Pradaxa 75 mg capsule

| DetaliiIndicații | Doze | Contraindicații | Interacțiuni | Sarcina |
Reacții adverse | Supradoza |

Detalii Pradaxa

Denumirea comerciala: PRADAXA 75mg
Denumirea comuna internationala: DABIGATRANUM ETEXILATUM – 75mg
Forma farmaceutica: capsule
Bucati: 30 capsule
Doza (concentratia): 75mg
Forma de prezentare: CUTIE X 3 BLIST. (AL/AL) X 10 CAPS. (30X1 BLISTER PERFORAT UNIDOZA )
Producator: BOEHRINGER
Tara: Germania
Cod CIM: W52942002

Cod ATC: B01AE07
B – sange si organe hematopoietice
B01 – anticoagulante
B01AE – inhibitori directi de trombina

Scanexpert - Centre de excelentă în imagistică

Medicamentul nu este listat.

Pret

Denumire comerciala Pret
(lei)
PRADAXA 75mg (R)
30 caps.
BOEHRINGER Germania
162.95
  1. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ Pradaxa

Fiecare capsulă conţine dabigatran etexilat (sub formă de mesilat) 75 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor vezi pct. 6.1.

  1. FORMA FARMACEUTICĂ Pradaxa

Capsulă.

Capsule cu capac opac, alb şi corp opac, alb, de mărimea 2, umplute cu granule gălbui. Capacul este inscripţionat cu simbolul companiei Boehringer Ingelheim, corpul cu „R75”.

  1. DATE CLINICE Pradaxa

4.1 Indicaţii terapeutice

Prevenţia primară a evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţii adulţi care au suferit o intervenţie chirurgicală electivă de înlocuire completă de şold sau o intervenţie chirurgicală de înlocuire completă a genunchiului.

4.2 Doze şi mod de administrare Pradaxa

Doze

Prevenţia primară a tromboembolismului venos în chirurgia ortopedică

Doze Prevenţia primară a tromboembolismului venos în chirurgia ortopedică (ppTEV în chirurgia ortopedică)

Pacienţi care au suferit o intervenţie chirurgicală electivă de înlocuire a genunchiului

Doza recomandată de Pradaxa este de 220 mg o dată pe zi, administrată sub forma a 2 capsule de 110 mg. Tratamentul oral trebuie iniţiat cu o singură capsulă de 110 mg administrată oral în intervalul de 1 – 4 ore de la finalizarea intervenţiei chirurgicale şi trebuie continuat cu 2 capsule o dată pe zi, timp de 10 zile.

Pacienţi care au suferit o intervenţie chirurgicală electivă de înlocuire de şold

Doza recomandată de Pradaxa este de 220 mg o dată pe zi, administrată sub forma a 2 capsule de 110 mg. Tratamentul oral trebuie iniţiat cu o singură capsulă de 110 mg administrată oral în intervalul de 1 – 4 ore de la terminarea intervenţiei chirurgicale şi trebuie continuat cu 2 capsule o dată pe zi, timp de 28–35 zile.

Pentru următoarele grupuri de pacienţi doza zilnică recomandată de Pradaxa este de 150 mg administrată o dată pe zi sub formă a 2 capsule de 75 mg.

Tratamentul oral trebuie iniţiat cu o singură capsulă de 75 mg administrată oral în intervalul de 1- 4 ore de la terminarea intervenţiei chirurgicale şi trebuie continuat cu 2 capsule o dată pe zi, timp de 10 zile (intervenţie chirurgicală electivă de înlocuire a genunchiului ) sau 28–35 zile (intervenţie chirurgicală electivă de înlocuire de şold):

  • Pacienţi cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei ClCr 30 – 50 mL/ min[vezi Insuficienţa renală (ppTEV în chirurgia ortopedică)]
  • Pacienţi cărora li se administrează concomitent verapamil, amiodaronă, chinidină [vezi Administrarea concomitentă de Pradaxa cu inhibitori slabi spre moderaţi ai glicoproteinei P (gp-P), adică amiodaronă, chinidină sau verapamil (ppTEV în chirurgia ortopedică)]
    • Pacienţi cu vârsta de 75 de ani sau peste [ vezi Vârstnici (ppTEV în chirurgia ortopedică)]În ambele tipuri de intervenţii chirurgicale, dacă nu se realizează hemostaza, iniţierea tratamentului trebuie amânată. Dacă tratamentul nu este iniţiat în ziua intervenţiei chirurgicale, atunci tratamentul trebuie iniţiat cu 2 capsule o dată pe zi.

 

Grupe de pacienți

În ambele tipuri de intervenţii chirurgicale, dacă nu se realizează hemostaza, iniţierea tratamentului trebuie temporizată. Dacă tratamentul nu este iniţiat în ziua intervenţiei chirurgicale, atunci tratamentul trebuie iniţiat cu 2 capsule o dată pe zi.

Evaluarea funcţiei renale înainte de începerea tratamentului şi pe parcursul tratamentului cu Pradaxa

La toţi pacienţii și mai ales la vârstnici (>75 ani), deoarece insuficiența renală poate fi mai frecventă la această grupă de vârstă:

Funcţia renală trebuie evaluată prin calcularea clearance-ului creatininei (ClCr) înainte de iniţierea tratamentului cu Pradaxa pentru a exclude pacienţii cu insuficienţă renală severă (adică ClCr< 30 mL/min) (vezi pct 4.3, 4.4 şi 5.2).

Funcţia renală trebuie de asemenea evaluată atunci când apare suspiciunea de degradare a funcţiei renale pe parcursul tratamentului (de exemplu: hipovolemie, deshidratare şi în cazul administrării concomitente a anumitor medicamente )

Metoda care trebuie utilizată pentru estimarea funcţiei renale (ClCr in mL/min) este metoda Cockcroft- Gault.

Doze omise

Se recomandă continuarea administrării dozelor de Pradaxa rămase la aceeaşi oră în ziua următoare.

Nu trebuie administrate doze duble pentru a compensa dozele individuale omise.

Întreruperea administrării Pradaxa

Tratamentul cu Pradaxa nu trebuie întrerupt fără a consulta medicul. Pacienții trebuie instruiți să se adreseze medicului curant în cazul în care manifestă simptome gastro-intestinale, de exemplu dispepsie (vezi pct. 4.8).

Modificarea tratamentului

De la tratamentul cu Pradaxa la tratamentul cu anticoagulant parenteral:

Se recomandă păstrarea unui interval de 24 ore între administrarea ultimei doze şi schimbarea de la tratamentul cu Pradaxa la un anticoagulant parenteral (vezi pct. 4.5).

De la tratamentul cu un anticoagulant parenteral la Pradaxa:

Tratamentul cu anticoagulant parenteral trebuie întrerupt și administrarea Pradaxa trebuie începută cu 0-2 ore anterior momentului administrării următoarei doze de tratament alternativ sau în momentul întreruperii acestuia în cazul tratamentelor continue (de exemplu heparină nefracţionată administrate intravenos HNF) (vezi pct. 4.5).

Grupe de pacienţi

Insuficienţă renală

Tratamentul cu Pradaxa la pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei (ClCr) < 30 mL/min) este contraindicat (vezi pct. 4.3).

Se recomandă reducerea dozei în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală moderată (ClCr 30-50 mL/min) (vezi tabelul 1 de mai sus și pct. 4.4 şi 5.1).

Administrarea concomitentă de Pradaxa cu inhibitori slabi spre moderaţi ai glicoproteinei P (gp-P), adică amiodaronă, chinidină sau verapamil

Doza trebuie redusă după cum se arată în tabelul 1 (vezi și pct.4.4 şi 4.5). În această situaţie Pradaxa şi aceste medicamente trebuie administrate concomitent.

La pacienţii cu insuficienţă renală moderată cărora li s-a administrat concomitent verapamil, trebuie luată în considerare o reducere a dozei de Pradaxa la 75 mg pe zi (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Vârstnici

La pacienţii vârstinici (> 75 ani) se recomandă reducerea dozei (vezi tabelul 1 de mai sus și pct. 4.4 şi 5.1).

Greutate

Experienţa clinică este foarte limitată în cazul pacienţilor cu o greutate corporală < 50 kg sau > 110 kg la dozele recomandate. Având în vedere datele clinice şi farmacocinetice disponibile, nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2), dar se recomandă monitorizarea clinică atentă (vezi pct. 4.4).

Sex

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Nu există date relevante privind utilizarea Pradaxa la copii şi adolescenţi pentru indicaţia de prevenţie primară a evenimentelor tromboembolice venoase la pacienţi care au suferit o intervenţie chirurgicală electivă de înlocuire completă a articulaţiilor şoldului sau a genunchiului.

Mod de administrare

Pradaxa este destinat administrării orale.

Capsulele pot fi administrate cu sau fără alimente. Pradaxa trebuie înghiţit întreg cu un pahar cu apă, pentru a uşura transportul/transferul/trecerea către stomac.

Pacienţii trebuie instruiţi să nu deschidă capsula deoarece acest lucru poate creşte riscul de sângerare (vezi pct. 5.2 şi 6.6).

4.3 Contraindicaţii

  • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct.6.1
  • Pacienţi cu insuficienţă renală severă (ClCr < 30 mL/min)
  • Sângerări active semnificative din punct de vedere clinic
  • Leziuni sau afecţiuni dacă sunt considerate un factor de risc important pentru sângerări majore.

Acestea pot include ulceraţii gastrointestinale curente sau recente, prezenţă a neoplasmului malign cu risc crescut de sângerare, leziuni recente la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţii chirurgicale cerebrale, spinale sau oftalmologice recente, hemoragii intracraniene recente, varice esofagiene prezente sau suspectate, malformaţii arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intraspinale sau intracerebrale

  • Tratamentul concomitent cu orice alte anticoagulante, de exemplu heparine nefracţionate (HNF), heparine cu masă moleculară mică (enoxaparină, dalteparină, etc), derivaţi heparinici (fondaparinux etc), anticoagulante orale (warfarină, rivaroxaban, apixaban, etc) cu excepţia unor situații specifice. Acestea sunt atunci când se modifică tratamentul anticoagulant (vezi pct.4.2), atunci când HNF sunt administrate în dozele necesare pentru a menţine funcţional cateterul venos central sau cateterul arterial sau atunci când HNF sunt administrate în timpul ablației prin cateter pentru fibrilație atrială (vezi 4.5)
  • Insuficienţă hepatică sau boală hepatică la care se aşteaptă un impact asupra supravieţuirii
  • Tratament concomitent cu următorii inhibitori puternici ai gp-P: ketoconazol, ciclosporină, itraconazol şi dronedaronă cu administrare sistemică (vezi pct. 4.5)
  • Proteză valvulară cardiacă mecanică ce necesită tratament cu anticoagulante (vezi pct.5.1).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Risc hemoragic

Pradaxa trebuie utilizat cu precauţie în afecţiunile cu risc hemoragic crescut sau la administrarea concomitentă de medicamente care afectează hemostaza prin inhibarea agregării plachetare. Sângerarea în timpul tratamentului cu Pradaxa poate avea orice localizare. Simptome ca scăderea inexplicabilă a valorilor hemoglobinei şi/sau a hematocritului precum şi a tensiunii arteriale pot constitui indicii care impun căutarea sursei hemoragiei.

Pentru situații în care viața pacientului este in pericol sau în cazul unor sângerari necontrolate, atunci când este necesară oprirea rapidă a efectului anticoagulant al dabigatranului, este disponibil agentul specific de neutralizare (Praxbind, idarucizumab) (vezi pct.4.9).

Administrarea inhibitorilor agregării plachetare, de exemplu clopidogrel și acid acetilsalicilic (AAS) sau a  anti-inflamatoarelor nesteroidiene (AINS), precum şi prezenţa esofagitei, gastritei sau a refluxului gastroesofagian cresc riscul de apariţie a hemoragiei gastrointestinale.

Factori de risc

Tabelul 2 prezintă sumar factorii ce pot creşte riscul de apariţie a hemoragiilor.

Tabelul 2: Factori ce pot creşte riscul de apariţie a hemoragiilor.

Factori farmacodinamici şi farmacocinetici Vârsta ≥ 75 ani

Factori care cresc concentraţiile plasmatice de dabigatran

Majori:

  • Insuficienţă renală moderată (ClCr 30- 50 mL/min)
  • Inhibitori gp-P puternici (vezi pct. 4.3 și 4.5)
  • Administrare concomitentă de inhibitor gp-P slab până la moderat (de exemplu amiodaronă, verapamil, chinidină și ticagrelor; vezi pct. 4.5)
  • Minori:
  • Greutate corporală mică (< 50 kg)
  • Interacţiuni farmacodinamice (vezi pct. 4.5)  AAS și alți inhibitori ai agregării plachetare, de exemplu clopidogrel
  • AINS
  • SSRIs sau SNRIs
  • Alte medicamente care pot afecta hemostaza Afecţiuni/ proceduri care implică un risc hemoragic deosebit
  • Tulburări de coagulare congenitale sau
  • dobândite
  • Trombocitopenie sau tulburări ale funcţiei plachetare
  • Biopsie recentă, traumatism major
  • Endocardită bacteriană
  • Esofagită, gastrită sau reflux gastroesofagian

Datele disponibile referitoare la pacienţi cu greutatea corporală < 50 kg sunt limitate (vezi pct. 5.2).

Precauții și abordarea terapeutică a riscului hemoragic

Pentru abordarea terapeutică a complicațiilor hemoragice, vezi și pct. 4.9.

Evaluarea raportului risc-beneficiu

Prezenţa leziunilor, afecţiunilor, procedurilor şi /sau tratamentului farmacologic (cum este administrarea de medicamente AINS, SSRI şi SNRI, vezi pct. 4.5) cu un risc de sângerare semnificativ crescut necesită o evaluare atentă a raportului risc-beneficiu. Pradaxa trebuie administrată numai dacă beneficiile depăşesc riscul de sângerare.

Monitorizare clinică atentă

Observarea atentă a semnelor de sângerare sau a anemiei este recomandată pe tot parcursul perioadei de tratament, în special în cazul în care factorii de risc sunt asociaţi (vezi tabelul 2 de mai sus). Este necesară prudență specială în cazul administrării Pradaxa concomitent cu verapamil, amiodaronă, chinidină sau claritromicină (inhibitori gp-P) și în special în cazul apariţiei sângerărilor, mai ales la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (vezi pct. 4.5).

Observarea atentă a semnelor de sângerare este recomandată la pacienții tratați concomitent cu AINS (vezi pct. 4.5).

Întreruperea administrării Pradaxa

Pacienţii care dezvoltă insuficienţă renală acută trebuie să întrerupă tratamentul cu Pradaxa (vezi și pct. 4.3).

Atunci când apar sângerări severe tratamentul trebuie întrerupt şi căutată sursa sângerării și poate fi avută în vedere utilizarea agentului specific de neutralizare Praxbind (idarucizumab) (vezi pct. 4.9 Abordarea terapeutică a complicațiilor hemoragice).

Reducerea dozei

Se recomandă reducerea dozei conform indicațiilor de la pct. 4.2.

Utilizarea de inhibitori ai pompei de protoni

Poate fi avută în vedere administrarea unui inhibitor al pompei de protoni (IPP) pentru prevenirea sângerărilor gastro-intestinale.

Parametrii de laborator privind coagularea

Cu toate că, în general, administrarea Pradaxa nu necesită monitorizarea de rutină a efectului anticoagulant, măsurarea efectului de anticoagulare legat de administrarea de dabigatran poate fi utilă pentru detectarea expunerii excesive la dabigatran în prezenţa factorilor de risc adiţionali.

Teste ca timpul de trombină diluată (dTT), timpul de coagulare ecarin (ECT) şi testul timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT) pot furniza informaţii utile, dar rezultatele lor trebuie interpretate cu precauţie din cauza variabilității între teste (vezi pct 5.1). Testul privind Raportul Internațional Normalizat (INR) este neconcludent la pacienţii cărora li se administrează Pradaxa şi au fost raportate creşteri fals pozitive ale INR-ului. Din această cauză, nu trebuie efectuate teste INR.

Tabelul 3 indică acele valori de bază ale rezultatelor testelor, care pot fi asociate cu un risc crescut de sângerare (vezi pct. 5.1):

Tabelul 3: Valori de bază ale rezultatelor testelor, care pot fi asociate cu un risc crescut de sângerare

Test (valoarea de bază) dTT [ng/mL] > 67

ECT [x-ori limita superioară a normalului]

Nu există date aPTT [x-ori limita superioară a >1,3 normalului]

INR Nu trebuie efectuat

Utilizarea medicamentelor fibrinolitice pentru tratamentul accidentului vascular cerebral ischemic

Poate fi avută în vedere utilizarea medicamentelor fibrinolitice pentru tratamentul accientului vascular ischemic acut dacă pacientul prezintă un dTT, ECT sau un aPTT care nu depăşesc limita superioară a normalului (LSN) conform limitei de referinţă locale.

Intervenţii chirurgicale

Pacienţii trataţi cu Pradaxa supuşi unor intervenţii chirurgicale sau proceduri invazive prezintă risc crescut de apariţie a sângerărilor. De aceea, efectuarea intervenţiilor chirurgicale poate necesita întreruperea temporară a tratamentului cu Pradaxa.

Întreruperea temporară a tratamentului trebuie efectuată cu precauţie şi este necesară monitorizarea terapiei anticoagulante. La pacienţi cu insuficienţă renală clearance-ul dabigatran poate fi mai prelungit (vezi pct. 5.2). Acest aspect trebuie luat în considerare înaintea oricărei proceduri. În astfel de situaţii poate fi utilă efectuarea unui test de coagulare pentru a stabili dacă hemostaza este încă afectată (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Intrervenții chirurgicale sau proceduri de urgență

Administrarea Pradaxa trebuie întreruptă temporar. Atunci când este necesară neutralizarea rapidă a efectului anticoagulant al Pradaxa este disponibil agentul specific de neutralizare (Praxbind, idarucizumab).

Tratamentul de neutralizare a efectului dabigatran expune pacienții la riscul trombotic al patologiei subiacente. Tratamentul cu Pradaxa poate fi reinițiat la 24 de ore de la administrarea Praxbind (idarucizumab), dacă pacientul este stabil clinic și a fost atinsă starea adecvată de hemostază.

Intervenții chirurgicale/proceduri subacute

Administrarea Pradaxa trebuie întreruptă temporar. O operaţie /intervenţie trebuie temporizată, dacă este posibil cu cel puţin 12 ore după administrarea ultimei doze. Dacă intervenţia chirurgicală nu poate fi amânată riscul de sângerare poate fi crescut. Riscul apariţiei sângerării trebuie evaluat în comparaţie cu caracterul urgent al intervenţiei.

Intervenții chirurgicale elective

Dacă este posibil administrarea Pradaxa trebuie întreruptă cu cel puțin 24 de ore înainte de procedurile chirurgicale sau invazive. La pacienți cu risc crescut de sângerare sau în cazul intervențiilor chirurgicale majore, când poate fi necesară hemostaza completă, trebuie avută în vedere întreruperea administrării Pradaxa cu cel puțin 2-4 zile înaintea intervenției.

Tabelul 4 prezintă sumar regulile care trebuie aplicate la întreruperea tratamentului cu dabigatran înainte de efectuarea unor proceduri chirurgicale sau invazive.

Tabelul 4: Regulile care trebuie aplicate la întreruperea tratamentului cu dabigatran înainte de

efectuarea unor proceduri chirurgicale sau invazive

Funcţie renală

(ClCr în mL/min)

Timp de înjumătăţire estimativ (ore)

Administrarea Pradaxa trebuie oprită înainte de intervenţia

chirurgicală electivă

Risc crescut de sângerare sau intervenţie chirurgicală

Risc normal

≥ 80 ~ 13 2 zile înainte 24 ore înainte

≥ 50-< 80 ~ 15 2-3 zile înainte 1-2 zile înainte

≥ 30-< 50 ~ 18 4 zile înainte 2-3 zile înainte (> 48 ore)

Anestezie rahidiană/anestezie epidurală/puncţie lombară

Proceduri precum anestezia rahidiană pot necesita funcţie hemostatică completă.

Riscul apariţiei hematoamelor spinale sau epidurale poate fi mai mare în cazul puncţiilor traumatice sau repetate şi prin utilizarea prelungită a cateterelor epidurale. După îndepartarea unui cateter, trebuie să treacă un interval de cel puţin 2 ore înainte de administrarea primei doze de Pradaxa. Aceşti pacienţi necesită monitorizarea frecventă a semnelor şi simptomelor neurologice unui posibil hematom spinal sau epidural.

Faza postoperatorie

Administrarea Pradaxa trebuie reluată după o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală imediat ce permite situaţia clinică şi este restabilită hemostaza adecvată.

Pacienţii cu risc de sângerare sau pacienţii cu risc de supraexpunere, în special cei cu insuficienţă renală moderată (ClCr 30-50 mL/min) trebuie trataţi cu prudenţă (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Pacienţi cu risc crescut de mortalitate operatorie şi cu factori de risc intrinseci pentru evenimente tromboembolice.

Datele privind siguranţa şi eficacitatea utilizării Pradaxa sunt limitate la aceşti pacienţi şi, ca urmare, aceştia trebuie trataţi cu prudenţă.

Intervenţie chirurgicală pentru fractura de şold

Nu există date disponibile privind administrarea Pradaxa la pacienţii care au suferit o intervenţie chirurgicală pentru fractură de şold. Ca urmare, tratamentul nu este recomandat.

Insuficiență hepatică

Pacienţii cu valori crescute ale enzimelor hepatice > 2 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN) au fost excluşi din studiile clinice care investigau prevenţia tromboembolismului venos (TEV) după o intervenţie chirurgicală electivă de înlocuire a articulaţiei şoldului sau genunchiului. Nu sunt disponibile date privind administrarea la această grupă de pacienţi şi, de aceea, administrarea Pradaxa la această grupă de pacienţi nu este recomandată. În insuficienţa hepatică sau boala hepatică la care se aşteaptă un impact asupra supravieţuirii administrarea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Interacţiuni cu inductori gp-P

Este de aşteptat ca administrarea concomitentă a unor inductori ai gp-P să producă o scădere a concentraţiei plasmatice a dabigatran şi de aceea administrarea acestora trebuie evitată (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni privind transportorul

Dabigatran etexilat este un substrat pentru transportorul de eflux gp-P. Se aşteaptă ca administrarea concomitentă de inhibitori ai gp-P (vezi tabelul 5) să producă o creştere a concentraţiilor plasmatice de dabigatran.

În cazul în care nu este menţionat altfel, în cazul administrării concomitente a dabigatran etexilat cu inhibitori puternici ai gp-P este necesară monitorizare clinică atentă (în vederea decelării semnelor de sângerare sau anemie). Poate fi necesară reducerea dozei în asociere cu unii inhibitori ai gp-P (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.4 şi 5.1).

Tabelul 5: Interacțiuni privind transportorul

Inhibitori ai gp-P

Utilizarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3)

Ketoconazol Administrarea de ketoconazol creşte valorile totale ale ASC0-∞ şi Cmax pentru dabigatran de 2,38 ori, respectiv de 2,35 ori după o doză orală unică de 400 mg şi de 2,53 ori, respectiv de 2,49 ori după multiple administrări orale de 400 mg ketoconazol o dată pe zi.

Dronedaronă Atunci când dabigatran etexilat şi dronedaronă sunt administrate în acelaşi timp, valorile ASC0-∞ şi Cmax ale dabigatranului total cresc de aproximativ 2,4 ori, respectiv de 2,3 ori, după mai multe administrări de doze de dronedaronă 400 mg de două ori pe zi şi de 2,1 ori, respectiv 1,9 ori după administrarea unei doze unice de 400 mg.

Itraconazol, ciclosporină

Pe baza rezultatelor in vitro poate fi de așteptat un efect similar cu al ketoconazolului.

Utilizarea concomitentă nu este recomandată

Tacrolimus A fost evidenţiat că tacrolimus are in vitro un efect inhibitor asupra gp-P similar cu itraconazolul şi ciclosporina. Dabigatran etexilat nu a fost studiat din punct de vedere clinic împreună cu tacrolimus. Cu toate acestea, datele clinice limitate cu un alt substrat al gp-P (everolimus) sugerează că efectul inhibitor al gp-P exercitat de tacrolimus este mai slab decât acela observat la inhibitorii puternici ai gp-P.

Este necesară prudență în cazul utilizării concomitente (vezi pct. 4.2 și 4.4)

Verapamil Când dabigatran etexilat (150 mg) a fost administrat pe cale orală concomitent cu verapamil, Cmax şi ASC ale dabigatran au fost crescute, dar amplitudinea acestor modificări diferă în funcţie de momentul administrării şi forma farmaceutică a verapamilului (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Cea mai mare creştere a expunerii la dabigatran a fost observată odată cu prima doză de verapamil cu eliberare imediată administrată cu o oră înainte de administrarea dabigatran etexilat (creşterea Cmax de aproximativ 2,8 ori şi a ASC de aproximativ 2,5 ori). Efectul a fost progresiv descrescător odată cu administrarea unei forme cu eliberare prelungită (creşterea Cmax de aproximativ 1,9 ori şi a ASC de aproximativ 1,7 ori) sau administrarea de doze repetate de verapamil (creşterea Cmax de aproximativ 1,6 ori şi a ASC de aproximativ 1,5 ori).

Nu a fost observată nicio interacţiune semnificativă la administrarea verapamil în interval de 2 ore după dabigatran etexilat (creşterea Cmax de aproximativ 1,1 ori şi a ASC de aproximativ 1,2 ori). Acest lucru se explică prin absorbţia completă a dabigatran după 2 ore (vezi pct. 4.4).

Amiodaronă

Când Pradaxa a fost administrat în asociere cu o doză orală unică de amiodaronă 600 mg, mărimea şi viteza de absorbţie a amiodaronei şi a metabolitului său activ, DEA, nu au fost modificate semnificativ. ASC şi Cmax ale dabigatran au fost crescute de aproximativ 1,6 ori, respectiv 1,5 ori. Având în vedere timpul lung de înjumătăţire plasmatică al amiodaronei, posibilitatea unei interacţiuni poate exista câteva săptămâni după întreruperea administrării amiodaronei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Chinidină

Chinidina a fost administrată în doze de 200 mg la interval de două ore până la o doză totală de 1000 mg. Dabigatran etexilat a fost administrat de două ori pe zi timp de trei zile consecutiv, în cea de-a treia zi cu sau fără chinidină. La administrarea concomitentă a chinidinei, parametrii ASCτ,ss şi Cmax,ss au crescut în medie de 1,53 ori şi respectiv 1,56 ori (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Claritromicină

La administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi) şi dabigatran etexilat la voluntari sănătoşi a fost observată o creştere a ASC de aproximativ 1,19 ori şi a Cmax de aproximativ 1,15 ori.

Ticagrelor

La administrarea concomitentă a unei doze unice de 75 mg dabigatran etexilat cu o doză de încărcare de 180 mg ticagrelor, ASC şi Cmax ale dabigatran au crescut de 1,73 ori şi respectiv 1,95 ori (+73% şi 95%). După administrarea de doze multiple de ticagrelor 90 mg de două ori pe zi expunerea la dabigatran a crescut de 1,56 ori şi respectiv 1,46 ori pentru Cmax și ASC.

Administrarea concomitentă a unei doze de încărcare de 180 mg ticagrelor și 110 mg dabigatran etexilat (la starea de echilibru) a crescut ASCτ,ss și Cmax,ss ale dabigatran etexilat de 1,49 ori și respectiv 1,65 ori comparativ cu administrarea dabigatran etexilat în monoterapie. La administrarea unei doze de încărcare de 180 mg ticagrelor după 2 ore de la administrarea a 110 mg dabigatran etexilat (la starea de echilibru), creșterea ASCτ,ss și Cmax,ss a dabigatran etexilat a fost redusă la 1,27 ori și respectiv 1,23 ori comparativ cu administrarea dabigatran etexilat în monoterapie. Acestă administrare eșalonată este administrarea recomandată pentru inițierea ticagrelor cu o doză de încărcare.

Administrarea concomitentă a 90 mg ticagrelor de două ori pe zi (doza de întreținere) cu 110 mg dabigatran etexilat crește ASCτ,ss și Cmax,ss ajustate de 1,26 ori și respectiv 1,29 ori, comparativ cu dabigatran etexilat administrat în monoterapie.

Posaconazol

Posaconazol are, de asemenea, efect inhibitor asupra gp-P până la un punct, dar acest aspect nu a fost studiat clinic. Administrarea concomitentă a Pradaxa cu posaconazol trebuie făcută cu prudenţă.

Inductori ai gp-P

Utilizarea concomitentă trebuie evitată.

de exemplu rifampicină, sunătoare (Hypericum perforatum), carbamazepine sau fenitoină

Administrarea concomitentă se aşteaptă să producă o scădere a concentraţiilor de dabigatran.

Pre-dozarea inductorului rifampicină la o doză de 600 mg o dată pe zi timp de 7 zile a diminuat concentraţia plasmatică maximă totală a dabigatran şi expunerea totală cu 65,5% și respectiv 67%. Efectul inductor a fost scăzut rezultând o expunere la dabigatran apropiată referinţei în ziua 7 după întreruperea tratatmentului cu rifampicină.

Nu s-a observat nicio creştere consecutivă a biodisponibilităţii în următoarele 7 zile.

Inhibitori de protează, de exemplu ritonavir

Utilizarea concomitentă nu este recomandată de exemplu ritonavir şi Combinaţiile sale cu alţi inhibitori de protease Acestea influenţează gp-P (fie sub formă de inhibitori, fie ca inductori). Acţiunea acestora nu a fost studiată şi, de aceea, nu se recomandă administrarea lor concomitent cu Pradaxa.

Substratul gp-P

Digoxină Când Pradaxa a fost administrat concomitent cu digoxină, într-un studiu efectuat la 24 de subiecţi sănatoşi, nu s-au observat modificări în expunerea la digoxină și nici modificări relevante clinic în expunerea la dabigatran.

Medicamente anticoagulante şi antiagregante plachetare

Nu există date sau există expierienţă limitată în cazul următoarelor tratamente care pot creşte riscul de sângerare atunci când sunt administrate concomitent cu Pradaxa: anticoagulate, cum sunt heparine nefracţionate (HNF), heparine cu masă moleculară mică (HMMM) şi derivaţi de heparină (fondaparinux, desirudină), medicamente trombolitice şi antagonişti ai vitaminei K, rivaroxaban sau alte anticoagulante orale (vezi pct. 4.3) şi alte medicamente antiagregante plachetare, cum sunt antagonişti ai receptorilor GPIIb/IIIa, ticlopidină, prasugrel, ticagrelor, dextran şi sulfinpirazonă (vezi pct. 4.4).

HNF poate fi administrată în doze necesare pentru menţinerea unui cateter venos central sau arterial neobliterat sau în timpul ablației prin cateter pentru fibrilație atrială (vezi pct. 4.3).

Tabelul 6: Interacțiuni cu medicamente anticoagulante şi antiagregante plachetare

AINS S-a demonstrat că AINS administrate ca analgezice pentru o perioadă scurtă de timp nu se asociază cu un risc crescut de sângerare atunci când au fost administrate concomitant cu dabigatran etexilat. Utilizarea de lungă durată a AINS a crescut riscul de sângerare cu aproximativ 50% atât pentru dabigatran, cât şi pentru warfarină.

Clopidogrel Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi tineri de sex masculin, administrarea concomitentă de dabigatran etexilat şi clopidogrel nu a produs o prelungire suplimentară a timpilor de sângerare la nivelul capilarelor comparativ cu administrarea clopidogrel în monoterapie. În plus, ASCτ,ss şi Cmax,ss şi măsurătorile parametrilor de coagulare pentru efectul dabigatran sau inhibarea agregării plachetare ca măsură a efectului clopidogrel au rămas în esenţă nemodificate comparând tratamentul asociat cu monoterapia. La o doză de încărcare de 300 mg sau 600 mg clopidogrel ASCτ,ss şi Cmax,ss ale dabigatran sau mărit cu aproximativ 30-40% (vezi pct. 4.4).

AAS Administrarea concomitentă de AAS şi 150 mg dabigatran etexilat de două ori pe zi poate creşte riscul pentru orice sângerare de la 12% la 18% şi 24% cu 81 mg şi respective 325 mg AAS (vezi pct. 4.4).

HMMM Administrarea concomitentă a HMMM, cum sunt de exemplu enoxaparină şi dabigatran etexilat, nu a fost investigată în mod specific. După trecerea de la tratamentul de 3 zile cu o doză unică de 40 mg enoxaparină pe zi, administrată subcutanat, la 24 ore după administrarea ultimei doze de enoxaparină expunerea la dabigatran a fost uşor mai scăzută decât după administrarea în monoterapie a dabigatran etexilat (doză unică de 220 mg). După administrarea dabigatran etexilat cu un tratament prealabil cu enoxaparină a fost observată o activitate anti-FXa/FIIa mai accentuată comparativ cu cea observată după tratamentul cu dabigatran etexilat în monoterapie. Se consideră că acest lucru se datorează efectului de carry-over (rezidual) al tratamentului cu enoxaparină şi este considerat nesemnificativ din punct de vedere clinic. Alte teste de anti-coagulare legate de tratamentul cu dabigatran nu au fost modificate semnificativ de tratamentul prealabil cu enoxaparină.

Alte interacțiuni

Tabelul 7: Alte interacțiuni

Inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (SSRIs) sau inhibitori selectivi de recaptare a serotoninnorepinefrinei

(SNRIs)

SSRIs, SNRIs SSRIs şi SNRIs au crescut riscul de apariţie a sângerărilor la toate grupurile de tratament dintr-un studiu clinic de fază III în care dabigatran a fost comparat cu warfarina pentru prevenirea accidentului vascular cerebral la pacienți cu fibrilație atrială (RE-LY).

Substanțe care influențează pH-ul gastric

Pantoprazol Când Pradaxa a fost administrat concomitent cu pantoprazol, s-a observat o scădere de aproximativ 30% a ASC a dabigatranului. În studiile clinice, pantoprazol şi alţi inhibitori ai pompei de protoni (IPP) au fost administraţi concomitent cu Pradaxa, iar acest tratament cu IPP nu a părut să reducă eficacitatea Pradaxa.

Ranitidină Administrarea ranitidinei împreună cu Pradaxa nu a avut niciun efect clinic relevant asupra procentului absorbţiei dabigatran.

Interacţiuni legate de profilul metabolic al dabigatran etexilat şi al dabigatran

Dabigatran etexilat şi dabigatran nu sunt metabolizate de sistemul enzimatic al citocromului P450 şi nu au efecte in vitro asupra izoenzimelor citocromului uman P450. Prin urmare, nu se aşteaptă interacţiuni medicamentoase în cazul dabigatran.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei în perioada fertilă

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să evite sarcina pe durata tratamentului cu Pradaxa.

Sarcina

Există un volum limitat de date privind utilizarea Pradaxa la femeile gravide.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Pradaxa nu trebuie utilizat întimpul sarcinii decât în cazul în care este absolut necesar.

Alăptarea

Nu există date clinice privind efectul dabigatran asupra nou născuţilor pe durata alăptării.

Pe toată durata tratamentului cu Pradaxa se va întrerupe alăptarea.

Fertilitate

Nu există date disponibile la om.

În studiile efectuate la animale privind efectele asupra fertilităţii la femele a fost observată o scădere a implantărilor şi o creştere a pierderii preimplantate la doze de 70 mg/kg (reprezentând o expunere plasmatică de 5 ori mai mare decât expunerea la pacienţi). Nu au fost observate alte efecte asupra fertilităţii la femele. Nu s-a observat niciun efect asupra fertilităţii la masculi. La doze maternotoxice (reprezentând o expunere plasmatică de 5-10 ori mai mare decât expunerea la pacienţi) a fost observată o scădere a masei corporale fetale şi a viabilităţii embriofetale precum şi o creştere a malformaţiilor fetale la şobolani şi iepuri. În studiile pre- şi postnatale a fost observată o creştere a mortalităţii fetale la doze care au fost toxice pentru femelele gestante (o doză corespunzătoare unui nivel de expunere plasmatică de 4 ori mai mare decât expunerea la pacienţi).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pradaxa nu are efect sau are un efect neglijabil asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Sumarul profilului de siguranţă

În studiile controlate activ privind prevenţia TEV, 6684 pacienți au fost trataţi cu Pradaxa 150 mg sau 220 mg pe zi.

Cele mai frecvent raportate evenimente sunt sângerările, apărând la aproximativ 14% dintre pacienţi; frecvenţa sângerărilor majore (incluzând sângerări la nivelul plăgii) este mai mică de 2%.

Deşi rare ca frecvenţă în studiile clinice, pot să apară sângerări majore sau severe şi indiferent de locul sângerării, pot avea ca rezultat invaliditate, evenimente care pun viaţa în pericol sau chiar deces.

Lista în format tabelar a reacţiilor adverse

Tabelul 8 prezintă reacţiile adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe (ASO) şi în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 8: Reacţii adverse

ASO / termen preferat Frecvență

Tulburări hematologice şi limfatice

Hemoglobină scăzută Frecvente

Anemie Mai puţin frecvente

Valoare scăzută a hematocritului Mai puţin frecvente

Trombocitopenie Rare

Tulburări ale sistemului imunitar

Hipersensibilitate la medicament Mai puţin frecvente

Reacţii anafilactice Rare

Angioedem Rare

Urticarie Rare

Erupţie cutanată tranzitorie Rare

Prurit Rare

Bronhospasm Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări ale sistemului nervos

Hemoragie intracraniană Rare

Tulburări vasculare

Hematom Mai puţin frecvente

Hemoragie a plăgii Mai puţin frecvente

Hemoragie Rare

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Epistaxis Mai puţin frecvente

Hemoptizie Rare

Tulburări gastro-intestinale

Hemoragie gastro-intestinală Mai puţin frecvente

Hemoragie rectală Mai puţin frecvente

Hemoragie hemoroidală Mai puţin frecvente

Diaree Mai puţin frecvente

Greaţă Mai puţin frecvente

Vărsături Mai puţin frecvente

Ulcer gastrointestinal, inclusiv ulcer esofagian Rare

Gastroesofagită Rare

Boală de reflux gastro-esofagian Rare

Durere abdominală Rare

Dispepsie Rare

Disfagie Rare

Tulburări hepatobiliare

Funcţie hepatică modificată/ Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice

Frecvente

Concentraţii plasmatice crescute ale alaninaminotransferazei

Mai puţin frecvente

Concentraţii plasmatice crescute ale aspartataminotransferazei

Mai puţin frecvente

Concentraţii plasmatice crescute ale enzimelor hepatice

Mai puţin frecvente

Hiperbilirubinemie

Mai puţin frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Hemoragie cutanată

Mai puţin frecvente

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Hemartroză

Mai puţin frecvente

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Hemoragie genito-urologică, inclusiv hematurie Mai puţin frecvente

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Hemoragie la locul injectării

Rare

Hemoragie la locul inserţiei cateterului

Rare

Secreţie sanguinolentă

Rare

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

Hemoragie traumatică

Mai puţin frecvente

Hematom postprocedural Mai puţin frecvente

Hemoragie postprocedurală Mai puţin frecvente

Secreţie postprocedurală Mai puţin frecvente

Plagă care supurează Mai puţin frecvente

Hemoragie la locul inciziei Rare

Anemie postoperatorie Rare

Proceduri medicale şi chirurgicale

Drenaj al plăgii Rare

Drenaj postprocedural Rare

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Reacții de sângerare

Având în vedere modul de acțiune farmacologică, utilizarea Pradaxa poate fi asociată cu un risc crescut de sângerări oculte sau manifeste la nivelul oricărui țesut sau organ. Semnele, simptomele și severitatea (incluzând rezultatul letal) variază în funcție de localizare și de gradul sau anvergura sângerării și/sau a anemiei. În studiile clinice au fost observate sângerări la nivelul mucoaselor (de ex. gastro-intestinală, genito-urinară) mai frecvent în timpul tratamentului pe termen lung cu Pradaxa comparativ cu tratamentul cu AVK. Astfel, în plus față de monitorizarea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului este utilă pentru detectarea sângerării oculte. Riscul de apariție a sângerărilor poate fi crescut la anumite grupuri de pacienți, de exemplu cei cu insuficiență renală moderată și/sau care urmează un tratament concomitent care influențează hemostaza sau cu inhibitori puternici ai gp-P (vezi pct. 4.4 Risc hemoragic). Complicațiile hemoragice se pot manifesta sub formă de slăbiciune, paloare, amețeală, cefalee sau edem inexplicabil, dispnee și șoc inexplicabil.

La administrarea Pradaxa au fost raportate complicații hemoragice cunoscute, de exemplu sindrom de compartiment și insuficiență renală acută cauzată de hipoperfuzie. Prin urmare, la evaluarea stării oricărui pacient care urmează tratament cu anticoagulante trebuie avută în vedere posibilitatea apariției hemoragiei. În caz de sângerare necontrolată este disponibil un agent specific de neutralizare pentru dabigatran, idarucizumab (vezi pct. 4.9).

Tabelul 9 indică numărul (%) de pacienţi care au prezentat ca reacţii adverse episoade hemoragice pe parcursul perioadei de tratament în prevenţia TEV, în două studii clinice pivot, conform dozelor administrate.

Tabelul 9: Numărul (%) de pacienţi care au prezentat ca reacţii adverse episoade hemoragice

Pradaxa 150 mg N (%)

Pradaxa 220 mg N (%)

Enoxaparină N (%)

Pacienţi trataţi 1866 (100,0) 1825 (100,0) 1848 (100,0)

Sângerări majore 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5)

Orice tip de sângerare 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradoza

Doze de Pradaxa mai mari decât cele recomandate expun pacientul unui risc crescut de sângerare.

În cazul suspiciunii de supradozaj testele de coagulare pot ajuta la evaluarea riscului de sângerare (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Un test cantitativ calibrat al dTT sau măsurători repetate ale dTT permit predicţia timpului la care va fi atinsă o anumită concentraţie a dabigatran (vezi pct.5.1), de asemenea, ca şi măsură suplimentară a fost iniţiată dializa.

Anticoagularea excesivă poate necesita întreruperea tratamentului cu Pradaxa. Deoarece dabigatran este excretat predominant pe cale renală, trebuie menţinută o diureză adecvată. Deoarece legarea de protein este scăzută, dabigatran poate fi dializat; există experienţă clinică limitată din studiile clinice care să demonstreze utilitatea acestei proceduri (vezi pct. 5.2.).

Abordarea terapeutică a complicațiilor hemoragice

În cazul complicaţiilor hemoragice, tratamentul cu Pradaxa trebuie întrerupt şi trebuie investigată sursa sângerării. În funcție de situația clinică se va avea în vedere iniţierea tratamentului corespunzător, cum sunt hemostaza chirurgicală şi înlocuirea volumului de sânge la decizia medicului prescriptor.

Atunci când este necesară neutralizarea rapidă a efectului anticoagulant al Pradaxa este disponibil agentul specific de neutralizare (Praxbind, idarucizumab) care antagonizează efectul farmacodinamic al Pradaxa (vezi punctul 4.4).

Trebuie luate în calcul concentrate de factori de coagulare (activate sau ne-activate) sau Factor VIIa recombinant .Există unele dovezi experimentale care susţin rolul acestor medicamente în inversarea activităţii anticoagulante a dabigatranului, însă datele despre utilitatea în practica clinică şi despre riscul posibil de reapariţie trombembolismului sunt limitate. Testele de coagulare pot deveni nesigure după administrarea concentratelor de factori de coagulare sugerate. Se recomandă atenţie la interpretarea acestor teste. Trebuie luată în considerare administrarea de concentrate plachetare în cazul prezenţei trombocitopeniei sau a utilizării medicamentelor antiplachetare cu acţiune lungă. Toate tratamentele simptomatice trebuie administrate doar la recomandarea medicului.

În cazul unor sângerări majore, în funcţie de disponibilitatea locală, trebuie avută în vedere adresarea către un expert în coagulare.

  1. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice, inhibitori direcţi de trombină, codul ATC: B01AE07.

Mecanism de acţiune

Dabigatran etexilat este un precursor cu moleculă mică care nu prezintă nicio activitate farmacologică.

După administrarea orală, dabigatran etexilat este absorbit rapid şi transformat în dabigatran prin hidroliză catalizată de esterază în plasmă şi în ficat. Dabigatran este un inhibitor puternic, competitiv, direct reversibil al trombinei şi este principiul activ principal în plasmă.

Deoarece trombina (proteaza serică) permite conversia fibrinogenului în fibrină în timpul cascade coagulării, inhibarea acesteia previne dezvoltarea trombilor. Dabigatran inhibă trombina liberă, trombina legată de fibrină şi agregarea plachetară indusă de trombină.

Efecte farmacodinamice

Studiile in-vivo şi ex-vivo la animale au demonstrat eficacitatea antitrombotică şi activitatea anticoagulantă a dabigatran după administrare intravenoasă şi a dabigatran etexilat după administrare orală, pe diferite modele de tromboză la animale.

Există o corelaţie clară între concentraţia plasmatică a dabigatran şi mărimea efectului anticoagulant, bazată pe studii de fază II. Dabigatran prelungeşte timpul de trombină (TT), ECTşi aPTT.

Testul calibrat cantitativ al timpului de trombină diluată (dTT) furnizează o estimare a concentraţiilor plasmatice ale dabigatran care pot fi comparate cu concentraţiile plasmatice ale dabigatran aşteptate.

Atunci când testul calibrat dTT indică o valoare a concentrației plasmatice a dabigatran la limita sau sub limita cuantificată, trebuie avut în vedere un test suplimentar de coagulare, de exemplu TT, ECT sau aPTT.

Testul ECT poate oferi o măsură directă a activităţii inhibitorilor direcţi ai trombinei.

Testul aPTT este larg disponibil şi oferă o indicaţie aproximativă a intensităţii anticoagulării obţinută după utilizarea dabigatran. Cu toate acestea testul aPTT are o sensibilitate limitată şi nu este recomandat pentru o cuantificare precisă a efectului coagulant, mai ales în cazul concentraţiilor plasmatice mari de dabigatran. Cu toate că valorile crescute ale aPTT trebuie interpretate cu precauţie, o valoare mare a aPTT indică faptul că pacientul respectiv este anticoagulat.

În general, se poate presupune că aceste măsurători ale activităţii anticoagulante pot reflecta concentraţiile plasmatice de dabigatran şi pot fi orientative pentru evaluarea riscului de sângerare, de exemplu depăşirea percentilei 90 a concentraţiilor plasmatice minime de dabigatran sau un test de coagulare, cum este aPTT măsurat la nivel minim (pentru valori ale aPTT vezi pct.4.4, tabelul 3) sunt considerate a fi asociate cu un risc crescut de sângerare.

Media geometrică a concentraţiei plasmatice a dabigatran la starea de echilibru (după 3 zile), măsurată la aproximativ 2 ore după administrarea 220 mg dabigatran etexilat, a fost de 70,8 ng/mL, cu limite cuprinse  între 35,2 – 162 ng/mL (a 25-a – 75-a percentilă). Media geometrică a concentraţiei plasmatice minime de dabigatran, măsurată la sfârşitul intervalului de dozare (adică la 24 ore după o doză de 220 mg dabigatran), a fost în medie de 22,0 ng/mL, cu limite cuprinse între 13-37,5 ng/mL (a 25-a – 75-a percentilă).

Într-un studiu dedicat exclusiv pacienților cu insuficiență renală moderată (clearance-ul cretininei CrCl 30-50 ml/min) care au fost tratați cu dabigatran etexilat 150 mg QD, media geometrică a concentrațiilor de dabigatran măsurată la sfârșitul intervalului de dozare a fost în medie 47,5 ng/ml cu o medie de 29,6- 72,2 ng/ml (la a 25a – 75a percentilă).

La pacienţi trataţi pentru prevenirea TEV după operaţia de înlocuire chirurgicală a şoldului sau genunchiului, cărora li s-a administrat dabigatran etexilat 220 mg o doză pe zi

  • percentila 90 a concentraţiilor plasmatice de dabigatran a fost de 67 ng/mL, măsurată la nivel minim (20-28 de ore după administrarea dozei anterioare) (vezi pct. 4.4 şi 4.9),
  • percentila 90a aPTT masurat la niveluri minime (20-28 de ore după administrarea dozei anterioare) a fost de 51 de secunde, care corespunde la 1,3 ori limita superioară a valorilor normale.

Testul ECT nu a fost măsurat la pacienţi trataţi pentru prevenţia TEV după operaţia de înlocuire a genunchiului sau şoldului cu o doză de 220 mg dabigatran etexilat administrată o dată pe zi.

Siguranţă şi eficacitate clinică

Origine etnică

Nu au fost evidenţiate diferenţe etnice relevante din punct de vedere clinic între pacienţi caucazieni, afroamericani, hispanici, japonezi sau chinezi.

Studii clinice în prevenţia tromboembolismului venos (TEV), după intervenţii chirurgicale majore de înlocuire de articulaţie

În 2 studii extinse, randomizate, cu grupuri paralele, de tip dublu-orb, pentru confirmarea dozei, pacienţilor care au fost supuşi unei intervenţii chirurgicale ortopedice elective majore (un studiu pentru intervenţie de înlocuire a genunchiului şi unul pentru intervenţie de înlocuire a şoldului) li s-a administrat Pradaxa 75 mg sau 110 mg în decurs de 1-4 ore de la intervenţie, urmat de 150 mg sau 220 mg pe zi, astfel hemostaza fiind asigurată, sau 40 mg enoxaparină în ziua anterioară intervenţiei chirurgicale şi zilnic după aceea.

În studiul RE-MODEL (cu înlocuire a genunchiului) tratamentul a fost de 6 – 10 zile şi în studiul RENOVATE (cu înlocuire a şoldului) tratamentul a fost de 28 – 35 de zile. În total au fost trataţi 2076 de pacienţi (genunchi), respectiv 3494 pacienţi (şold).

Criteriul compus al TEV total (incluzând EP, TVD proximală şi distală, simptomatică sau asimptomatică, diagnosticate prin flebografie de rutină) şi mortalitatea de toate cauzele a constituit criteriul final principal de evaluare a eficacităţii în cazul ambelor studii. Criteriul compus al TEV total (incluzând EP, TVD proximală şi distală, simptomatică sau asimptomatică, diagnosticate prin flebografie de rutină) şi mortalitatea legată de TEV a constituit criteriul final secundar de evaluare a eficacităţii şi este considerat a avea o mai bună relevanţă clinică.

Rezultatele ambelor studii au evidenţiat că efectul antitrombotic al Pradaxa 220 mg şi 150 mg nu a fost inferior din punct de vedere statistic celui al enoxaparinei în ceea ce priveşte totalul TEV şi al mortalităţii de toate cauzele. Punctul de incidenţă estimat pentru TEV major şi pentru mortalitatea legată de TEV pentru doza de 150 mg a fost puţin mai mare decât cel al enoxaparinei (tabelul 10). Rezultate mai bune au fost observate pentru doza de 220 mg, unde punctul estimat de incidenţă pentru TEV major şi pentru mortalitatea determinate de TEV a fost uşor mai bun decât cel al enoxaparinei (tabelul 10).

Studiile clinice au fost efectuate la o populaţie cu vârsta medie > 65 de ani.

În studiile clinice de fază III nu au existat diferenţe între bărbaţi şi femei în ceea ce priveşte datele de siguranţă şi eficacitate.

În cadrul populaţiei din studiile clinice RE-MODEL şi RE-NOVATE (5539 pacienţi trataţi), 51% prezentau hipertensiune arterială concomitentă, 9% aveau diabet zaharat concomitent, 9% aveau concomitent boală arterială coronariană şi 20% avuseseră în antecedente insuficienţă venoasă. Nici una dintre aceste afecţiuni nu s–a dovedit a influenţa efectele dabigatran de a preveni TEV sau frecvenţa sângerării.

Datele privind criteriul de evaluare final, TEV major şi mortalitatea legată de TEV, au fost omogene în ceea ce priveşte criteriul final principal de evaluare a eficacităţii şi sunt prezentate în tabelul 10.

Datele referitoare la criteriul de evaluare final – TEV major şi mortalitate de toate cauzele – sunt prezentate în tabelul 11.

Datele privind criteriul de evaluare final, sângerarea majoră atribuibilă tratamentului, sunt prezentate în tabelul 12.

Tabelul 10: Analiza TEV major şi a mortalităţii legate de TEV în cursul perioadei de tratament în

studiile de chirurgie ortopedică RE-MODEL şi RE-NOVATE

Studiu Pradaxa 220 mg Pradaxa 150 mg Enoxaparină 40 mg

RE-NOVATE (şold) N 909 888 917

Incidenţă (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9)

Riscul relativ faţă de enoxaparină 0,78 1,09 II 95% 0,48, 1,27 0,70, 1,70

RE-MODEL (genunchi) N 506 527 511 Incidenţă (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5) Riscul relativ faţă de enoxaparină 0,73 1,08 II 95% 0,36, 1,47 0,58, 2,01

 

Studii clinice pentru prevenţia tromboembolismului la pacienţi cu proteză valvulară cardiacă mecanică

Un studiu de fază II a evaluat admininistrarea de dabigatran etexilat şi warfarină la un număr de 252 pacienţi cărora li s-a efectuat recent o operaţie de înlocuire a valvei cu o proteză mecanică (de exemplu pe parcursul spitalizării curente) şi la pacienţi cărora li s-a efectuat o operaţie de înlocuire a valvei cu o proteză mecanică cu mai mult de trei luni în urmă. Au fost observate un număr mai mare de evenimente tromboembolice (în special accidente vasculare cerebrale şi tromboze simptomatice/asimptomatice ale protezei valvulare) şi mai multe evenimente de sângerare în cazul administrării dabigatran etexilat decât în cazul administrării de warfarină. La pacienţii cărora li s-a efectuat recent intervenţia chirurgicală sângerările majore s-au manifestat predominant sub formă de efuziune pericardică, mai ales la pacienţi cărora li s-a administrat dabigatran etexilat imediat după operaţia de înlocuire a valvei cu o proteză mecanică (de exemplu în ziua a treia) (vezi pct. 4.3).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Pradaxa la toate subgrupele de copii şi adolescenţi pentru prevenirea evenimentelor tromboembolice pentru indicaţia aprobată (vezi pct. 4.2 pentru informaţii în legătură cu administrarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrare orală, dabigatran etexilat este transformat rapid şi complet în dabigatran, care este forma plasmatică activă. Scindarea precursorului dabigatran etexilat, prin hidroliză catalizată de esterază în principiul activ dabigatran, este reacţia metabolică predominantă. Biodisponibilitatea absolută a dabigatran după administrare orală de Pradaxa a fost de 6,5%.

După administrare orală de Pradaxa la voluntari sănătoşi, profilul farmacocinetic al dabigatran în plasma este caracterizat de o creştere rapidă a concentraţiilor plasmatice cu Cmax atins în decurs de 0,5 şi 2,0 ore de la administrare.

Absorbţie

Un studiu care a evaluat absorbţia postoperatorie a dabigatran etexilat, la 1-3 ore după operaţie, a demonstrat o absorbţie relativ lentă, faţă de cea observată în cazul voluntarilor sănătoşi, prezentând un profil concentraţie plasmatică – timp regulat, fără valori mari ale concentraţiilor plasmatice maxime.

Concentraţia plasmatică maximă este atinsă după 6 ore de la administrare, datorită unor factori cum sunt anestezia, pareza gastro-intestinală şi efectele chirurgicale independent de forma farmaceutică orală a medicamentului. Într-un studiu ulterior s-a demonstrat că absorbţia lentă şi întârziată este de obicei prezentă numai în ziua operaţiei. În zilele următoare absorbţia dabigatran este rapidă, cu atingerea concentraţiile plasmatice maxime la 2 ore de la administrarea medicamentului.

Alimentele nu influenţează biodisponibilitatea dabigatran etexilat, dar întârzie timpul de atingere a concentraţiilor plasmatice maxime cu 2 ore.

Cmax şi ASC au fost proporţionale cu doza.

Biodisponibilitatea după administrare orală poate fi crescută cu 75% după administrarea unei doze unice și cu 37% la starea de echilibru faţă de formularea de referinţă – capsulă, când granulele sunt administrate fără învelişul de hidroxipropilmetilceluloză (HPMC) al capsulei. Ca urmare, integritatea capsulei de HPMC trebuie păstrată întotdeauna in utilizarea clinică pentru a evita creşterea neintenţionată a biodisponibilităţii dabigatran etexilat (vezi pct. 4.2).

Distribuţie

S-a observat o legare în proporţie mică (34-35%), independentă de concentraţie, a dabigatran de proteinele plasmatice umane. Volumul de distribuţie de 60 – 70 L al dabigatran depăşeşte volumul total de apă din corp, indicând o distribuţie moderată a dabigatran în ţesuturi.

Metabolizare

Metabolizarea şi excreţia dabigatran au fost studiate după administrarea unei doze intravenoase unice de dabigatran marcat radioactiv la subiecţi sănătoşi de sex masculin. După o doză intravenoasă, radioactivitatea derivată din dabigatran a fost eliminată în special prin urină (85%). În excreţiile fecale s-a regăsit 6% din doza administrată. 88 – 94% din radioactivitatea totală a dozei administrate a fost regăsită în decurs de 168 de ore de la administrarea dozei.

Dabigatran este supus conjugării formând acilglucuronoconjugaţi activi farmacologic. Există patru izomeri poziţionali, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O –acilglucuronoconjugaţi, fiecare reprezentând mai puţin de 10% din dabigatran plasmatic total. Urmele altor metaboliţi au fost detectate numai cu metode analitice foarte sensibile. Dabigatran este eliminat în primul rând sub formă nemodificată în urină, cu o viteză de aproximativ 100 ml/min corespunzatoare ratei de filtrare glomerulară.

Eliminare

Concentraţiile plasmatice ale dabigatran prezintă o scădere biexponenţială cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 ore la voluntarii sănătoşi vârstnici. După administrarea de doze multiple a fost observat un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 12-14 ore.

Timpul de înjumătăţire plasmatică a fost independent de doză. Timpul de înjumătăţire plasmatică este prelungit în caz de insuficienţă renală, aşa cum se observă în tabelul 13.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

În studii de fază I expunerea (ASC) la dabigatran după administrarea orală de Pradaxa este de aproximativ 2,7 ori mai mare la voluntarii cu insuficienţă renală moderată (ClCr cuprins între 30 – 50 mL/min) faţă de cei fără insuficienţă renală.

La un număr mic de voluntari cu insuficienţă renală severă (ClCr 10 – 30 mL/min), expunerea (ASC) la dabigatran a fost de aproximativ 6 ori mai mare, iar timpul de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 2 ori mai lung decât cel observat la o populaţie fără insuficienţă renală (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).

Tabelul 13: Timpul de înjumătăţire total al dabigatran la subiecţi sănătoşi şi la subiecţi cu insuficienţă renală.

Rata de filtrare glomerulară (ClCr,) [mL/min]

Media geometrica (Cros-validare generalizată %; limite) timp de înjumătăţire plasmatică [ore]

≥ 80 13,4 (25,7%; 11,0-21,6)

≥ 50-< 80 15,3 (42,7%;11,7-34,1)

≥ 30-< 50 18,4 (18,5%;13,3-23,0)

≤ 30 27,2(15,3%; 21,6-35,0)

În plus, expunerea la dabigatran (la concentrația sanguină minimă și maximă) a fost evaluată într-un studiu farmacocinetic randomizat prospectiv, în regim deschis, efectuat la pacienți cu FANV cu insuficiență renală severă (definită drept o valoare a clearance-ului creatininei [ClCr] cuprinsă în intervalul 15-30 ml/min), cărora li se administra dabigatran etexilat 75 mg de două ori pe zi.

Această schemă de tratament a dus la o medie geometrică a concentrațiilor minime de 155 ng/ml (gCV [Cros-validare generalizată] de 76,9%), determinată imediat înainte de administrarea următoarei doze și la o medie geometrică a concentrațiilor maxime de 202 ng/ml (gCV [Cros-validare generalizată] de 70,6%), determinată la două ore de la administrarea ultimei doze.

Clearance-ul dabigatran prin hemodializă a fost investigat la 7 pacienţi cu boală renală în stadiu final (BRSF) fără fibrilaţie atrială. Dializa a fost efectuată cu un flux de 700 mL dializat / min pe durata a patru ore şi cu o rată a fluxului sanguin fie de 200 mL/min fie de 350-390 mL/min. Aceasta a dus la îndepărtarea a 50% până la 60% din concentraţiile plasmatice ale dabigatranului. Cantitatea de substanță eliminată prin dializă este proporţională cu fluxul de sânge până la o valoare a acestuia de 300 mL/ min.

Acţiunea anticoagulantă a dabigatran a scăzut o dată cu scăderea concentraţiilor sale plasmatice şi relaţia farmacocinetică/farmacodinamică nu a fost afectată de procedură.

Pacienţi vârstnici

Studii farmacocinetice specifice de fază I la subiecţi vârstnici au arătat o creştere de 40 până la 60% a ASC şi de peste 25% a Cmax comparativ cu subiecţii tineri.

Efectul vârstei asupra expunerii la dabigatran a fost confirmat în studiul RE-LY cu o concentraţie înaintea administrării următoarei doze cu aproximativ 31% mai mare la subiecţi cu vârsta ≥ 75 ani şi cu

aproximativ 22% mai mică la subiecţi cu vârsta < 65 ani comparativ cu subiecţii cu vârsta cuprinsă între 65 şi 75 ani (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Insuficienţă hepatică

Nu s-a observat nici o modificare a expunerii la dabigatran la 12 subiecţi cu insuficienţă hepatica moderată (Child Pugh B) comparativ cu 12 subiecţi din grupul de de control (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Greutate corporală

Concentraţiile de dabigatran înaintea administrării următoarei doze au fost cu aproximativ 20% mai mici la pacienţii cu o greutate corporală > 100 kg comparativ cu cei a căror greutate corporală a fost cuprinsă între 50 şi 100 kg . Majoritatea subiecţilor (80,8%) s-au încadrat în categoria ≥ 50 kg şi < 100 kg şi nu au fost identificate diferenţe evidente (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Datele disponibile pentru pacienţi cu greutate corporală < 50 kg sunt limitate.

Sex

Expunerea la substanţa activă la pacienţii de sex feminin în studiile de prevenţie primară a TEV a fost cu aproximativ 40% până la 50% mai mare nerecomandându-se ajustarea dozei.

Origine etnică

Nu au fost evidenţiate diferenţe etnice relevante din punct de vedere clinic între pacienţi caucazieni, afroamericani, hispanici, japonezi sau chinezi în ceea ce priveşte farmacocinetica şi farmacodinamica dabigatran.

Interacţiuni farmacocinetice

Studiile de interacţiune in vitro nu au evidenţiat nici un efect inhibitor sau inductor asupra principalelor izoenzime ale citocromului P450. Acestea s-au confirmat prin studii in vivo la voluntari sănătoşi, care nu au arătat nici o interacţiune între acest medicament şi următoarele substanţe active: atorvastatină (CYP3A4), digoxină (interacţiune cu gp-P transportoare şi diclofenac (CYP2C9).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale

farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.

Efectele observate în studiile privind toxicitatea după doze repetate s-au datorat efectului farmacodinamic exagerat al dabigatran.

Un efect asupra fertilităţii feminine a fost observat sub forma unei scăderi a implantării şi a unei creşteri a pierderilor preimplantare la 70 mg/kg (de 5 ori valoarea expunerii plasmatice la pacient). La şobolani şi iepuri, la doze toxice pentru mame (de 5 până la 10 ori valoarea expunerii plasmatice la pacient) a fost observată o scădere a greutăţii corpului fătului şi a viabilităţii, împreună cu o creştere a variaţiilor fetale.

În studiile pre- şi postnatale s-a observat o creştere a mortalităţii fetale la doze toxice pentru femele (doză de 4 ori mai mare decât valoarea expunerii plasmatice,observată la pacienţi).

În studiile toxicologice efectuate pe durata vieţii la şobolani şi şoareci nu a fost evidenţiat un potential carcinogen al dabigatran până la doze maxime de 200 mg/kg.

Dabigatran, fracțiunea activă a dabigatran etexilat mesilat rezistă în mediul înconjurător.

  1. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsule Acid tartric Acacia Hipromeloză Dimeticonă 350 Talc Hidroxipropilceluloză

Capsula Caragenan Clorură de potasiu Dioxid de titan Hipromeloză

Cerneală neagră pentru inscripţionare Shellac Oxid negru de fer (E172) Hidroxid de potasiu

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

Blister şi flacon

3 ani

După prima deschidere a flaconului, medicamentul trebuie utilizat în decurs de 4 luni.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Blister

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

Flacon

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate. A se păstra flaconul bine închis.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutii din carton conţinând 10 x 1, 30 x 1 sau 60 x 1 capsule în blistere din aluminiu, perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate.

Cutii de carton conţinând 6 blistere de culoare albă (60 x 1), din aluminiu, perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate.

Flacon din polipropilenă cu capac cu filet cu 60 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Atunci când se scot capsulele de Pradaxa din blister, vă rugăm să urmaţi următoarele instrucţiuni:

  • Un blister individual trebuie desprins din blister card urmărind linia perforată.
  • Capsula poate fi scoasă prin desprinderea foliei de pe spatele blisterului.
  • Capsulele nu trebuie împinse prin folia blisterului.
  • Folia de pe spatele blisterului trebuie desprinsă numai când trebuie luată o capsulă de Pradaxa.
  • Atunci când scoateţi o capsulă din flacon, trebuie respectate următoarele instrucţiuni:
  • Capacul se deschide prin împingere şi răsucire.
  • După scoaterea capsulei trebuie pus imediat capacul şi flaconul trebuie să fie bine închis.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

  1. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Germania

  1. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/442/001

EU/1/08/442/002

EU/1/08/442/003

EU/1/08/442/004

EU/1/08/442/017

  1. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 18 Martie 2008

Data ultimei reinnoiri: 08 Ianuarie 2018

  1. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu/