Plavix

| DetaliiIndicații | Doze | Contraindicații | Interacțiuni | Sarcina |
Reacții adverse | Supradoza |

Detalii Plavix

Denumirea comerciala: PLAVIX 75mg
Denumirea comuna internationala: CLOPIDOGRELUM – 75mg
Forma farmaceutica: comprimate film.
Bucati: 28 comprimate film.
Doza (concentratia): 75mg
Forma de prezentare: CUTIE X 28 COMPR. FILM. ( BLIST. PVC-PVDC/AL)
Producator: SANOFI CLIR
Tara: Franta
Cod CIM: W61520001

Cod ATC: B01AC04
B – sange si organe hematopoietice
B01 – anticoagulante
B01AC – antiagregante plachetare

Scanexpert - Centre de excelentă în imagistică

B+C1 – În funcție de ambalaj. Pentru detalii, verificați informațiile de pe ambalaj

Pret

Denumire comerciala Pret
(lei)
PLAVIX 75mg (R)
28 compr. film.
SANOFI CLIR Franta
46.14

Indicații

Prevenirea secundară a accidentelor aterotrombotice

Clopidogrelul este indicat la:

  • Pacienţi adulţi cu infarct miocardic (anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 de zile), accident vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită.
  • Pacienţi adulţi cu sindrom coronarian acut:
    • Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), inclusiv pacienţi supuşi implantării de stent după intervenţie coronariană percutanată, în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).
    • Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS, la pacienţii trataţi medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.Prevenirea accidentelor aterotrombotice şi tromboembolice în fibrilaţia atrială

      La pacienţii adulţi cu fibrilaţie atrială, care au cel puţin un factor de risc pentru accidente vasculare, care nu pot fi trataţi cu un antagonist al vitaminei K (AVK) şi care au risc scăzut de sângerare, clopidogrelul este indicat în asociere cu AAS pentru prevenirea accidentelor aterotrombotice şi tromboembolice, inclusiv accident vascular cerebral.

      Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să citiţi pct. 5.1.

Doze

Doze

    • Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare unică, de 300 mg şi apoi continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS) 75-325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut de sângerare, se recomandă ca dozele de AAS să nu depăşească 100 mg. Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din studiile clinice susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).
    • Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat în doză unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare de 300 mg, în asociere cu AAS şi cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat fără doză de încărcare. TratamentulAdulţi şi vârstnici

      Plavix 75 mg comprimate filmate

      Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg pe zi, în priză unică.

      Plavix 300 mg comprimate filmate

      Acest comprimat de clopidogrel 300 mg este destinat utilizării ca doză de încărcare.

      La pacienţii cu sindrom coronarian acut: asociat trebuie început cât de curând posibil după debutul simptomelor şi continuat pentru cel puţin patru săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS mai mult de patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).

    La pacienţii cu fibrilaţie atrială, clopidogrelul trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg. Tratamentul cu AAS (75-100 mg pe zi) trebuie început şi continuat în asociere cu clopidogrel (vezi pct. 5.1)

    Dacă este omisă o doză:

    • În termen de mai puţin de 12 ore după ora stabilită: pacienţii trebuie să ia doza imediat şi apoi să ia următoarea doză la ora stabilită.
    • Pentru mai mult de 12 ore: pacienţii trebuie să ia doza următoare la ora stabilită, iar doza nu trebuie dublată.
  • Copii şi adolescenţiClopidogrelul nu trebuie utilizat la copii, din motive legate de probleme referitoare la eficacitate (vezi pct. 5.1).
  • Insuficienţă renalăExperienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).
  • Insuficienţă hepaticăExperienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză hemoragică, este limitată (vezi pct. 4.4).

    Mod de administrare

  • Pentru administrare pe cale orală

    Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.

Contraindicații

  • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 2 sau la pct. 6.1.
  • Insuficienţă hepatică severă.
  • Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană.

Atenționări

Tulburări hemoragice şi hematologice

Din cauza riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie luată în considerare efectuarea promptă a hemogramei şi/sau a altor teste adecvate, ori de câte ori apar simptome clinice care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un risc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii patologice şi la pacienţii trataţi cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai COX-2, sau cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), sau cu alte medicamente asociate cu risc de sângerare cum este pentoxifilina (vezi pct. 4.5). Pacienţii trebuie urmăriţi atent pentru orice semne de sângerare, inclusiv hemoragii oculte, în special în primele săptămâni de tratament şi/sau după proceduri cardiologice invazive sau intervenţii chirurgicale. Administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece această asociere poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.5).

Dacă pacientul urmează să fie supus unei intervenţii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant plachetar este temporar nedorit, tratamentul cu clopidogrel trebuie întrerupt cu 7 zile înainte de intervenţie. Pacienţii trebuie să informeze medicii şi stomatologii că urmează tratament cu clopidogrel, înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a lua orice medicament nou.

Clopidogrelul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu leziuni susceptibile de a sângera (în special gastro-intestinale şi intraoculare).

Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS) poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei sângerări anormale (prin localizare sau durată).

Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)

Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării de clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, asociate cu tulburări neurologice, afectarea funcţiei renale sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune tratament prompt, inclusiv plasmafereză.

Hemofilie dobândită

După utilizarea clopidogrelului, s-a raportat hemofilie dobândită. În cazurile de prelungire izolată, confirmată, a timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT), asociată sau nu cu sângerare, trebuie luată în considerare hemofilia dobândită. Pacienţii cu un diagnostic confirmat de hemofilie dobândită trebuie luaţi în evidenţă şi trataţi de către specialişti, iar administrarea clopidogrelului trebuie întreruptă.

Accident vascular cerebral ischemic recent

Din lipsă de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular cerebral ischemic acut.

Citocromul P450 2C19 (CYP2C19)

Farmacogenetică: La pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate enzimatică lentă pe calea CYP2C19, clopidogrelul, în dozele recomandate, se transformă în mai mică măsură în metabolitul său activ şi are un efect mai slab asupra funcţiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.

Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu este clară. Ca măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19; vezi, de asemenea, pct. 5.2).

Substraturi ale CYP2C8

Este necesară prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu clopidogrel şi medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8 (vezi pct. 4.5).

Reacţii încrucişate între tienopiridine

Pacienţii trebuie evaluaţi pentru antecedente personale de hipersensibilitate la tienopiridine (cum sunt clopidogrelul, ticlopidina, prasugrelul), deoarece au fost raportate reacţii încrucişate între tienopiridine (vezi pct. 4.8). Tienopiridinele pot provoca reacţii alergice uşoare până la severe, cum sunt erupţiile cutanate tranzitorii, angioedemul sau reacţii încrucişate hematologice, cum sunt trombocitopenia şi neutropenia. Pacienţii care au dezvoltat anterior o reacţie alergică şi/sau o reacţie hematologică la o tienopiridină, pot prezenta un risc crescut de a dezvolta aceeaşi reacţie sau o reacţie diferită la o altă tienopiridină. Se recomandă supravegherea pacienţilor cu alergie cunoscută la tienopiridine, pentru apariţia semnelor de hipersensibilitate.

Insuficienţă renală

Experienţa terapeutică privind utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză hemoragică, este limitată. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.2).

Excipienţi

Plavix conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine ulei de ricin hidrogenat, care poate provoca disconfort la nivelul stomacului şi diaree.

Interacțiuni

Medicamente asociate cu risc de sângerare: există un risc crescut de sângerare din cauza unui potenţial efect aditiv. Administrarea concomitentă cu medicamente asociate cu risc de sângerare trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

Anticoagulante orale: administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Cu toate că administrarea clopidogrelului în doză de 75 mg/zi nu a modificat farmacocinetica warfarinei S sau International Normalised Ratio (INR) la pacienţii la care s-a administrat tratament cu warfarină pe termen lung, administrarea concomitentă de clopidogrel şi warfarină creşte riscul de sângerare datorită efectelor independente asupra hemostazei.

Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).

Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării plachetare induse de ADP, în timp ce clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic, ceea ce poate duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul şi AAS au fost administrate în asociere pe o durată de până la un an (vezi pct. 5.1).

Heparină: într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării.

Administrarea concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, care determină o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

Trombolitice: siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino-specifice sau fibrino-nespecifice şi heparine a fost evaluată la pacienţii cu infarct miocardic acut. Incidenţa hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării concomitente de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).

AINS: un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că administrarea concomitentă de clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro-intestinale oculte. Cu toate acestea, în absenţa unor studii privind interacţiunile cu alte AINS, deocamdată nu este clar stabilit dacă riscul hemoragiilor gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare, administrarea concomitentă de clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2, trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

ISRS: deoarece ISRS influenţează activarea plachetară şi cresc riscul de sângerare, administrarea concomitentă a ISRS cu clopidogrel trebuie efectuată cu prudenţă.

Interacţiuni cu alte medicamente: deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu este clară. Ca măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Medicamentele care sunt inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP2C19 includ, de exemplu, omeprazolul şi esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazolul, fluconazolul, ticlopidina, carbamazepina şi efavirenzul.

Inhibitori de pompă de protoni (IPP):

Omeprazolul, în doză de 80 mg o dată pe zi, administrat fie în acelaşi timp cu clopidogrelul, fie într-un interval de 12 ore între administrările celor două medicamente, a scăzut expunerea la metabolitul activ cu 45% (pentru doza de încărcare) şi 40% (pentru doza de întreţinere). Scăderea a fost asociată cu o reducere de 39% (pentru doza de încărcare) şi 21% (pentru doza de întreţinere) a inhibării agregării plachetare. Este de aşteptat ca esomeprazolul să aibă o interacţiune similară cu clopidogrelul.

Din studiile clinice şi observaţionale au fost raportate date heterogene cu privire la implicaţiile clinice ale acestei interacţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD), în termeni de evenimente cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă de omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4).

O scădere mai puţin pronunţată a expunerii la metabolit a fost observată în cazul administrării concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol.

Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost diminuate cu 20% (pentru doza de încărcare) şi cu 14% (pentru doza de întreţinere) în timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o dată pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scădere a valorii medii a inhibării plachetare cu 15% şi, respectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat faptul că clopidogrelul poate fi administrat împreună cu pantoprazol.

Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum sunt antihistaminicele H2 sau antiacidele, influenţează activitatea antiplachetară a clopidogrelului.

Alte medicamente: au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate concomitent. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi nifedipină. În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de administrarea concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni.

Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau ai teofilinei. Antiacidele nu au influenţat gradul de absorbţie a clopidogrelului.

Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina şi tolbutamida, care sunt metabolizate pe calea CYP2C9, este bine tolerată.

Medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8: la voluntarii sănătoşi, s-a evidenţiat faptul că clopidogrelul creşte expunerea la repaglinidă. În studii in vitro s-a demonstrat că creşterea expunerii la repaglinidă este determinată de inhibarea izoenzimei CYP2C8 de către metabolitul glucuronoconjugat al clopidogrelului. Din cauza riscului de creştere a concentraţiilor plasmatice, administrarea concomitentă a clopidogrelului cu medicamente eliminate, în principal, prin metabolizare pe calea CYP2C8 (de exemplu, repaglinidă, paclitaxel) trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţilor incluşi în studiile clinice cu clopidogrel li s-au administrat concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice şi inhibitori ai GP IIb/IIIa, fără manifestarea unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.

Sarcina

Sarcina

Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de precauţie, este de preferat să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă clopidogrelul se excretă în laptele uman. Studiile la animale au evidenţiat excreţia clopidogrelului în lapte. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în timpul tratamentului cu Plavix.

Fertilitatea

În studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat că afectează fertilitatea.

Conducere auto

Clopidogrelul nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Siguranţa clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 44000 de pacienţi care au participat în studii clinice, dintre care peste 12000 de pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult. În general, efectul clopidogrelului 75 mg/zi a fost comparabil cu efectul AAS 325 mg/zi în cadrul studiului CAPRIE, indiferent de vârstă, sex şi rasă. Reacţiile adverse semnificative clinic observate în studiile CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT şi ACTIVE-A sunt prezentate în continuare. În plus faţă de experienţa din studiile clinice, au fost raportate spontan reacţii adverse.

Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea pe piaţă, caz în care s-a raportat mai ales în decursul primei luni de tratament.

În studiul CAPRIE, la pacienţii trataţi, fie cu clopidogrel, fie cu AAS, incidenţa globală a sângerărilor de orice tip a fost de 9,3%. Incidenţa cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi AAS.

În studiul CURE, nu s-a constatat un exces al sângerărilor majore în cazul tratamentului cu clopidogrel plus AAS în primele 7 zile după intervenţia chirurgicală de by-pass aorto-coronarian la pacienţii la care s-a întrerupt tratamentul cu mai mult de 5 zile înaintea intervenţiei chirurgicale. La pacienţii la care s-a continuat tratamentul pe parcursul celor 5 zile dinaintea intervenţiei de by-pass coronarian, frecvenţa evenimentelor a fost 9,6% pentru grupul la care s-a administrat clopidogrel plus AAS şi 6,3% pentru grupul la care s-a administrat placebo plus AAS.

În studiul CLARITY, a existat o creştere globală a sângerărilor în grupul tratat cu clopidogrel plus AAS, comparativ cu grupul tratat cu placebo plus AAS. Incidenţa sângerărilor majore a fost similară între cele două grupuri. Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi definiţi prin caracteristici iniţiale şi tip de tratament fibrinolitic sau cu heparină.

În studiul COMMIT, frecvenţa globală a sângerărilor non-cerebrale majore sau cerebrale a fost mică şi similară în cele două grupuri.

În studiul ACTIVE-A, frecvenţa sângerărilor majore a fost mai mare în grupul tratat cu clopidogrel + AAS faţă de grupul tratat cu placebo + AAS (6,7% faţă de 4,3%). În ambele grupuri, majoritatea sângerărilor majore au avut origine extracraniană (5,3% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS; 3,5% în grupul tratat cu placebo + AAS), în principal la nivelul tractului gastro-intestinal (3,5% faţă de 1,8%). A existat un exces al sângerărilor intracraniene în grupul tratat cu clopidogrel + AAS comparativ cu grupul tratat cu placebo + AAS (1,4% faţă de, respectiv, 0,8%). Nu a existat o diferenţă semnificativă statistic între grupuri în ceea ce priveşte frecvenţele sângerării letale (1,1% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS şi 0,7% în grupul tratat cu placebo + AAS) şi ale accidentului vascular cerebral hemoragic (0,8% şi, respectiv, 0,6%).

Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥1/100

şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare, cu frecvenţă necunoscută*
Tulburări hematologice şi limfatice Trombocitopenie, leucopenie, eozinofilie Neutropenie, inclusiv neutropenie severă Purpură trombotică trombocitopenică (PTT) (vezi pct. 4.4), anemie aplastică, pancitopenie, agranulocitoză, trombocitopenie severă, hemofilie A dobândită, granulocitopenie, anemie
Tulburări cardiace Sindromul Kounis (angină vasospastică alergică/infarct miocardic alergic) în contextul unei reacţii de hipersensibilitate provocată de clopidogrel*
Tulburări ale sistemului imunitar Boala serului, reacţii anafilactoide, hipersensibilitate încrucişată între tienopiridine (cum sunt ticlopidina, prasugrelul) (vezi pct. 4.4)*, sindrom autoimun insulinic, care poate determina hipoglicemie severă, în special la pacienţii cu subtipul HLA DRA4 (mai frecvent la populaţia japoneză)*
Tulburări psihice Halucinaţii, confuzie
Tulburări ale sistemului nervos Hemoragie intracraniană (au fost raportate câteva cazuri cu evoluţie letală), cefalee, parestezii, ameţeli Tulburări ale gustului, ageuzie (pierderea simțului gustativ)
Tulburări oculare Hemoragie oculară (conjunctivală, intraoculară, retiniană)
Tulburări acustice şi vestibulare Vertij
Tulburări vasculare Hematom Hemoragie gravă, hemoragie a plăgii operatorii, vasculită, hipotensiune arterială
Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare, cu frecvenţă necunoscută*
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale Epistaxis Hemoragie la nivelul tractului respirator (hemoptizie, hemoragie pulmonară), bronhospasm, pneumonită interstiţială, pneumonie eozinofilică
Tulburări gastro- intestinale Hemoragie gastro- intestinală, diaree, dureri abdominale, dispepsie Ulcer gastric şi duodenal, gastrită, vărsături, greaţă, constipaţie, flatulenţă Hemoragie retroperitoneală Hemoragie gastro- intestinală şi retroperitoneală cu evoluţie letală, pancreatită, colită (inclusiv colită ulcerativă sau limfocitară), stomatită
Tulburări hepatobiliare Insuficienţă hepatică acută, hepatită, valori anormale ale testelor funcţiei hepatice
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat Echimoze Erupţie cutanată, prurit, hemoragie cutanată (purpură) Dermatită buloasă (necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens Johnson, eritem polimorf, pustuloză exantematoasă generalizată acută (PEGA)), angioedem, sindrom de hipersensibilitate la medicamente, erupţie cutanată la medicamente, cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS), erupţii cutanate eritematoase sau exfoliative, urticarie, eczemă, lichen plan
Tulburări ale aparatului genital şi sânului Ginecomastie
Tulburări musculo- scheletice şi ale ţesutului conjunctiv Hemoragii musculo- scheletice (hemartroză), artrită, artralgie, mialgie
Tulburări renale şi ale căilor urinare Hematurie Glomerulonefrită, creşterea creatininemiei
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare Sângerare la locul injectării Febră
Baza de date MedDRA pe aparate, sisteme şi organe Frecvente Mai puţin frecvente Rare Foarte rare, cu frecvenţă necunoscută*
Investigaţii diagnostice Prelungire a timpului de sângerare, scădere a numărului de neutrofile, scădere a numărului de trombocite

* Informaţii referitoare la clopidogrel, cu frecvenţă „necunoscută”.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Supradoza

Supradozajul după administrarea clopidogrelului poate duce la prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv, la complicaţii hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament adecvat.

Nu există antidot al activităţii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea rapidă a unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele clopidogrelului.

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.

Mecanism de acţiune

Clopidogrelul este un pro-medicament al cărui metabolit este un inhibitor al agregării plachetare. Clopidogrelul trebuie să fie metabolizat pe calea enzimelor CYP450 pentru a produce metabolitul activ care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul său plachetar P2Y12 şi activarea ulterioară mediată de către ADP a complexului glicoproteină GPIIb/IIIa, inhibând astfel agregarea plachetară. Datorită legării ireversibile, funcţionalitatea trombocitelor expuse este afectată pentru tot restul duratei lor de viaţă (aproximativ 7-10 zile), iar refacerea funcţiei trombocitare normale are loc cu o viteză corespunzătoare duratei turnover-ului trombocitar. Agregarea plachetară indusă de alţi agonişti decât ADP este, de asemenea, inhibată prin blocarea amplificării activării plachetare de către ADP eliberat.

Deoarece metabolitul activ este format pe calea enzimelor CYP450, dintre care unele prezintă polimorfism sau sunt inhibate de către alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea un nivel adecvat al inhibării plachetare.

Efecte farmacodinamice

Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament această inhibare a crescut apoi progresiv şi a atins starea de echilibru între a 3-a şi a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a permis obţinerea unui nivel mediu de inhibare a agregării plachetare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi timpul de sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într-un interval de 5 zile după întreruperea tratamentului.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 5 studii dublu-orb, care au inclus peste 88000 de pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS şi studiile CURE, CLARITY, COMMIT şi ACTIVE-A, care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele medicamente fiind administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.

Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită

Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacienţi cu aterotromboză, care s-a manifestat printr-un infarct miocardic recent (<35 de zile), un accident vascular cerebral ischemic recent (între 7 zile şi 6 luni) sau printr-o arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită. Pacienţii au fost repartizaţi în mod randomizat în cele două grupuri de tratament: clopidogrel 75 mg/zi sau AAS 325 mg/zi, şi au fost urmăriţi timp de 1 până la 3 ani. În subgrupul de pacienţi înrolaţi pentru infarct miocardic, cei mai mulţi au primit AAS chiar în primele zile care au urmat fazei acute a infarctului miocardic.

Clopidogrelul a redus semnificativ incidenţa unor noi evenimente ischemice (criteriu final care combină infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral ischemic şi decesul de cauză vasculară) comparativ cu AAS. În analiza după intenţia de tratament, au fost observate 939 de evenimente în grupul cu clopidogrel şi 1020 de evenimente în grupul cu AAS (reducerea riscului relativ (RRR) 8,7%, [IÎ 95%: 0,2 – 16,4]; p=0,045). Aceasta permite ca la fiecare 1000 de pacienţi trataţi timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrelul să evite la un număr suplimentar de 10 pacienţi (IÎ: 0 – 20) apariţia unui nou eveniment ischemic. Analiza mortalităţii globale, ca şi criteriu secundar, nu a demonstrat o diferenţă semnificativă între clopidogrel (5,8%) şi AAS (6,0%).

Într-o analiză pe subgrupe după criteriul de înrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic, arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare), beneficiul observat a fost cel mai pronunțat (atingând semnificaţie statistică pentru p=0,003) la pacienţii înrolaţi pentru arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare (în special la cei care au avut în antecedente şi un infarct miocardic) (RRR = 23,7% IÎ: 8,9 – 36,2), şi mai mic (nesemnificativ diferit faţă de AAS) la pacienţii înrolaţi pentru accident vascular cerebral (RRR = 7,3%  IÎ: -5,7 – 18,7 [p=0,258]). La pacienţii înrolaţi în studiu având ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric inferior, dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic, faţă de cel obţinut cu AAS (RRR = -4,0% IÎ: -22,5 – 11,7 [p=0,639]). În plus, o analiză pe subgrupe de vârstă a sugerat că beneficiul cu clopidogrel la pacienţii cu vârsta peste 75 de ani ar fi mai mic decât cel observat la pacienţii cu vârsta sub 75 de ani.

Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput cu puterea statistică pentru a evalua eficacitatea în fiecare dintre subgrupuri, nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului relativ în funcţie de criteriul de înrolare sunt reale sau sunt rezultatul întâmplării.

Sindrom coronarian acut

Studiul CURE a inclus 12562 de pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), care s-au prezentat în primele 24 de ore de la debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost necesar ca pacienţii să prezinte fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie creşteri ale valorilor enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel puţin două ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale. Pacienţilor li s-a administrat în mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, N=6259) sau placebo (N=6303), ambele administrate în asociere cu AAS (75-325 mg o dată pe zi) şi alte tratamente standard. Pacienţii au fost trataţi timp de până la un an. În CURE, 823 de pacienţi (6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagonişti ai receptorilor GP IIb/IIIa. Tratamentul cu heparină a fost administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul relativ de sângerare între clopidogrel şi placebo nu a fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.

Numărul de pacienţi care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului final principal al studiului [deces de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accident vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în grupul la care s-a administrat placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (IÎ 95%: 10% – 28%; p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului relativ de 17% la pacienţii trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană transluminală percutană (PTCA) cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by-pass coronarian (coronary artery bypass graft CABG)]. Apariţia de noi evenimente cardiovasculare (criteriul final principal de evaluare) a fost prevenită, cu o reducere a riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6 – 33,4), 32% (IÎ: 12,8 – 46,4), 4% (IÎ: -26,9 – 26,7), 6% (IÎ: -33,5 – 34,3) şi 14% (IÎ: -31,6 – 44,2) pe parcursul următoarelor intervale: 0-1 lună, 1-3 luni, 3-6 luni, 6-9 luni, respectiv 9-12 luni. Astfel, după a 3-a lună de tratament, beneficiul observat în grupul clopidogrel + AAS nu a crescut suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4).

Utilizarea clopidogrelului în CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament trombolitic (RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% – 57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ: 6,5% – 28,3%).

Numărul de pacienţi care au prezentat una dintre componentele criteriului final compus de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 1187 (18,8%) în grupul la care s-a administrat placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ de 14% (IÎ 95%: 6% – 21%, p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a incidenţei infarctului miocardic [287 (4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel şi 363 (5,8%) în grupul placebo]. Nu s-a observat niciun efect asupra frecvenţei respitalizărilor pentru angină pectorală instabilă.

Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu angină pectorală instabilă sau IM non-Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare, vârstă, sex etc) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. În mod special, în cadrul unei analize post-hoc la 2172 de pacienţi (17% din populaţia totală din studiul CURE) supuşi implantării de stent (Stent-CURE), datele au arătat că, în comparaţie cu placebo, clopidogrelul a demonstrat o RRR semnificativă de 26,2% în favoarea clopidogrelului în ceea ce priveşte criteriul final principal compus de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o RRR semnificativă de 23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu final principal compus de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de siguranţă al clopidogrelului la această subpopulaţie de pacienţi nu a ridicat nicio problemă deosebită. Prin urmare, rezultatele în acest subset sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului.

Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate în faza acută sau pe termen lung (cum sunt: heparină/heparină cu masă moleculară mică, antagonişti ai GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta-blocante şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei).

Eficacitatea clopidogrelului s-a observat independent de doza de AAS (75-325 mg o dată pe zi).

La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY şi COMMIT.

Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s-au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui IM cu supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţilor li s-a administrat clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo (n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la 162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, o heparină. Pacienţii au fost urmăriţi timp de 30 de zile. Criteriul final principal compus a fost apariţia pe angiograma de la externare a arterei ocluzionate, implicate în infarct sau decesul sau IM recurent înainte de angiografia coronariană. La pacienţii la care nu s-a efectuat angiografie, criteriul final principal a fost decesul sau infarctul miocardic recurent până în ziua 8 sau până la externare. Populaţia de pacienţi a inclus 19,7% femei şi 29,2% pacienţi ≥ 65 de ani. În total, 99,7% din pacienţi au fost trataţi cu fibrinolitice (fibrino-specifice: 68,7% şi fibrino-nespecifice 31,1%), 89,5% cu o heparină, 78,7% cu beta-blocante, 54,7% cu inhibitori ai ECA şi 63% cu statine.

Cincisprezece procente (15,0%) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi 21,7% din cei din grupul la care s-a administrat placebo au atins criteriul final principal de evaluare, ceea ce reprezintă o reducere a riscului absolut de 6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%: 24 – 47%; p < 0,001), în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în infarct. Acest beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv cele referitoare la vârsta şi sexul pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat.

Studiul COMMIT, cu proiect factorial 2×2, a inclus 45852 de pacienţi care s-au prezentat în primele 24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări ECG (adică supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţilor li s-a administrat clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162 mg pe zi), timp de 28 de zile sau până la externare. Criteriile finale principale de evaluare coroborate au fost decesul de orice cauză şi prima apariţie a unui eveniment de reinfarctizare, accident vascular cerebral sau deces. Populaţia a inclus 27,8% femei, 58,4% pacienţi ≥60 de ani (26% ≥70 de ani) şi 54,5% pacienţi trataţi cu fibrinolitice.

Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p = 0,029) şi riscul relativ al asocierii reinfarctării, accidentului vascular cerebral sau decesului cu 9% (p = 0,002), ceea ce reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5% şi, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă din primele 24 de ore.

Reducerea în intensitate a tratamentului cu medicamente inhibitoare ale P2Y12 în sindromul coronarian acut (SCA)

Schimbarea tratamentului de la un inhibitor mai puternic al receptorului P2Y12 la clopidogrel în asociere cu acid acetilsalicilic după faza acută din SCA a fost evaluată în două studii randomizate, sponsorizate de investigator (academice) – TOPIC şi TROPICAL-ACS – cu date despre evoluţia clinică.

Beneficiul clinic dat de inhibitorii mai puternici ai P2Y12, ticagrelor şi prasugrel, în studiile pivot efectuate cu acestea, este legat de o scădere semnificativă în recurenţa evenimentelor ischemice (inclusiv tromboza de stent (TS) acută şi subacută, infarctul miocardic (IM) şi revascularizarea de urgenţă). Cu toate că beneficiul pentru ischemie a fost consecvent pe parcursul primului an, a fost observată o scădere mai mare în reapariţia ischemiei după SCA în timpul primelor zile după iniţierea tratamentului. În mod contrar, analize post-hoc au demonstrat creşteri semnificative statistic ale riscului de sângerare în cazul inhibitorilor mai puternici ai P2Y12, care au apărut predominant în timpul fazei cu tratament de întreţinere, după prima lună de la SCA. TOPIC şi TROPICAL-ACS au fost concepute pentru a studia cum s-ar putea diminua evenimentele hemoragice, menţinând eficacitatea.

TOPIC (Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome/Momentul inhibiţiei plachetare după un sindrom coronarian acut)

Acest studiu deschis, randomizat, a inclus pacienţi cu SCA care au necesitat intervenţie coronariană percutană (ICP). Pacienţii trataţi cu acid acetilsalicilic şi un blocant mai puternic al P2Y12, fără un eveniment advers după o lună de tratament, au fost atribuiţi fie schimbării tratamentului cu acid acetilsalicilic în doză fixă plus clopidogrel (terapie antiagregantă plachetară dublă (TAPD) redusă în intensitate), fie continuării schemei de tratament (TAPD nemodificată).

În total, au fost analizaţi 645 din 646 pacienţi cu infarct miocardic cu supradenivelare de segment ST (STEMI) sau cu infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST (NSTEMI) sau cu angină pectorală instabilă (TAPD redusă în intensitate (n=322); TAPD nemodificată (n=323)). Evaluarea după un an a fost efectuată la 316 pacienţi (98,1%) din grupul cu TADP redusă în intensitate şi la 318 pacienţi (98,5%) din grupul cu TADP nemodificată. Perioada mediană de urmărire pentru ambele grupuri a fost de 359 zile. Caracteristicile cohortei din studiu au fost similare în cele 2 grupuri.

Criteriul final principal de evaluare, compus din deces de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral, revascularizare de urgenţă şi sângerare de grad ≥2 pe scala BARC (Bleeding Academic Research Consortium) la 1 an după SCA, a fost înregistrat la 43 pacienţi (13,4%) din grupul cu TADP redusă în intensitate şi la 85 pacienţi (26,3%) din grupul cu TADP nemodificată (p<0,01). Această diferenţă semnificativă statistic a fost determinată, în principal, de mai puţine evenimente hemoragice, fără a fi raportată o diferenţă în ceea ce priveşte criteriile de evaluare a ischemiei (p=0,36), în timp ce sângerările de grad  ≥2 pe scala BARC au apărut mai puţin frecvent în grupul cu TADP redusă în intensitate (4,0%), faţă de 14,9% în grupul cu TADP nemodificată (p<0,01). Evenimentele hemoragice definite ca având orice grad BARC au apărut la 30 pacienţi (9,3%) din grupul cu TADP redusă în intensitate şi la 76 pacienţi (23,5%) din grupul cu TADP nemodificată (p<0,01).

TROPICAL-ACS (Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for Acute Coronary Syndromes/Testarea răspunsului la inhibiţia plachetară în cazul tratamentului antiagregant plachetar cronic pentru sindroamele coronariene acute)

Acest studiu deschis, randomizat, a inclus 2610 pacienţi cu SCA biomarker pozitiv, după o intervenţie coronariană percutană reuşită. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra fie prasugrel 5 mg/zi sau 10 mg/zi (Zilele 0-14) (n=1309), fie prasugrel 5 mg/zi sau 10 mg/zi (Zilele 0-7), înlocuit ulterior, pentru reducerea intensităţii tratamentului, cu clopidogrel 75 mg/zi (Zilele 8-14) (n=1309) în asociere cu acid acetilsalicilic (<100 mg/zi). În ziua a 14-a, s-a efectuat testarea funcţiei plachetare. La pacienţii trataţi numai cu prasugrel, s-a continuat administrarea de prasugrel timp de 11,5 luni.

Pacienţilor cărora li s-a redus în intensitate tratamentul li s-a efectuat testarea reactivităţii crescute plachetare (high platelet reactivity-HPR). Dacă HPR a fost ≥46 unităţi, pacienţilor li s-a crescut înapoi intensitatea tratamentului la prasugrel 5 mg/zi sau 10 mg/zi, timp de 11,5 luni; dacă HPR a fost <46 unităţi, s-a continuat administrarea de clopidogrel 75 mg/zi timp de 11,5 luni. Prin urmare, braţul cu tratament ghidat redus în intensitate a avut pacienţi trataţi fie cu prasugrel (40%), fie cu clopidogrel (60%). Toţi pacienţii au continuat administrarea de acid acetilsalicilic şi au fost urmăriţi timp de un an.

A fost întrunit criteriul final principal de evaluare (incidenţa cumulată a decesului de cauză cardiovasculară, IM, accidentului vascular cerebral şi o sângerare de grad ≥2 pe scala BARC la 12 luni), ceea ce demonstrează non-inferioritatea. Nouăzeci şi cinci de pacienţi (7%) din grupul cu tratament ghidat redus în intensitate şi 118 pacienţi (9%) din grupul de control (p de non-inferioritate=0,0004) au avut un eveniment. Tratamentul ghidat redus în intensitate nu a determinat o creştere a riscului combinat de evenimente ischemice (2,5% în grupul cu tratament redus în intensitate, faţă de 3,2% în grupul de control; p de non-inferioritate=0,0115), nici creşteri ale sângerărilor de grad ≥2 pe scala BARC, criteriul final secundar de evaluare cheie ((5%) în grupul cu tratament redus în intensitate, faţă de 6% în grupul de control (p=0,23)). Incidenţa cumulată pentru toate evenimentele hemoragice (clasele BARC de la 1 la 5) a fost de 9% (114 evenimente) în grupul cu tratament ghidat redus în intensitate, faţă de 11% (137 evenimente) în grupul de control (p=0,14).

Fibrilaţie atrială

Studiile ACTIVE-W şi ACTIVE-A, studii clinice separate în cadrul programului ACTIVE, au inclus pacienţi cu fibrilaţie atrială (FA) care au avut cel puţin un factor de risc pentru accidente vasculare. Pe baza criteriilor de includere, medicii au înrolat pacienţi în studiul ACTIVE-W dacă aceştia erau candidaţi pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK) (cum este warfarina). Studiul ACTIVE-A a inclus pacienţi care nu puteau fi trataţi cu AVK, deoarece ei nu erau eligibili sau nu au dorit să primească acest tratament.

Studiul ACTIVE-W a demonstrat că tratamentul cu un antagonist al vitaminei K a fost mai eficace comparativ cu clopidogrel şi AAS.

Studiul ACTIVE-A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a comparat clopidogrel 75 mg/zi + AAS (N=3772) cu placebo + AAS (N=3782). Doza recomandată de AAS a fost de 75 până la 100 mg/zi. Pacienţii au fost trataţi timp de până la 5 ani.

Pacienţii randomizaţi în cadrul programului ACTIVE au fost cei care aveau FA documentată, de exemplu fie FA permanentă sau cel puţin 2 episoade de FA intermitentă în ultimele 6 luni, şi care au avut cel puţin unul dintre următorii factori de risc: vârsta ≥75 ani sau vârsta cuprinsă între 55 şi 74 ani şi, fie diabet zaharat care necesită tratament medicamentos sau IM în antecedente, documentat, sau boală coronariană documentată; trataţi pentru hipertensiune arterială; accident vascular cerebral în antecedente, accident ischemic tranzitoriu (AIT) sau embolie sistemică non-SNC; disfuncţie ventriculară stângă cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng <45%; sau arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită. Valoarea medie a scorului CHADS2 a fost 2,0 (interval 0-6).

Criteriile majore de excludere pentru pacienţi au fost ulcer gastro-duodenal documentat în ultimele 6 luni; hemoragie intracraniană în antecedente; trombocitopenie semnificativă (numărul trombocitelor < 50 x 109/l); necesitatea tratamentului cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO); sau intoleranţă la oricare dintre cei doi compuşi.

Şapte zeci şi trei de procente (73%) dintre pacienţii înrolaţi în studiul ACTIVE-A nu au putut fi trataţi cu AVK ca urmare a evaluării medicale, incapacităţii de a urma programul privind monitorizarea INR (international normalised ratio), predispoziţiei pentru căderi sau traumatism cranian sau riscului specific de sângerare; în cazul a 26% dintre pacienţi, decizia medicului a avut la bază refuzul pacientului de a lua AVK.

Populaţia de pacienţi a inclus 41,8% femei. Media de vârstă a fost de 71 ani, 41,6% dintre pacienţi având ≥75 ani. Un total de 23,0% dintre pacienţi au fost trataţi cu antiaritmice, 52,1% cu beta-blocante, 54,6% cu inhibitori ai ECA şi 25,4% cu statine.

Numărul de pacienţi care au atins criteriul final principal (timpul până la prima apariţie a accidentului vascular cerebral, IM, emboliei sistemice non-SNC sau decesului de cauză vasculară) a fost de 832 (22,1%) în grupul tratat cu clopidogrel + AAS şi 924 (24,4%) în grupul tratat cu placebo + AAS (reducerea riscului relativ de 11,1%; IÎ 95%: 2,4% – 19,1%; p=0,013), a fost în principal datorat unei scăderi semnificative a incidenţei accidentelor vasculare cerebrale. Accidentele vasculare cerebrale au survenit la 296 (7,8%) dintre pacienţii trataţi cu clopidogrel + AAS şi 408 (10,8%) dintre pacienţii trataţi cu placebo + AAS (reducerea riscului relativ 28,4%; IÎ 95%: 16,8 – 38,3%; p=0,00001).

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu cu doze progresiv crescute, efectuat la 86 nou-născuţi sau sugari şi copii mici cu vârsta până la 24 luni, cu risc de apariţie a trombozei (PICOLO), clopidogrelul a fost evaluat pentru doze consecutive de 0,01, 0,1 şi 0,2 mg/kg la nou-născuţi, sugari şi copii mici şi 0,15 mg/kg numai la nou-născuţi. Doza de 0,2 mg/kg a realizat o inhibiţie medie procentuală de 49,3% (inhibarea agregării plachetare induse cu 5 µmoli ADP), care a fost comparabilă cu cea realizată la adulţi trataţi cu 75 mg Plavix pe zi.

Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, pe grupuri paralele (CLARINET), 906 copii (nou-născuţi, sugari şi copii mici) cu o boală cardiacă congenitală cianogenă, tratată paliativ prin şunt arterial sistemic-pulmonar, au fost randomizaţi pentru a fi trataţi cu clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau cu placebo (n=439) în asociere cu tratamentul de fond, până la momentul celei de a doua etape chirurgicale. Durata medie între realizarea şuntului paliativ şi prima administrare a medicamentului de studiat a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacienţi au fost trataţi concomitent cu AAS (doze cuprinse între 1 şi 23 mg/kg şi zi). Nu a existat o diferenţă semnificativă între grupuri privind criteriul final principal care combină decesul, tromboza şuntului sau intervenţia la nivel cardiac, înaintea vârstei de 120 de zile, după un eveniment considerat de natură trombotică (89 [19,1%] pentru grupul la care s-a administrat clopidogrel şi 90 [20,5%] pentru grupul la care s-a administrat placebo) (vezi pct. 4.2). Sângerarea a fost reacţia adversă cea mai frecvent raportată, atât în grupul la care s-a administrat clopidogrel, cât şi în grupul la care s-a administrat placebo; totuşi, nu a existat o diferenţă semnificativă între grupuri privind frecvenţa de apariţie a sângerării. În cadrul urmăririi pe termen lung din punct de vedere al siguranţei în acest studiu, 26 pacienţi care mai aveau şuntul prezent la vârsta de un an au fost trataţi cu clopidogrel până la vârsta de 18 luni. În timpul acestei urmăriri pe termen lung, nu au apărut elemente îngrijorătoare noi privind siguranţa.

Studiile CLARINET şi PICOLO au fost efectuate utilizând o soluţie constituită de clopidogrel. În cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativă efectuat la adulţi, soluţia constituită de clopidogrel a demonstrat un grad similar şi o rată uşor crescută de absorbţie a principalului metabolit (inactiv) circulant, comparativ cu comprimatul autorizat.

Proprietăți farmacocinetice

Absorbţie

Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală unică şi repetată a dozei de 75 mg pe zi. Media concentraţiilor plasmatice maxime ale clopidogrelului nemodificat (aproximativ 2,2-2,5 ng/ml după o doză unică de 75 mg administrată pe cale orală) a fost atinsă la aproximativ 45 minute după administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinară a metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia acestuia este de cel puţin 50%.

Distribuţie

In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit (inactiv) circulant se leagă reversibil de proteinele plasmatice umane (în proporţie de 98% şi, respectiv, 94%). Această legare de proteine nu este saturabilă in vitro pentru un interval larg de concentraţii.

Metabolizare

Clopidogrelul este metabolizat în proporţie mare la nivelul ficatului. In vitro şi in vivo, clopidogrelul este metabolizat în funcţie de două căi metabolice principale: una mediată de către esteraze şi care duce la hidroliza în derivatul inactiv al acidului carboxilic (85% dintre metaboliţii circulanţi), iar cealaltă mediată de enzimele citocromului P450. Clopidogrelul este mai întâi metabolizat la produsul intermediar 2-oxo-clopidogrel. Ulterior, metabolizarea produsului intermediar 2-oxo-clopidogrel duce la formarea metabolitului activ, un derivat tiolic al clopidogrelului. Metabolitul activ se formează, în principal, pe calea CYP2C19, cu contribuţia altor câtorva enzime CYP, inclusiv CYP1A2, CYP2B6 şi CYP3A4. Metabolitul tiolic activ care a fost izolat in vitro, se leagă rapid şi ireversibil de receptorii plachetari, inhibând astfel agregarea plachetară.

Cmax a metabolitului activ este de două ori mai mare după o doză unică de încărcare de 300 mg clopidogrel faţă de cea atinsă după patru zile cu doză de întreţinere de 75 mg. Cmax este atinsă după aproximativ 30 până la 60 minute după administrare.

Eliminare

La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu 14C, aproximativ 50% din doză s-a eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin fecale, într-un interval de 120 de ore după administrare. După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 75 mg, clopidogrelul are un timp de înjumătăţire de aproximativ 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru principalul metabolit (inactiv) circulant a fost de 8 ore, atât după administrarea unei doze unice, cât şi după administrarea de doze repetate.

Farmacogenetică

CYP2C19 este implicat în formarea atât a metabolitului activ, cât şi a metabolitului intermediar

2-oxo-clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele antiplachetare, aşa cum au fost determinate prin teste ex vivo de agregare plachetară, diferă în funcţie de genotipul CYP2C19.

Alela CYP2C19*1 corespunde metabolizării extensive, în timp ce alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 sunt nefuncţionale. Alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 reprezintă majoritatea alelelor cu funcţie redusă la metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă caucazieni (85%) şi asiatici (99%). Celelalte alele asociate cu metabolizare absentă sau redusă sunt mai puţin frecvente şi includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 şi *8. Un pacient cu status de metabolizator cu activitate enzimatică lentă va avea două alele cu funcţie pierdută aşa cum se defineşte mai sus. Frecvenţele publicate pentru genotipurile metabolizatorilor cu activitate enzimatică lentă pe calea CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pentru caucazieni, 4% pentru populaţia de culoare şi 14% pentru chinezi. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.

Un studiu clinic încrucişat care a inclus 40 subiecţi sănătoşi, 10 din fiecare dintre cele patru grupuri de metabolizatori CYP2C19 (cu activitate enzimatică ultrarapidă, extensivă, intermediară şi lentă), a evaluat răspunsurile farmacocinetic şi antiplachetar, utilizând o doză de 300 mg urmată de o doză de 75 mg/zi şi o doză de 600 mg urmată de o doză de 150 mg/zi, fiecare timp de 5 zile (starea de echilibru). Nu au fost observate diferenţe substanţiale între metabolizatorii cu activitate enzimatică ultrarapidă, extensivă şi intermediară în ceea ce priveşte expunerea la metabolitul activ şi inhibiția medie a agregării plachetare (IAP). La metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă, expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 63-71% comparativ cu metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă. După regimul de doze 300 mg/75 mg, răspunsurile antiplachetare s-au diminuat la metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă în medie cu 24% (24 ore) şi 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 μM ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) şi 58% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă şi comparativ cu o reducere de 37% (24 ore) şi 60% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate enzimatică intermediară. Atunci când metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă au fost trataţi cu regimul de doze 600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare faţă de regimul de doze 300 mg/75 mg. În plus, IAP a fost de 32% (24 ore) şi 61% (ziua 5), care a fost mai mare faţă de metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă la care s-a administrat regimul de doze 300 mg/75 mg şi au fost similare cu celelalte grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care s-a administrat regimul de doze 300 mg/75 mg. În cadrul studiilor care au vizat un efect clinic nu a fost stabilit un regim adecvat de doze pentru acest grup de pacienţi.

În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într-o meta-analiză incluzând 6 studii efectuate la 335 subiecţi trataţi cu clopidogrel la starea de echilibru, s-a arătat că expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate enzimatică intermediară şi 72% pentru metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă, în timp ce inhibarea agregării plachetare (5 μM ADP) a scăzut cu 5,9% şi, respectiv, cu 21,4% atunci când a fost comparată cu metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă.

Influenţa genotipului CYP2C19 asupra evoluției clinice la pacienţii trataţi cu clopidogrel nu a fost evaluată în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacienţii trataţi cu clopidogrel pentru care există rezultate ale genotipării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) şi ACTIVE-A (n=601), precum şi o serie de studii de cohortă publicate.

În studiul clinic TRITON-TIMI 38 şi 3 studii de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de pacienţi cu status fie de metabolizator cu activitate enzimatică intermediară, fie de metabolizator cu activitate enzimatică lentă a avut o rată mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic şi accident vascular cerebral) sau a trombozei de stent comparativ cu metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă.

În studiul clinic CHARISMA şi unul dintre studiile clinice de cohortă (Simon), a fost observată o rată crescută a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă când s-a comparat cu metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă.

În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE-A şi unul dintre studiile clinice de cohortă (Trenk), nu a fost observată o rată crescută a evenimentelor în funcţie de statusul metabolizatorului.

Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferenţe privind efectul la metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă.

Grupe speciale de pacienţi

Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută la aceste grupe speciale de pacienţi.

Insuficienţă renală

După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei între 5 şi 15 ml/min), nivelul de inhibare a agregării plachetare ADP-induse a fost mai mic (25%) decât cel observat la subiecţii sănătoşi, însă prelungirea timpului de sângerare a fost similară celei înregistrate la subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat o doză de 75 mg de clopidogrel pe zi. În plus, toleranţa clinică a fost bună la toţi pacienţii.

Insuficienţă hepatică

După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi timp de 10 zile la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă, inhibarea agregării plachetare ADP-induse a fost similară cu cea observată la subiecţii sănătoşi. Media prelungirii timpului de sângerare a fost, de asemenea, similară în cele două grupuri.

Rasă

Prevalenţa alelelor CYP2C19 care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19 este diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatură, sunt disponibile date limitate referitoare la populaţia asiatică, pentru a putea evalua implicaţiile clinice ale variabilităţii genetice a acestui CYP asupra evenimentelor considerate efect clinic.

Date preclinice de siguranţă

În timpul studiilor non-clinice efectuate la şobolan şi babuin, efectele cel mai frecvent observate au fost modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel puţin 25 de ori mai mare decât cea observată la subiecţii umani cărora li s-a administrat doza terapeutică de 75 mg/zi şi au fost consecinţa efectului asupra enzimelor hepatice implicate în metabolizare. La subiecţii umani cărora li s-a administrat clopidogrel în doza terapeutică nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice implicate în metabolizare.

De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice şi/sau vărsături).

Nu s-a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 de săptămâni la şoarece şi de 104 săptămâni la şobolan, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin 25 de ori expunerea unui subiect uman căruia i se administrează doza terapeutică de 75 mg/zi).

Clopidogrelul a fost studiat într-o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat genotoxicitate.

Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenicitate nici la şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a determinat o uşoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetică specifice efectuate cu clopidogrel marcat radioactiv, au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt excretaţi prin lapte. În consecinţă, un efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modificarea gustului laptelui) nu pot fi excluse.