Particularități clinice de actualitate în diagnosticul și tratamentul cancerului de sân

Cancer de san

Cancerul mamar este neoplazia cu incidența cea mai crescută în rândul populației feminine, și totodată pricipala cauză de mortalitate la pacientele cu vârste între 40 si 45 de ani, prin leziune neoplazică. Prevalența neoplasmului de sân reprezintă aproximativ 30% din totalul formelor neoplazice feminine. Forma cea mai frecvent întâlnită este reprezentată de adenocarcinomul schiros, constituind un procent de aproximativ 80-85%, cu fibroză productivă, având originea la nivelul ductelor și progresează prin invazia parenchimului.

Leziunile cu potențial de evoluție spre cancer invaziv pot fi neoplasmele in situ sau neinfiltrante (carcinomul intracanalicular neinfiltrant şi carcinomul intralobular neinfiltrant), prezentându-se frecvent multicentric sau bilateral. Astfel, aproximativ 30% dintre femeile cu hiperplazie atipică sau carcinom in situ prezintă risc de a dezvolta cancer mamar, progresia spre malignitate fiind influențată și în strânsă interdependență cu gradul de atipie celulară; riscul crește odată cu severitatea atipiei.

Adenocarcinomul se prezintă frecvent ca o formațiune cu aspect nodular, cu evoluție subclinică îndelungată, înainte de a deveni palpabilă. Identificarea nodulului în perioada subclinică este dificil de realizat, observându-se numai la o examinare mamografică. Intervalul de timp în care are loc modificarea dimensiunilor tumorale este cuprins între treizeci de zile și trei luni, timp în care formațiunea își poate dubla volumul, iar prpgresia rapidă sugerând un prognostic nefavorabil.

Scanexpert - Centre de excelentă în imagistică

Din punct de vedere biologic, pot fi exista cancere cu punct de plecare dintr-un epiteliu normal, de novo, precum și neoplasme ce au la origine leziuni precanceroase. Formațiunea poate fi localizată la nivelul oricărui cadran al sânului, initial la nivel intracanalicular, ulterior penetrând treptat țesutul conjunctiv.

În cazul neoplaziilor mamare ereditare, literatura medicală de specialitate, responsabilizează gena BRCA1, pentru formațiunile tumorale maligne prezente în cadrul familiilor în care femeile au avut cancer mamar cu debut precoce sau cancer ovarian, gena suferind mutații în aceste cazuri.

Este estimat faptul că în jur de 80% dintre femeile ce prezintă mutații ale genelor BRCA și BRCA2, vor dezvolta cancer mamar sau ovarian, însă, ultimele cercetări în domeniu, au demonstrat că mutațiile acestor gene sunt implicate în mai multe forme de cancer, precum, cancerul de endometru, de pancreas, piele și prostată. Așadar, aceste mutații pot afecta deopotrivă și bărbații, transmiterea ereditară realizându-se chiar și pe linie paternă.

Un alt factor relevant în carcinogeneza mamară este definit de prezența protein Kinazei C (PKC),  reprezentat de nivelul crescut al acesteia, la valori mai mari în ţesutul neoplazic mamar decât în ţesutul mamar normal. De asemenea protein-tyrozin-fosfataza (PTP), este responsabilă de transformarea malignă a celulelor mamare. Modificarea matricei nucleare influenţează activitatea oncogenelor, fenomen demonstrat în cazul celulelor maligne.  Cancerele mamare pot fi hormonodependente în perspectiva că dezvoltarea lor nu poate avea loc fără prezenţa unor hormoni, cum ar fi estrogenii şi fără receptori pentru aceşti hormoni. Atât receptorii pentru estrogeni cât şi pentru progesteron pot fi determinaţi cantitativ.

Este demonstrat că există o interdependență în ceea ce privește influența hormonilor sexuali şi factorii de creştere precum: factorul de creştere fibroblastic transformat şi factorii angiogenici, iar la acestea, se mai adaugă influența factorilor de creştere insulin-like. Este admis că peste 60% dintre tumorile sânului sunt hormonal dependente. Aceste forme tumorale răspund în general bine managementul terapeutic.

Sânul reprezintă sediul cel mai frecvent al tumorilor maligne la femei, iar incidența  crescută a diagnosticării cancerului mamar se poate atribui în primul rând mamografiei. Studiile au evidențiat că un procent semnificativ de leziuni nepalpabile au fost identificate prin examen mamografic.

Mamografia, realizată în cadrul programelor de screening a redus mortalitatea prin neoplasm mamar, datorită promovării unei detectări a cancerului în stadii precoce. Procedura este justificată și susținută, pe baza unui examen anual la femeile peste 50 de ani, iar o meta-analiză sugerează un real beneficiu pentru femeile peste 40 de ani, sub această grupă de vârstă, ca metodă de screening fiind recomandată ecografia.

Factori de risc cancer mamar

Pacientele care provin din familii ale căror mame sau surori au avut neoplasm mamar, au o probabilitate crescută de trei până la patru ori mai mare de a dezvolta această boală, în comparație cu celelalte. Riscul este și mai mare la pacientele ale căror mame sau surori au făcut neoplasm mamar, înainte de menopauză sau bilateral și la cele cu antecedente familiale de neoplasm mamar la două sau mai multe rude de gradul I.

În dezvoltarea neoplasmului mamar factorii de risc subliniază un rol esențial. Se descriu astfel circumstanțe favorizante, precum prezența antecedentelor heredocolaterale încărcate, în special la rudele de gradul I (mamă, fiică, soră), dublând sau chiar triplând riscul de a dezvolta cancer, antecedentele personale – în cazul femeilor cu neoplasm mamar la un sân în antecedente, se supun riscului de a dezvolta cancer și la nivelul sânului contralateral.

  • Nuliparitatea sau prima sarcină după 35 ani

Atât în rândul nuliparelor cât și a femeilor la care prima sarcină a fost după vârsta de 35 de ani, incidența cancerului de sân este de 1,5 ori mai mare față de femeile multipare. Așdar, nuliparitatea și infertilitatea descriu procente semnificative, de la 30 până la 70% de cazuri cu risc de dezvoltare a neoplasmului de sân, comparativ cu femeile care au avut cel puțin o sarcină. Raportul scade totodată și cu vârsta; pacientele care au avut o sarcină înainte de 25 de ani sunt supuse unui risc mult diminuat față de cele care au purtat o sarcină pentru prima dată după vârsta de 35 ani. Alături de aceste aspecte, alăptarea constituie de asemenea un rol important, devenind factor protector pentru pacientele care alăptează cel puțin 6 luni, în timp ce lipsa alăptării constituie un factor de risc.

  • Tumori estrogeno – secretante

Nu trebuie neglijată prezența tumorilor benigne ale sânului, întrucât acestea pot fi precursoare neoplasmului, impunând astfel monitorizarea clinică și ecografică regulată. Astfel că, adenomul juvenil, fibroadenomul, papilomatoza juvenilă, chisturile cu proliferări intra- sau perichistice, stările precanceroase, precum, hiperplazia tipică și atipică, metaplazia sau carcinomul lobular in situ, sunt leziuni care pot evolua către un cancer invaziv.

De asemenea, deficitele imune precum și tulburările endocrine (hipotiroidia, hipertiroidia sau excesul androgenic), pot constitui factori favorizanți în declanșarea neoplasmului mamar,

  • Factori endogeni

Menarha cu debut tardiv și menopauza indusă chirurgical sau medicamentos, asociază o incidență mai redusă a neoplasmului mamar, în timp ce menarha cu debut precoce, sub 12 ani, și menopauza instalată tardive, după vârsta de 50 de ani, asociază cu o ușoară creștere a riscului de cancer de sân.

Menopauza indusă artificial, prin metodă chirurgicală, sugerează un efect protector în fața cancerului mamar. Măsura vizează suprimarea estrogenilor endogeni cu reducerea semnificativă a riscului.

  •  Utilizarea preparatelor hormonale

Influența hormonilor exogeni în cancerul de sân este semnificativă, întrucât foarte multe femei utilizează în mod regulat contraceptive orale. Există o serie de studii realizate cu aplecare spre acest subiect, demonstrând că pilulele orale combinate administrate perioade lungi de timp, de la o vârstă fragedă sau înaintea primei sarcini, asociază risc de dezvoltare a cancerului mamar, însă, în același timp s-a luat în calcul efectul protectiv substanțial pe care contraceptivele îl oferă împotriva tumorilor epiteliale ovariene și a cancerelor de endometru.

Au existat de asemenea studii care au concluzionat că utilizarea contraceptivelor în rândul femeilor aflate la mijlocul perioadei reproductive, cu vârsta între 25 și 39 de ani, cu pauze de administrare și schimbarea periodică a contraceptivului, sub observația clinicianului, nu au prezentat risc de dezvoltare a neoplasmului mamar.

Pe de altă parte, terapia de substituție hormonală adoptată femeilor aflate la menopauză, constituie un factor de risc pentru dezvoltarea cancerului de sân, în detrimentul beneficiilor pe care le induce în prevenirea osteoporozei și a fracturilor associate, și totodată reducerea bolilor cardiovasculare și chiar a incidenței cancerului colonic.

  • Factorii de mediu

Factorii de mediu vizează o serie de indiatori care influențează apariția neoplasmului de sân, precum:

  • regimul alimentar dezechilibrat, printr-un aport hiperproteic, cu exces de grăsimi și dulciuri rafinate;
  • consumul excesiv de alcool și fumatul;
  • iradierea zonei toracice înaintea vârstei de 30 de ani;
  • traumatismele repetate ale sânului;
  • stresul;
  • Neoplasmele primare multiple

Pacientele care au prezentat în antecedente cancer mamar primar, prezintă un risc semnificativ de a dezvolta un neoplasm primar și în sânul contralateral, aspect cu incidență crescută în special în rândul femeilor cu istoric familial al bolii. De asemenea, pacientele cu istoric medical de carcinom ovarian sau endometrial, se supun unui riscului de a dezvolta un cancer mamar primitiv.

  • Agregarea familială

Pacientele care provin din familii ale căror mame sau surori au avut neoplasm mamar, au o probabilitate crescută de trei până la patru ori mai mare de a dezvolta această boală, în comparație cu celelalte. Riscul este și mai mare la pacientele ale căror mame sau surori au făcut neoplasm mamar, înainte de menopauză sau bilateral și la cele cu antecedente familiale de neoplasm mamar la două sau mai multe rude de gradul I.  S-a demonstrat de asemenea și influența mutațiilor  genelor BRCA1 sau BRCA2, care ridică incidența cancerului de sân și chiar ovarian, înregistrându-se procente de la 50 până la 85% în cazul cancerului mamar și  de 20-40% în cazul cancerului ovarian.

 Forme clinice 

Cancerul mamar este o patologie care nu atrage atenția printr-un tablou clinic sugestiv în formele incipiente, ceea ce impune adoptarea unor măsuri de screening prin examinare clinică, ecografică sau mamografică, în funcție de vârstă. Astfel că, neoplasmul de sân se poate prezenta sub aspectul unei formațiuni tumorale, nedureroase, cu sau fără modificarea locală a tegumentelor adiacente. Orice neoplazie nediagnosticată în timp util, evoluează local sau cu diseminare la distantă, cee ace reduce gradul de supraviețuire al pacientei. Există totodată și forme particulare, ce pun în dificultate diagnosticul, impunând astfel o descriere corespunzătoare fiecărei forme în parte.

  • Cancerul mamar nepalpabil (infraclinic).  Se prezintă ca o formațiune tumorală de dimensiuni foarte mici, ceea ce face ca examinarea clinică să nu o poată pune în evidenţă. Descoperirea în acest stadiu este de cele mai multe ori incidentală sau în cadrul programelor de screening, prin examinare mamografică. Diagnosticarea în fază incipientă permite efectuarea unui tratament conservator şi conferă un procent semnificativ de vindecare. Localizarea tumorii poate fi realizată prin ecografie, mamografie simplă, sau metode imagistice complexe, precum sonoelastografia și mamografia digitală 3D cu tomosinteză.
  • Boala Paget. Reprezintă aproximativ 3% din totalul neoplasmelor de sân, fiind considerate una dintre formele rare de cancer mamar, cu incidență mai ridicată la femeile cu vârsta peste 40 de ani, evoluţia acestei  forme fiind una lentă. Tabloul clinic descrie prurit, eritem, iar ulterior, ulceraţie mamelonară, care pentru un interval de timp poate fi îmbrăcată în scuame, cu aspect de pseudo-vindecare. Singurele manifestări ale bolii Paget a sânului pot fi niște eroziuni foarte greu vizibile (1-2 mm) la nivel mamelonar.

Din punct de vedere al profilului biologic, această formă de cancer are originea în celulele epiteliului canalelor galactofore de calibru mare, caracteristica principal fiind prezența celulelor Paget, care survin în contextual uni process degenerative cu generarea unei neoplazii epidermice.  Boala se prezintă sub trei forme clinice distincte:

  • leziune limitată la mamelon şi areolă fără tumoră la nivelul glandei mamare;
  • tumoră a sânului fără leziunea mamelonară;
  • leziune areolară şi mamelon asociată cu tumoră mamară.

Dacă leziunea este limitată doar la nivelul mamelonului, această formă intră sub incidența carcinomului in situ, iar în situația în care este prezentă și tumora deopotrivă, clasificarea vizează caracteristicile specific tumorii. Scurgerea sangvinolenta mamară poate fi observată uneori, iar diseminarea la nivel ganglionar axilar este relativ frecventă, impunând diagnosticul diferențial cu dermatita, determinând confuzie cu aceasta și tergiversând astfel diagnosticul.

Cancerul mamar inflamator. Este forma cea mai reprezentativă ca severitate în rândul neoplasmelor mamare, însoțită  de fenomene inflamatorii, ce pot fi limitate în stadiul initial, iar ulterior invadând întreg sânul. La examenul clinic nu se constată prezența formațiunii tumorale, aspectul pregnant fiind creșterea densității țesutului mamar. Confirmarea diagnosticului se realizează prin puncție cu biopsie, iar dacă rezultatul nu este concludent, este indicate practicarea axilotomiei cu biopsie ganglionară.

Cancerul mamar occult. Este forma cu debut axilar și reprezintă o formă rară de cancer, sub 1% din totalul neoplasmelor mamare, caracterizeazându-se prin absenţa tumorii mamare şi frecvenţa adenopatiilor axilare.

  • Cancerul medular şi cancerul coloid au profilul tipic formațiunilor tumorale benigne, ceea ce poate să inducă erori de diagnostic.
  • Cancerul multicentric se caracterizează prin existenţa mai multor localizări diseminate în glanda mamară. Nodulii sunt de dimensiuni variabile şi evoluţia bolii este gravă.
  • Cancerul evolutiv.  Acest tip de carcinom se caracterizează prin creşterea rapidă a tumorii, fiind un neoplasm agresiv, neavând indicaţie chirurgicală ca primă intenție.
  • Schirul mamar. Formă tumorală malignă cu incidență la vârste avansate, ce se caracterizează printr-o evoluţie lent progresivă, cu retracţia tegumentelor perilezionale, iar în cazurile avansate chiar cu retracţia globală a glandei mamare.
  • Cancerul mamar asociat cu sarcina. Este o formă sporadică de cancer, însă nu trebuie neglijată, având în vedere incidența chiar și în rândul femeilor tinere, sub 25 ani. Protocolul de diagnostic și tratament se stabilește în funcție de stadiul bolii și vârsta gestațională. Trebuie subliniat ca aceste cazuri pot prezenta recidive și bilateralizare relative frecvent.
  • Cancerul mamar bilateral. Incidența acestei forme este de aproximativ 7% din totalul neoplasmelor de sân, conform studiilor avizate. Se consideră bilateralitate atunci când al doilea neoplasm este remarcat în intervalul de timp de până la 12 luni de la diagnosticarea primului.

 Tablou clinic

Primul semn al neoplasmului de sân este reprezentat de decelarea unui nodul, în rândul a aproximativ 70% dintre paciente, majoritatea tumorilor fiind descoperite chiar de către acestea, prin autoexaminare sau prezența modificărilor locale, atunci când stadiul este unul avansat.

De precizat, este că neoplasmul mamar nu doare; durerea este prezentă doar în stadia avansate sau forme agresive, ori când tumora are dimensiuni foarte mari și determină compresie adiacentă.

Semnele și simptomele cancerului mamar descriu:

  • Formațiune palpabilă (55%)
  • Mamografie anormală fără masă palpabilă (35%)
  • Modificarea culorii tegumentului
  • Limfedem
  • Tegument în „coajă de portocală”
  • Retracția mamelonară
  • Creșterea dimensiunilor sânului
  • Formațiune la nivel axilar
  • Secreție anormală (secreție sangvinolentă).

Cancerul mamar debutează frecvent sub forma unui nodul sau formațiuni tumorale nedureroase la palpare, de consistență fermă sau dură, cu margini imprecis delimitate, sub influența infiltrației locale. Se poate constata o ușoară retracție a tegumentului sau a mamelonului, constituind astdel semne foarte suggestive de malignitate. De asemenea, poate fi remarcată și asimetria discretă a sânului. dar de cele mai multe ori se asociază cu afecțiuni benigne. Exprimarea mamelonară cu secreție sangvinolentă poate fi semn de gravitate al bolii.

Prezența edemului, eritemului, noduli sau ulcerații tegumentare, cu prezența unor tumori primare mari, fixate la peretele toracic, creșterea în dimensiuni sau retracția sânului și însoțite de adenopatie axilară marcată, sunt elemente patognomonice cancerelor avansate.

Diagnosticul anatomo-patologic și stadializarea cancerului mamar

Diagnosticul anatomo-patologic final trebuie să se facă în concordanţă cu clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS), iar încadrarea în clasificarea TNM (International Union Against Cancer şi American Joint Committee on Cancer, ediţia 2002) se realizează numai după analiza tuturor ţesuturilor prelevate şi efectuarea tuturor investigaţiilor cerute de stadializare. Examenul histopatologic trebuie să precizeze:

– tipul histologic,

– volumul tumoral,

– nivelul invaziei tumorale (carcinom invaziv vs. carcinom in situ),

– gradul de diferenţiere,

– statusul ganglionar: număr de ganglioni examinaţi/numărul de ganglioni invadaţi tumoral,

– statusul receptorilor hormonali [ER, PgR],

– statusul HER2, şi

– starea marginilor de rezecţie în cazul intervenţiilor chirurgicale.

Rezultatul testării ER şi PgR determinat prin imunohistochimie trebuie să indice procentajul de celule cu ER şi PgR pozitivi. Determinarea imunohistochimică a exprimării receptorului HER2 trebuie făcută în acelaşi timp cu receptorii hormonali, înaintea luării unei decizii terapeutice. Când rezultatele semicantitative imunohistochimice pentru determinarea amplificării HER2 sunt ambigue (++), este recomandată hibridizarea in situ (FISH, CISH). Se poate face şi determinarea amplificării genice (FISH sau CISH) de la început, fără a mai efectua studiul imunohistochimic.

Stadializarea TNM include evaluarea tumorii primare, a limfoganglionilor axilari şi a prezenţei metastazelor.

Tumora primară (T):

Tx – tumora primară nu poate fi evaluată

    T0 – nu există dovezi care să indice prezenţa unei tumori primare

    Tis – carcinom in situ (DCIS, LCIS, boală Paget cu afectare strict mamelonară)

    T1 – tumoră cu diametrul maxim </= 2 cm

    T1mic: Fi < 1 mm

    T1a:   Fi = 1 – 5 mm

    T1b:   Fi = 5 – 10 mm

    T1c:   Fi = 10 – 20 mm

    T2 – tumoră cu diametrul maxim > 2 cm şi </= 5cm

    T3 – tumoră cu diametrul maxim > 5 cm

    T4 – tumoră cu extensie directă la peretele toracic sau tegument (nu contează dimensiunile)

    T4a: Extensie la peretele toracic (fără invazia muşchilor pectorali)

    T4b: Edem/ulceraţie cutanată, sau noduli de permeaţie pe tegumentul mamar ipsilateral

    T4c: T4a + T4b

    T4d: Carcinom inflamator

 Ganglionii limfatici (N):

Nx – invazia ganglionilor limfatici nu poate fi evaluată

    N0 – nu există invazie tumorală în ganglionii limfatici

    N1 – ganglionii axilari sunt invadaţi şi îşi păstrează mobilitatea

    N2

    N2a: ganglionii axilari sunt invadaţi şi fixaţi între ei sau de alte structuri

    N2b: ganglionii mamari interni sunt singurii invadaţi

    N3

    N3a: invazia ganglionilor subclaviculari

    N3b: invazia ganglionilor mamari interni şi axilari

    N3c: invazia ganglionilor supraclaviculari

   Ganglionii limfatici (pN):

pNx – ganglionii regionali nu pot fi evaluaţi

    pN0 – fără invazie evidenţiată histologic a ganglionilor axilari (şi fără a se fi determinat ITC = celule tumorale izolate = celule tumorale unice sau grupuri de celule tumorale având diametrul maxim < 0,2 mm; ITC sunt detectate prin metode imunohistochimice sau moleculare) şi se pot nota cu (i+) – respectiv pN0(i+) sau pN0(i-).

    pN1

    pN1mi microinvazie a ganglionilor axilari (focare tumorale de 0,2 – 2 mm)

    pN1a invazia a 1 – 3 ganglioni axilari

    pN1b microinvazie în ganglionii mamari interni clinic negativi detectată prin SLND

    pN1c microinvazie în ganglionii mamari interni clinic negativi detectată prin SLND şi invazia a 1 – 3 ganglioni axilari

    pN2

    pN2a: invazia a 4 – 9 ganglioni axilari (cel puţin un focar tumoral > 2 mm)

    pN2b: invazia ganglionilor mamari interni clinic pozitivi, fără invazia ganglionilor axilari

    pN3

    pN3a:

    invazia a > 10 ganglioni axilari (cel puţin un focar tumoral > 2 mm) sau

    invazia ganglionilor subclaviculari

    pN3b:

    invazia ganglionilor mamari interni clinic pozitivi şi invazia a cel puţin 1 ganglion axilar

    invazia ganglionilor mamari interni clinic negativi depistată prin SLND şi invazia a cel puţin 4 ganglioni axilari

    pN3c: invazia ganglionilor supraclaviculari

 Metastazele (M):

Mx – prezenţa metastazelor la distanţă nu poate fi evaluată

    M0 – nu există metastaze la distanţă

    M1 – există metastaze la distanţă

Gradul histopatologic (G) – se acordă un scor de la 1 (favorabil) la 3 (nefavorabil) pentru numărul de tubuli, pleomorfismul nuclear şi numărul de mitoze; cele trei scoruri se adună şi se obţine scorul final:

scor 3 – 5 – gradul 1 (celule tumorale bine diferenţiate)

scor 6 – 7 – gradul 2 (celule tumorale moderat diferenţiate)

scor 8 – 9 – gradul 3 (celule tumorale slab diferenţiate)

Stadializarea TNM [de reţinut că stadiul stabilit iniţial se poate schimba dacă în primele 4 luni după operaţie investigaţiile imagistice decelează metastaze (în absenţa semnelor de progresie a bolii), cu condiţia să nu se fi efectuat CHT neoadjuvantă]:

Stadiul 0    Tis   N0   M0

Stadiul I    T1    N0   M0

Stadiul IIA  T0-1  N1   M0 / T2 N0 M0

Stadiul IIB  T2    N1   M0 / T3 N0 M0

Stadiul IIIA T0-3  N2   M0 / T3 N1 M0

Stadiul IIIB T4    N0-2 M0

Stadiul IIIC T0-4  N3   M0

Stadiul IV   T0-4  N0-3 M1

De asemenea, patologul va evalua marginile de rezecţie notând rezultatul:

– R0 – margini negative

– R1 – margini pozitive microscopic

– R2 – margini pozitive macroscopic

Dacă stadializarea patologică se realizează după efectuarea tratamentului neoadjuvant, trebuie folosit prefixul „y” (ex. ypT2N1). Examinarea IHC va preciza statusul receptorilor hormonali (ER şi PgR) şi statusul HER2:

Tumorile mamare sunt caracterizate din punct de vedere al răspunsului la tratamentul hormonal în funcţie de receptorii de estrogeni şi progesteron ca:

  1. Înalt responsive: ER+ >/= 10% şi PgR +/-
  2. Non-responsive: ER- şi PgR-
  3. Cu răspuns incert: ER+ < 10%, sau lipsa unuia dintre ER sau PgR-

În funcţie de HER2 rezultatul poate fi:

  1. IHC 0,1+ -> HER2 negativ
  2. IHC 2+ -> HER2 incert -> FISH sau CISH
  3. IHC 3+ -> HER2 pozitiv

Dacă la evaluarea imunohistochimică rezultatul determinării HER2 este ambiguu (de tip „++”), se determină statusul HER prin metoda FISH sau CISH:

  1. FISH sau CISH+ -> HER2 pozitiv
  2. FISH sau CISH- -> HER2 negativ
  3. FISH sau CISH incert -> retestare

Protocol de diagnostic –  investigații clinice, paraclinice și metode de screening

Managementul metodelor de diagnostic clinic și paraclinic impune adoptarea unor investigații care să diferențieze cert patologiile benigne de cele maligne, și totodată să orienteze clinicianul spre un bilanț terapeutic personalizat.

  • Examenul clinic

Primul pas al examenul fizic este inspecția sânului, pacienta în șezut, cu brațele pe lângă corp, apoi btațele ridicate deasupra capului. Se pot observa eventuale variații anormale ale dimensiunilor și conturului sânilor sau retracția tegumentară. La ridicarea brațelor deasupra capului, se accentuează asimetria sânilor și retracția sau plicaturarea tegumentară.

Regiunea axilară și cea supraclaviculară se palpează în  detaliu pentru identificarea ganglionilor modificați ca volum și consistență, cu pacienta în poziție șezândă.

  • Autoexaminarea  

Toate femeile cu vârsta de peste 20 ani trebuie să beneficieze de educație medicală, fiind sfătuite să-și examineze sânii lunar, însă, autoexaminarea trebuie practicată chiar mai precoce, având în vedere că în cazuistica medical au fost înregistrate cancere mamare chiar și la vârsta de  18 ani.

Fiecare femeie trebuie să își examineze sânii la un interval de 7-8 zile după perioada menstruală, prin inspecția sânilor în primă etapă, în poziție de ortostatism în fața oglinzii, cu mâinile pe lângă corp, apoi deasupra capului și în final apăsând ferm pe șolduri pentru a obține contracția mușchilor pectorali.

Odată cu executarea acestor manevre pot fi descoperite formațiuni tumorale, noduli, sau constatarea unor schimbări, precum asimetria sânilor sau modificări tegumentare, precum aspect de coajă de portocală sau discrete pliuri ale pielii. În decubit dorsal, se va palpa cu grijă fiecare sân, cu degetele mâinii opuse. În cazul în care pacienta constată modificări la nivelul sânilor, trebuie să se prezinte la medic fără întârziere pentru o evaluare completă de specialitate.

  • Investigații paraclinice

În prezența modificărilor la nivelul sânilor se impune examinarea imagistică de urgență, uneori în asociere cu investigații invazive, precum puncția cu ac fin, având rolul de a confirma citologic malignitatea leziunii decelate. Investigațiile de imagistică utile în diagnosticului de cancer mamar sunt ecografia, sonoelastografia, sonoelastografia, mamografia simplă, mamografia digitală 3D cu tomosinteză și rezonanța magnetică nucleară. La femeile sub 40 de ani este indicată examinarea ecografică, în timp ce mamografia este utilizată după această vârstă.

De asemenea, programele naționale de screening au menirea de a identifica precoce cancerul mamar, în rândul femeilor asimptomatice, începând cu vârsta de 40 ani prin examinarea mamografică.

  • Mamografia

Mamografia ocupă primul loc ca importanţă în bilanțul diagnostic al unei leziuni neoplazice, fiind un  examen indispensabil pentru descoperirea unui neoplasm asimptomatic. Mamografia trebuie realizată în două incidenţe bilateral, dar pot fi și situații care să necesite efectuarea incidenţelor suplimentare.

Elementele radiologice care sugestive neoplasmului mamar, sunt:

  • opacitate cu un contur difuz sau sub formă de plajă întunecată cu contur şters;
  • prezența edemului în jurul formațiunii tumorale ce se descrie ca un halou transparent;
  • prezenţa spiculilor şi microcalcificărilor;
  • accentuarea lizereului cutanat tangențial la tumoră sau areolă.
  • Ecografia

Ecografia este investigația de elecție în diferențierea formațiunilor chistice de cele solide, însă, nu este o examinare diagnostică pentru stabilirea caracterului de malignitate. În cazul opacităților mamografice nepalpabile, care au caracter de benignitate trebuie investigate ecografic, pentru determinarea caracterului chistic sau solid al leziunii. Astfel, se poate efectua o biopsie cu ac fin sub control ultrasonografic.

Pot exista de asemenea si sitații de carcinoma cu localizare intrachistică, și chiar dacă acestea sunt rare,  ecografia are sensibilitatea de a identifica prezența unei formațiuni cu caracter neregulat în interiorul unui chist, impunând astfel realizarea puncției pentru aspirarea lichidului și stabilirea diagnosticului de chist. În cazul în care lichidul aaspirat nu are caracter sangvinolent, examenul citologic nu va fi indicat.

  • Galactografia

Galactografia este o investigație ce utilizează substanța de contrast injectată în canalele galactofore, și poate evidenția: imagini cu caracter lacunar la nivelul canalului injectat, sau dilatare fusiformă a canalelor galactofore și dezorganizarea ramurilor emergente.

  • Rezonanța magnetică nucleară evidențiază anomaliile arhitecturale ale ale glandei mamare, permițând vizualizarea formațiunilor tumorale la dimensiuni milimetrice.
  • Tomografia computerizată cu emisie de pozitroni constituie investigația cea mai sensibilă în diagnosticul cancerului de sân și totodată pentru localizarea diseminărilor la distanță (metastaze cerebrale, toracice, abdominale, pelvine).

Investigația este o tomografie cu emisie de pozitroni care identifică leziunile maligne active cu ajutorul glucozei radiomarcate, injectată în prealabil.

Diagnosticul de certitudine se stabilește după cum urmează:

  • efectuarea exciziei sectoriale la nivelul sânului implicat cu examen histopatologic (HP);
  • examen citologic din aspiratul obţinut prin puncţie cu ac fin.
  • amprenta cu examen citologic în cazul leziunilor ulcerate în cazul suspiciunii de boală Paget;
  • examen citologic din scurgerile mamelonare (cu valoare diagnostică redusă);
  • axilotomie cu biopsie ganglionară
  • ablaţie tumorală cu examen HP la gheaţă (în cazul rezultatului neconcludent al biopsiei ganglionare).

 Diagnosticul diferențial se realizează cu alte afeciuni ale sânului, precum:

  • afecțiuni benigne: abcese, hematoame, fibroame;
  • afecțiuni proliferative: modificări fibroschistice, hiperplazii ductale sau lobulare, adenoză sclerozantă;
  • afecțiuni maligne: sarcoame, limfoame, boală metastatică a sânului.

Management terapeutic

Tratamentul cancerului de sân are o dinamică continuă în funcție de progresul tehnologiei medicale, și totodată este pluridisciplinar și personalizat, în funcție de particularitățile fiecărui caz în parte. Astfel, sunt luați în calcul o serie de factori, precum: stadiul și agresivitatea bolii, prezența unei sarcini, vârsta, boli asociate, factori care influențează indicațiile terapeutice chirurgicale, tratamentele neoadjuvante sau paleative.

Managementul deciziei terapeutice are la bază întreg bilanțul clinic și paraclinic, implicând specialiști din domenii precum, oncologia, chirurgia, radioterapia, și nu în ultimul rând psihologia; pregătirea pacientei privind înțelegerea și acceptarea diagnosticului fiind esențială.

Spre deosebire de alte afecțiuni, cancerul mamar este o boală care mutilează fizic pacientele. Astfel, nu de puține ori sunt necesare reconstrucții post-mastectomie, iar multe femei nu au posibilitatea de a opta pentru implantarea unei proteze mamare din cauza costurilor aferente, având în vedere că protocolul terapeutic nu include acest procedeu (nefiind decontat de stat), pacientele  aflându-se în situația de a trăi fără un sân, sau chiar ambii în cazuri extreme, tot restul vieții. Așadar, consilierea pacientelor este necesar imperioasă, atât în preoperator cât și la externare. În clinicile private, se poate opta pentru reconstrucția mamară cu implant, chiar în cadrul intervenției chirurgicale de extirpare a sânului afectat, pacienta beneficiind astfel de asigurarea unui aspect estetic anatomic.

Tratamentul cancerului de sân poate avea rol curativ sau de paleație. Tratamentul curativ este indicat la pacientele care se prezintă în stadiile I și II de boală. În cazurile cu tumori localizate avansate și tumorile inflamatorii se instituie  terapie  multimodală personalizată, dar în majoritatea cazurilor expectanțele se limitează la obținera unor efecte paleative.

Tratamentul de paleație vizează toate cazurile în stadii avansate (IV), cazurile fără rezultate favorabile însoțite de  diseminări la distanță, precum și neoplasmele localizate nerezecabile.

Evoluția bolii prin extensie si agresivitate influențează direct rezultatele tratamentului. Pentru pacientele cu statii de boală operabile, intervenția chirurgicală este de primă intenție, în asociere cu ședințe de radio- și chimioterapie. Formele avansate associate cu caracter inflamator au indicație de primă linie tratamentul sistemic, intervenția chirurgicală și radioterapia find abordate ulterior.

  • Tratamentul cancerului de sân în stadiile incipiente ale bolii (stadiul I, II)

În aceste stadii pacientele au indicație de primă intenție lumpectomia, intervenția ce presupune excizia largă cu conservarea sânului în asociere cu ședințe de radioterapie.

Ablația nodulilor limfatici axilari este indicată în tumorile invazive și în tumorile mari neinvazive, însă, se poate opta pentru identificarea și biopsierea nodulilor santinelă în locul ablației, datorită ratei mai mici de morbiditate, însă procedura este limitată doar în cazurile cu tumori sub 5 cm și la care nu s-a efectuat radio- sau chimioterapie în prealabil.

Chimioterapia este indicată la majoritatea pacientelor cu cancer de sân incipient.

  • Tratamentul neoplasmului de sân cu extensie locală (stadiul III)

Managementul therapeutic este pluridisciplinar – mastectomie, excizia nodulilor limfatici axilari, radioterapie și chimioterapie. Chimioterapia sau terapia hormonală aplicată preoperator vizează reducerea dimensiunilor tumorale,  determinând astfel ca o tumoră cu caracter  inoperabil să devină operabilă.

  • Tratamentul bolii metastatice recurente (stadiul IV)

Acest stadiu, în funcție de particularitățile cazurilor, poate avea indicație rezecția chirurgicală, chimioterapia, radioterapie și asocierea tratamentului hormonal; tamoxifenul reducând riscul de recurență și decesul la femeile de orice vârstă. Sustenabilotatea terapiei se întinde până la cinci ani, beneficiile  acesteia obținându-se numai la pacientele care prezintă receptori pentru estrogeni.

Ședințele de chimioterapie combinată precum, ciclofosfamide, metotrexat, plus 5-fluorouracil, doxorubicină plus ciclofosfamidă, sunt mai eficiente ca monoterapia, cu administrare în intervale de 4-6 luni.

Tratamentul diseminărilor la distanță, conferă creșterea supraviețuirii de până la șase luni, cu îmbunătățirea calității vieții, îsă efectele sunt toxice, iar decizia de abordare a acestei opțiuni se stabilește în accord cu pacienta.

  • Tratamentul chirurgical radical sau mastectomia radicală (operaţia Halsted)

Este intervenția chirurgicală ce presupune ablația glandei mamare afectate, a muşchilor pectorali şi a ţesutului limfoganglionar interpectoral. Mastectomia este practicată în situațiile extreme, astăzi optându-se pe cât mai mult posibil la abordarea sectorectomiei (excizia unuia dintre cele patru cadrane ale sânului), pentru a fi evitate astfel dezavantajele ablației radicale, mai ales în asocierea radioterapiei, situații ce pot genera edeme cronice ale brațului de partea operată sau chiar radiodistrofii tardive axilare.

 

Note bibliografice:

Harrison, Principiile medicinei interne, Ediţia XIV, Editura Teora, 2002.

Mark H. Beers, Robert S. Porter, Manualul  Merck de diagnostic şi tratament, Ediţia a XVIII-a, Editura All, 2012.

Mark R. Dambro, MD, FAAFP, Consultul Medical in 5 Minute, Editura Medicala CALLISTO, București, 2006.

Nicolae Angelescu, Tratat de patologie chirurgicală, Editura Medicală,Bucureşti, 2003.

Shires Schwartz, Principiile chirurgiei, Editura Teora, 2009.

http://old.ms.ro/ Ministerul Sănătăţii – GHID DE MANAGEMENT AL CANCERULUI MAMAR