg exercită un efect antihipertensiv dependent de doză, atât asupra tensiunii arteriale sistolice, cât şi diastolice, în ortostatism sau clinostatism. Acest efect antihipertensiv durează 24 ore. Scăderea tensiunii arteriale se obţine în mai puţin de o lună, fără tahifilaxie; întreruperea tratamentului nu are efect de rebound. În studiile clinice, administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă a determinat un efect antihipertensiv de natură sinergică, comparativ cu administrarea fiecarei substanţe active în monoterapie.

Nu s-a studiat efectul combinaţiei cu doză mică de NOLIPREL ARG FORTE 5 mg/1,25 mg asupra morbidităţii şi mortalităţii cardiovasculare.

PICXEL, un studiu multicentric, randomizat, controlat, dublu-orb, a evaluat din punct de vedere ecocardiografic efectele combinaţiei perindopril/indapamidă asupra HVS comparativ cu administrarea de enalapril în monoterapie.

În studiul PICXEL, pacienţii hipertensivi cu HVS (definită prin indexul de masă al ventriculului stâng (IMVS) >120g/m² la bărbaţi şi >100g/m² la femei) au fost incluşi prin randomizare fie în grupul de tratament cu perindopril terţbutilamină 2 mg (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină)/indapamidă 0,625 mg fie în grupul de tratament cu enalapril 10 mg o dată pe zi, fiind urmăriţi pe parcursul unui an de terapie. Doza a fost ajustată în funcţie de răspunsul terapeutic al tensiunii arteriale, până la 8mg perindopril terţbutilamină (echivalent cu 10 mg perindopril arginină) şi până la 2,5 mg indapamidă, respectiv până la 40 mg enalapril o dată pe zi. Doar 34% dintre subiecţi au rămas trataţi cu 2 mg perindopril terţbutilamină (echivalent cu 2,5 mg perindopril arginină)/0,625mg indapamidă (comparativ cu 20% trataţi cu 10 mg enalapril).

La finalul tratamentului, IMVS a scăzut semnificativ mai mult în grupul tratat cu perindopril/indapamidă (-10,.1 g/m²) decât în grupul tratat cu enalapril (-1.1 g/m²), la toţi pacienţii randomizaţi. Diferenţa între grupuri în ceea ce priveşte modificarea IMVS a fost de -8,3 (IÎ 95% (-11,5, -5.0), p<0,0001). 15

 

Un efect mai bun asupra IMVS a fost atins cu doze de perindopril/indapamidă mai mari decât cele autorizate pentru NOLIPREL ARG 2,5 mg/0,625 mg şi NOLIPREL ARG 5 mg/1,25 mg.

În ceea ce priveşte tensiunea arterială, diferenţa medie estimată între grupurile randomizate a fost de -5,8 mmHg (IÎ 95% (-7.9, -3.7), p<0,0001) pentru tensiunea arterială sistolică şi de -2.3mmHg (IÎ 95% (-3,6, -0,9), p=0,0004) pentru tensiunea arterială diastolică, în favoarea grupului tratat cu perindopril/indapamidă.

Cu privire la perindopril:

Perindoprilul acţionează în toate stadiile hipertensiunii arteriale: uşoară, moderată sau severă. Scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice este observată atât în clinostatism cât şi în ortostatism.

Efectul antihipertensiv după administrarea unei singure doze este maxim între 4 şi 6 ore şi se menţine peste 24 ore.

Există un grad mare de blocare reziduală a enzimei de conversie la 24 ore, de aproximativ 80%.

La pacienţii care răspund la tratament, normalizarea tensiunii arteriale este atinsă după o lună şi este menţinută fără risc de tahifilaxie.

Întreruperea tratamentului nu are efect de rebound asupra hipertensiunii arteriale.

Perindoprilul are efect vasodilatator şi restabileşte elasticitatea arterelor principale, corectează modificările histomorfometrice în arterele de rezistenţă şi produce o scădere a hipertrofiei ventriculare stângi.

Dacă este necesară, asocierea unui diuretic tiazidic determină un efect sinergic aditiv.

Asocierea dintre un inhibitor al ECA şi un diuretic tiazidic scade riscul de hipokaliemie determinat de administrarea doar a diureticului .

Cu privire la indapamidă:

Indapamida, utilizată în monoterapie, are un efect antihipertensiv care durează 24 ore. Acest efect apare la doze la care proprietăţile diuretice sunt minime.

Acţiunea sa antihipertensivă este proporţională cu îmbunătăţirea complianţei arteriale şi cu scăderea rezistenţei vasculare periferice totale şi arteriolare.

Indapamida reduce hipertrofia ventriculară stângă.

În cazul supradozajului cu diuretice tiazidice sau cu diuretice înrudite cu tiazidele, efectul antihipertensiv atinge un platou, în timp ce incidenţa reacţiilor adverse continuă să crească. Dacă tratamentul devine ineficace, dozele nu trebuie crescute.

Mai mult, s-a demonstrat că pe termen scurt, mediu şi lung, la pacienţii hipertensivi, indapamida:

– nu are efect asupra metabolismului lipidic: trigiceride, LDL-colesterol şi HDL colesterol

– nu are efect asupra metabolismului glucidic, chiar şi la pacienţii hipertensivi cu diabet zaharat.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Cu privire la NOLIPREL ARG FORTE 5 mg/1,25 mg:

Administrarea concomitentă de perindopril şi indapamidă nu modifică proprietăţile lor farmacocinetice, comparativ cu administrarea lor în monoterapie.

Cu privire la perindopril:

Perindoprilul se absoarbe rapid după administrare orală şi atinge concentraţia plasmatică maximă în decurs de 1 oră. Timpul de înjumătaţire plasmatică este egal cu 1 oră.

Perindoprilul este un promedicament. 27% din doza de perindopril administrată ajunge în fluxul sanguin sub formă de metabolit activ, perindoprilat. Pe lângă perindoprilatul activ, perindoprilul mai produce cinci metaboliţi, toţi inactivi. Concentraţia plasmatică maximă a perindoprilatului este atinsă în decurs de 3 – 4 ore.

Deoarece ingestia de alimente scade conversia în perindoprilat, prin urmare şi biodisponibilitatea, doza de perindopril arginină trebuie administrată oral, în priză unică, dimineaţa, înainte de masă.

S-a demonstrat o relaţie liniară între doza de perindopril şi expunerea plasmatică. 16

 

Volumul de distribuţie este de aproximativ 0,2 l/kg pentru perindoprilatul liber. Legarea de proteinele plasmatice a perindoprilatului este de 20%, în principal de enzima de conversie a angiotensinei, dar este dependentă de concentraţia plasmatică.

Perindoprilatul este eliminat pe cale urinară, iar timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fracţiunii libere este de aproximativ 17 ore, atingând starea de echilibru în decurs de 4 zile.

Eliminarea perindoprilatului este redusă la pacienţii vârstnici şi la cei cu insuficienţă cardiacă sau renală.

Ajustarea dozei este necesară în caz de insuficienţă renală şi se va face în funcţie de gradul disfuncţiei renale (clearance de creatinină).

Clearance-ul perindoprilatului prin dializă este de 70 ml/min.

Cinetica perindoprilului este modificată la pacienţii cu ciroză: clearance-ul hepatic al substanţei nemodificate este redus la jumătate. Totuşi, cantitatea de perindoprilat formată nu este redusă şi, ca urmare, nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Cu privire la indapamidă:

Indapamida este complet şi rapid absorbită din tractul digestiv.

La om, concentraţia plasmatică maximă este atinsă după o oră de la administrarea orală. Legarea de proteinele plasmatice este de 79%.

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este cuprins între 14 – 24 ore (în medie 18 ore). Administrarea repetată nu determină acumulare. Eliminarea se face în principal prin urină (70% din doză) şi prin materiile fecale (22%), sub formă de metaboliţi inactivi.

Farmacocinetica nu este modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.

5.3 Date preclinice de siguranţă

NOLIPREL ARG FORTE 5 mg/1,25 mg prezintă o toxicitate uşor crescută comparativ cu fiecare substanţă activă în parte. Manifestările renale nu par să fie potenţate la şobolan. Totuşi, combinaţia produce toxicitate gastro-intestinală la câine, iar efectul toxic matern pare să fie crescut la şobolan (comparativ cu perindoprilul).

Totuşi, aceste reacţii adverse apar la doze mult mai mari decât cele terapeutice.

Studiile non-clinice efectuate separat cu perindopril şi indapamidă, nu au arătat poteţial genotoxic, carcinogen sau teratogen.

  1. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu (E 470B)

Maltodextrină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru (E 551)

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Film

Glicerol (E 422)

Hipromeloză (E 464)

Macrogol 6000

Stearat de magneziu (E 470B)

Dioxid de titan (E 171)

6.2 Incompatibilităţi 17

 

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se ţine flaconul bine închis, pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

14, 20, 28, 30 sau 50 de comprimate într-un flacon alb din polipropilenă, prevăzut cu un compensator din polietilenă cu densitate joasă şi un capac din polietilenă cu densitate joasă, opac, de culoare albă, care conţine un gel desicant alb.

Mărimi de ambalaj: 1 x 14, 1 x 20, 1 x 28, 1 x 30 sau 1 x 50 comprimate filmate

2 x 28, 2 x 30 sau 2 x 50 comprimate filmate

3 x 30 comprimate filmate

10 x 50 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

  1. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Les Laboratoires Servier

22, rue Garnier, 92200 Neuilly sur Seine, Franţa

  1. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

4829/2012/01-02-03-04-05-06-07-08-09-10

  1. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Autorizare-Ianuarie 2008

Reînnoirea autorizaţiei – Iulie 2012

  1. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iulie 2012