PRADAXA 150 mg

| DetaliiIndicații | Doze | Contraindicații | Interacțiuni | Sarcina |
Reacții adverse | Supradoza |

Detalii Pradaxa

Denumirea comerciala: PRADAXA 150mg
Denumirea comuna internationala: DABIGATRANUM ETEXILATUM – 150mg
Forma farmaceutica: capsule
Bucati: 60 capsule
Doza (concentratia): 150mg
Forma de prezentare: CUTIE X 6 BLIST. (AL/AL) X 10 CAPS. (60 X1 BLISTER PERFORAT UNIDOZA )
Producator: BOEHRINGER
Tara: Germania
Cod CIM: W57151003

Cod ATC: B01AE07
B – sange si organe hematopoietice
B01 – anticoagulante
B01AE – inhibitori directi de trombina

Scanexpert - Centre de excelentă în imagistică

Medicamentul nu este listat.

Pret

Denumire comerciala Pret
(lei)
PRADAXA 150mg (R)
60 caps.
BOEHRINGER Germania
344.58

 

Indicații

Prevenţia accidentelor vasculare cerebrale şi a emboliei sistemice la pacienţi adulţi cu fibrilaţie atrială nonvalvulară (FANV) ce prezintă unul sau mai mulţi dintre următorii factori de risc cum sunt: antecedent de accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitoriu (AIT), vârsta ≥ 75 ani, insuficienţă cardiacă (NYHA≥ II), diabet zaharat, hipertensiune arterială.

Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) și al emboliei pulmonare (EP) și prevenția recurenţei TVP și a EP la pacienţi adulţi.

Doze

Doze Prevenţia AVC şi a emboliei sistemice la pacienţii adulţi cu FANV cu unul sau mai mulţi factori de risc (prevenţia AVC în FA) Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) și al emboliei pulmonare (EP) și prevenția recurenţei TVP și a EP la pacienţi adulţi (TVP/EP)

Dozele recomandate de Pradaxa în indicațiile prevenţia AVC în FA, TVP și EP sunt prezentate în tabelul 1.

Tabelul 1: Recomandări privind dozele pentru prevenţia AVC în FA, TVP și EP

Recomandare privind dozele
Prevenţia AVC şi emboliei sistemice la pacienţi adulţi cu FANV ce prezintă unul sau mai mulţi factori de risc (prevenţia AVC în FA) 300 mg Pradaxa prin administrarea unei capsule de 150 mg de două ori pe zi
Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) și al emboliei pulmonare (EP) și prevenția recurenţei TVP și a EP la pacienţi adulţi (TVP/EP) 300 mg Pradaxa prin administrarea unei capsule de 150 mg de două ori pe zi după tratamentul cu un anticoagulant administrat parenteral timp de cel puțin 5 zile
Se recomandă reducerea dozei
Pacienți cu vârsta ≥80 ani doza zilnică de 220 mg Pradaxa prin administrarea sub forma unei capsule de 110 mg de două ori pe zi
Pacienți cărora li se administrează concomitent verapamil
Se ia în considerare reducerea dozei
Pacienți cu vârsta 75-80 ani Doza zilnică de Pradaxa de 300 mg sau 220 mg trebuie aleasă pe baza evaluării individuale a riscului tromboembolic și a riscului de sângerare
Pacienți cu insuficiență renală moderată (ClCr 30-50 ml/min)
Pacienți cu gastrită, esofagită sau boala de reflux gastro-esofagian
Alți pacienți cu risc crescut de sângerare

Pentru TVP/EP recomandarea de utilizare a dozei de Pradaxa 220 mg, administrată sub forma unei capsule de 110 mg de două ori pe zi, se bazează pe analize de farmacocinetică şi farmacodinamică şi nu a fost investigată în acest context clinic. A se vedea mai jos, precum şi pct. 4.4, 4.5, 5.1 şi 5.2.

În caz de intoleranţă la Pradaxa, pacienţii trebuie instruiţi să consulte imediat medicul pentru a li se modifica tratamentul către o opţiune terapeutică alternativă acceptabilă pentru prevenţia AVC şi a emboliei sistemice asociate cu fibrilaţia atrială sau cu TVP/EP.

Evaluarea funcției renale înainte de tratamentul cu Pradaxa și în timpul acestuia

La toţi pacienţii și mai ales la vârstnici (>75 ani), deoarece insuficiența renală poate fi mai frecventă la această grupă de vârstă:

  • Funcţia renală trebuie evaluată prin calcularea clearance-ului creatininei (ClCr) înainte de iniţierea tratamentului cu Pradaxa pentru a exclude pacienţii cu insuficienţă renală severă (adică ClCr < 30 ml/min) (vezi pct 4.3, 4.4 şi 5.2).
  • Funcţia renală trebuie de asemenea evaluată atunci când apare suspiciunea de degradare a funcţiei renale pe parcursul tratamentului (de exemplu: hipovolemie, deshidratare şi în cazul administrării concomitente de anumite medicamente).Cerinţe suplimentare la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată şi la pacienţi cu vârsta peste 75 ani:
  • Funcţia renală trebuie evaluată pe parcursul tratamentului cu Pradaxa cel puţin o dată pe an sau mai frecvent, aşa cum e necesar în anumite situaţii clinice unde există suspiciunea că funcţia renală poate fi afectată sau deteriorată (de exemplu hipovolemie, deshidratare şi în cazul administrării concomitente de anumite medicamente).Metoda care trebuie utilizată pentru estimarea funcţiei renale (ClCr în ml/min) este metoda Cockcroft- Gault.

    Durata de utilizare

  • Durata de utilizare a Pradaxa în indicațiile prevenţia AVC în FA, TVP și EP sunt prezentate în tabelul 2.

    Tabelul 2: Durata de utilizare pentru prevenţia AVC în FA și TVP/EP

    Indicația Durata de utilizare
    Prevenţia AVC în FA Tratamentul trebuie continuat pe termen lung.
    TVP/EP Durata tratamentului trebuie individualizată, după evaluarea atentă a raportului dintre beneficiul terapeutic şi riscul de sângerare (vezi pct. 4.4). Tratamentul de scurtă durată (cel puțin 3 luni) trebuie justificat de factori de risc tranzitorii (de exemplu intervenții chirurgicale recente, traume, imobilizare), iar tratamentul de lungă durată de factori de risc permanenți sau de TVP sau EP idiopatice.

    Doză omisă

  • O doză omisă de Pradaxa poate fi încă administrată într-un interval de timp de până la 6 ore înainte de următoarea doză. Dacă au mai rămas mai puţin de 6 ore înainte de administrarea următoarei doze planificate, doza omisă nu mai trebuie administrată.

    Nu trebuie administrate doze duble pentru a compensa dozele individuale omise.

    Întreruperea administrării Pradaxa

  • Tratamentul cu Pradaxa nu trebuie întrerupt fără a consulta medicul. Pacienții trebuie instruiți să se adreseze medicului curant în cazul în care manifestă simptome gastro-intestinale, de exemplu dispepsie (vezi pct. 4.8).

    Înlocuirea tratamentului

  • De la tratamentul cu Pradaxa la tratamentul anticoagulant parenteral:

    Se recomandă păstrarea unui interval de 12 ore între administrarea ultimei doze şi schimbarea de la tratamentul cu Pradaxa la un anticoagulant parenteral (vezi pct. 4.5).

    De la tratamentul cu un anticoagulant parenteral la Pradaxa:

    Tratamentul cu anticoagulant parenteral trebuie întrerupt și administrarea Pradaxa trebuie începută cu 0-2 ore anterior momentului administrării următoarei doze de tratament alternativ sau în momentul întreruperii acestuia în cazul tratamentelor continue (de exemplu heparină nefracţionată administrată intravenos (HNF) (vezi pct. 4.5).

    De la tratamentul cu Pradaxa la antagonişti ai vitaminei K (AVK):

    Momentul începerii tratamentului cu antagonişti ai vitaminei K trebuie ajustat pe baza valorilor ClCr, după cum urmează:

    • ClCr ≥ 50 mLmin, administrarea AVK trebuie începută cu 3 zile înainte de întreruperea tratamentului cu Pradaxa
    • ClCr ≥ 30-< 50 mL/min, administrarea AVK trebuie începută cu 2 zile înainte de întreruperea tratamentului cu PradaxaDeoarece Pradaxa poate afecta valoarea International Normalized Ratio (INR), testele INR vor reflecta mai bine efectul AVK numai după oprirea timp de minimum 2 zile a administrării Pradaxa. În această perioadă de timp valorile INR trebuie interpretate cu prudență.

      De la tratamentul cu antagonişti ai vitaminei K (AVK) la Pradaxa:

      Tratamentul cu AVK trebuie oprit. Pradaxa poate fi administrat de indată ce INR este < 2.0.

      Cardioversia (prevenția AVC în FA)

    • Pacienţii pot fi menţinuţi pe tratamentul cu Pradaxa pe parcursul efectuării procedurii de cardioversie.

      Ablație prin cateter pentru fibrilație atrială (prevenţia AVC în FA)

    • Ablația prin cateter poate fi efectuată la pacienții care urmează tratament cu Pradaxa 150 mg de două ori pe zi. Nu este necesară întreruperea tratamentului cu Pradaxa (vezi pct. 5.1).

      Intervenție coronariană percutanată (PCI) cu montare de stent (Prevenţie AVC în FA)

    • Pacienții cu fibrilație atrială nonvalvulvară cărora li se efectuează o intervenție PCI cu montare de stent pot fi tratați cu Pradaxa în asociere cu antiagregante plachetare după realizarea hemostazei (vezi pct. 5.1).

      Grupe de pacienţi

    • Vârstnici

      Pentru modificările de doze la această grupă de pacienți, vezi tabelul 1 de mai sus.

      Pacienţi cu risc crescut de sângerare

      Pacienţi cu risc crescut de sângerare (vezi pct. 4.4, 4.5, 5.1 şi 5.2) trebuie atent monitorizaţi clinic (urmărindu-se semne de sângerare sau anemie). Ajustarea dozelor trebuie decisă de către medic, urmărindu-se evaluarea potenţialului beneficiu sau risc individual, de la pacient la pacient (vezi tabelul 1 de mai sus). Un test de coagulare (vezi pct. 4.4) poate fi util la indicarea pacienţilor cu risc crescut de sângerare cauzat de expunerea excesivă la dabigatran. Atunci când această expunere este identificată la pacienţi cu risc crescut de sângerare se recomandă o doză redusă de 220 mg prin administrarea unei capsule de 110 mg de două ori pe zi. În momentul apariţiei unei sângerări relevante din punct de vedere clinic tratamentul trebuie întrerupt.

      La pacienţii cu gastrită, esofagită sau reflux gastroesofagian, datorită riscului major de apariţie a sângerărilor trebuie avută în vedere reducerea dozei (vezi tabelul 1 de mai sus și pct.4.4).

      Insuficienţă renală

      La pacienţi cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei (ClCr < 30 mL/min) tratamentul cu Pradaxa este contraindicat (vezi pct. 4.3).

      La pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (ClCr 50- ≤ 80 mL/min) nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţi cu insuficienţă renală moderată (ClCr 30 – 50 mL/min) doza recomandată de Pradaxa este de asemenea de 300 mg prin administrarea unei capsule de de 150 mg de două ori pe zi. Cu toate acestea, la pacienţii cu risc crescut de sângerare trebuie avută în vedere administrarea unei doze micşorate de 220 mg Pradaxa, prin administrarea unei capsule de 110 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4, şi 5.2). La pacienţii cu insuficienţă renală se recomandă monitorizarea clinică cu atenţie.

      Administrarea concomitentă a Pradaxa cu inhibitori slabi spre moderaţi ai gp-P, adică amiodaronă, chinidină sau verapamil

      Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct 4.4, 4.5 şi 5.2).

      Se recomandă reducerea dozei la pacienţii care sunt trataţi concomitent cu verapamil (vezi tabelul 1 de mai sus și pct 4.4 şi 4.5). În această situaţie Pradaxa şi verapamil trebuie luate în acelaşi timp.

      Greutate

      Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2) dar este recomandată monitorizarea clinică atentă a pacienţilor cu greutate corporală < 50 kg (vezi pct. 4.4).

      Sex

      Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

      Copii şi adolescenţi

      Indicaţia de prevenţie a AVC şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV nu este relevantă la copii şi adolescenţi.

      Pentru indicația TVP/EP, siguranța şi eficacitatea Pradaxa la copii şi adolescenţi cu vârsta între 0 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8 și 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

      Mod de administrare

    • Pradaxa este destinat administrării orale.

      Capsulele pot fi administrate cu sau fără alimente. Pradaxa trebuie înghiţit întreg cu un pahar cu apă, pentru a uşura transportul/transferul/trecerea către stomac.

      Pacienţii trebuie instruiţi să nu deschidă capsula deoarece acest lucru poate creşte riscul de sângerare (vezi pct. 5.2 şi 6.6).

Contraindicații

  • Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.
  • Pacienţi cu insuficienţă renală severă (ClCr < 30 mL/min)
  • Sângerări active semnificative din punct de vedere clinic
  • Leziuni sau afecţiuni dacă sunt considerate un factor de risc important pentru sângerări majore. Acestea pot include ulceraţii gastrointestinale curente sau recente, prezenţă a neoplasmului malign cu risc crescut de sângerare, leziuni recente la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţii chirurgicale cerebrale, spinale sau oftalmologice recente, hemoragii intracraniene recente, varice esofagiene prezente sau suspectate, malformaţii arteriovenoase, anevrisme vasculare sau anomalii vasculare majore intraspinale sau intracerebrale
  • Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante, de exemplu heparine nefracţionate (HNF), heparine cu masă moleculară mică (enoxaparină, dalteparină, etc), derivaţi heparinici (fondaparinux etc), anticoagulante orale (warfarină, rivaroxaban, apixaban, etc), cu excepţia unor situații specifice. Acestea sunt atunci când se modifică tratamentul anticoagulant (vezi pct.4.2), atunci când HNF sunt administrate în dozele necesare pentru a menţine funcţional cateterul venos central sau cateterul arterial sau atunci când HNF sunt administrate în timpul ablației prin cateter pentru fibrilație atrială (vezi 4.5)
  • Insuficienţă hepatică sau boală hepatică la care se aşteaptă un impact asupra supravieţuirii
  • Tratament concomitent cu următorii inhibitori puternici ai gp-P: ketoconazol, ciclosporină, itraconazol şi dronedaronă cu administrare sistemică (vezi pct. 4.5)
  • Proteză valvulară cardiacă mecanică ce necesită tratament cu anticoagulante (vezi pct.5.1)

Atenționări

Risc hemoragic

Pradaxa trebuie utilizat cu precauţie în afecţiunile cu risc crescut de sângerare sau la administrarea concomitentă de medicamente care afectează hemostaza prin inhibarea agregării plachetare. Sângerarea în timpul tratamentului cu Pradaxa poate avea orice localizare. Simptome ca scăderea inexplicabilă a valorilor hemoglobinei şi/sau a hematocritului precum şi a tensiunii arteriale pot constitui indicii care impun căutarea sursei hemoragiei.

Pentru situații în care viața pacientului este în pericol sau în cazul unor sângerari necontrolate, atunci când este necesară oprirea rapidă a efectului anticoagulant al dabigatranului, este disponibil agentul specific de neutralizare (Praxbind, idarucizumab) (vezi punctul 4.9).

În studiile clinice, administrarea de Pradaxa a fost asociată cu incidenţe crescute de sângerări gastrointestinale majore (GI). A fost observat un risc crescut la vârstnici (≥75 ani) pentru schema de administrare cu 150 mg de două ori pe zi. Alți factori de risc (vezi și tabelul 3) includ administrarea concomitentă de inhibitori ai agregării plachetare, de exemplu clopidogrel și acid acetilsalicilc (AAS) sau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), ca şi prezenţa unor afecţiuni ca esofagita, gastrita sau refluxul gastroesofagian.

Factori de risc

Tabelul 3 prezintă sumar factorii ce pot creşte riscul de apariţie a hemoragiilor.

Tabelul 3: Factori ce pot creşte riscul de apariţie a hemoragiilor.

Factori farmacodinamici şi cinetici Vârsta ≥ 75 ani
Factori care cresc concentraţiile plasmatice de dabigatran Major: Minor:
Interacţiuni farmacodinamice (vezi pct. 4.5)
Afecţiuni/ proceduri care implică un risc hemoragic deosebit
  • Insuficienţă renală moderată (30 – 50 mL/min ClCr)
  • Inhibitori gp-P puternici (vezi pct. 4.3 și 4.5)
  • Administrare concomitentă de inhibitor gp-P slab până la moderat (de exemplu amiodaronă, verapamil, chinidină și ticagrelor; vezi pct. 4.5)
  • Greutate corporală mică (< 50 kg)
  • AAS și alți inhibitori ai agregării plachetare, de exemplu clopidogrel
  • AINS
  • SSRIs sau SNRIs
  • Alte medicamente care pot afecta hemostaza
  • Tulburări de coagulare congenitale sau dobândite
  • Trombocitopenie sau tulburări ale funcţiei plachetare plachetare
  • Biopsii recente, traumatism major
  • Endocardită bacteriană
  • Esofagită, gastrită şi reflux gastroesofagian

Datele disponibile referitoare la pacienţi cu greutatea corporală < 50 kg sunt limitate (vezi pct. 5.2).

Precauții și abordarea terapeutică a riscului hemoragic

Pentru abordarea terapeutică a complicațiilor hemoragice, vezi și pct. 4.9.

Evaluarea raportului risc-beneficiu

Prezenţa leziunilor, afecţiunilor, procedurilor şi /sau tratamentului farmacologic (cum este administrarea de medicamente AINS, SSRI şi SNRI, vezi pct. 4.5) cu un risc de sângerare semnificativ crescut necesită o evaluare atentă araportului risc-beneficiu. Pradaxa trebuie administrată numai dacă beneficiile depăşesc riscul de sângerare.

Monitorizare clinică atentă

Observarea atentă a semnelor de sângerare sau a anemiei este recomandată pe tot parcursul perioadei de tratament, în special în cazul în care factorii de risc sunt asociaţi (vezi tabelul 3 de mai sus). Este necesară prudență specială în cazul administrării Pradaxa concomitent cu verapamil, amiodaronă, chinidină sau claritromicină (inhibitori gp-P) și în special în cazul apariţiei sângerărilor, mai ales la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (vezi pct. 4.5).

Observarea atentă a semnelor de sângerare este recomandată la pacienții tratați concomitent cu AINS (vezi pct. 4.5).

Întreruperea administrării Pradaxa

Pacienţii care dezvoltă insuficienţă renală acută trebuie să întrerupă tratamentul cu Pradaxa (vezi și pct. 4.3).

Atunci când apar sângerări severe tratamentul trebuie întrerupt şi căutată sursa sângerării și poate fi avută în vedere utilizarea agentului specific de neutralizare Praxbind (idarucizumab) (vezi pct. 4.9 Abordarea terapeutică a complicațiilor hemoragice).

Reducerea dozei

Se recomandă reducerea dozei conform indicațiilor de la pct. 4.2.

Utilizarea de inhibitori ai pompei de protoni

Poate fi avută în vedere administrarea unui inhibitor al pompei de protoni (IPP) pentru prevenirea sângerărilor gastro-intestinale.

Parametrii de laborator privind coagularea

Cu toate că, în general, administrarea Pradaxa nu necesită monitorizarea de rutină a efectului anticoagulant, măsurarea efectului de anticoagulare legat de administrarea de dabigatran poate fi utilă pentru detectarea expunerii excesive la dabigatran în prezenţa factorilor de risc adiţionali. Teste ca timpul de trombină diluată (dTT), timpul de coagulare ecarin (ECT) şi testul timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT) pot furniza informaţii utile, dar rezultatele lor trebuie interpretate cu precauţie din cauza variabilității între teste (vezi pct. 5.1). Testul privind Raportul Internațional Normalizat (INR) este neconcludent la pacienţii cărora li se administrează Pradaxa şi au fost raportate creşteri fals pozitive ale INR-ului. Din această cauză, nu trebuie efectuate teste INR.

Tabelul 4 indică acele valori de bază ale rezultatelor testelor, care pot fi asociate cu un risc crescut de sângerare (vezi pct. 5.1).

Tabelul 4: Valori de bază ale rezultatelor testelor, care pot fi asociate cu un risc crescut de sângerare

Test(valoarea de bază) Indicaţie
Prevenţia AVC în FA și TVP/EP
dTT [ng/mL] > 200
ECT [x-ori limita superioară a normalului] >3
aPTT [x-ori limita superioară a normalului] >2
INR Nu trebuie efectuat

Utilizarea medicamentelor fibrinolitice pentru tratamentul accientului vascular ischemic

Poate fi avută în vedere utilizarea medicamentelor fibrinolitice pentru tratamentul accientului vascular ischemic acut dacă pacientul prezintă un dTT, ECT sau un aPTT care nu depăşesc limita superioară a normalului (LSN) conform limitei de referinţă locale.

Intervenţii chirurgicale

Pacienţii trataţi cu Pradaxa supuşi unor intervenţii chirurgicale sau proceduri invazive prezintă risc crescut de apariţie a sângerărilor. De aceea, efectuarea intervenţiilor chirurgicale poate necesita întreruperea temporară a tratamentului cu Pradaxa.

Pacienții pot fi menținuți pe tratamentul cu Pradaxa pe parcursul efectuării procedurii de cardioversie. Nu este necesară întreruperea tratamentului cu Pradaxa (150 mg de două ori pe zi) la pacienții cărora li se efectuează ablație prin cateter pentru fibrilație atrială (vezi pct. 4.2).

Întreruperea temporară a tratamentului trebuie efectuată cu precauţie şi este necesară monitorizarea terapiei anticoagulante. La pacienţi cu insuficienţă renală clearance-ul dabigatran poate fi mai prelungit (vezi pct. 5.2). Acest aspect trebuie luat în considerare înaintea oricărei proceduri. În astfel de situaţii poate fi utilă efectuarea unui test de coagulare pentru a stabili dacă hemostaza este încă afectată (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Intrervenții chirurgicale sau proceduri de urgență

Administrarea Pradaxa trebuie întreruptă temporar. Atunci când este necesară neutralizarea rapidă a efectului anticoagulant al Pradaxa este disponibil agentul specific de neutralizare (Praxbind, idarucizumab).

Tratamentul de neutralizarea a efectului dabigatran expune pacienții la riscul trombotic al patologiei subiacente, tratamentul cu Pradaxa poate fi reinițiat la 24 de ore de la administrarea Praxbind (idarucizumab), dacă pacientul este stabil clinic și a fost atinsă starea adecvată de hemostază.

Intervenții chirurgicale/proceduri subacute

Administrarea Pradaxa trebuie întreruptă temporar. O operaţie /intervenţie trebuie temporizată, dacă este posibil, cu cel puţin 12 ore după administrarea ultimei doze. Dacă intervenţia chirurgicală nu poate fi amânată, riscul de sângerare poate fi crescut. Riscul apariţiei sângerării trebuie evaluat în comparaţie cu caracterul urgent al intervenţie.

Intervenții chirurgicale elective

Dacă este posibil administrarea Pradaxa trebuie întreruptă cu cel puțin 24 de ore înainte de procedurile chirurgicale sau invazive. La pacienți cu risc crescut de sângerare sau în cazul intervențiilor chirurgicale majore, când poate fi necesară hemostaza completă, trebuie avută în vedere întreruperea administrării Pradaxa cu cel puțin 2-4 zile înaintea intervenției.

Tabelul 5 prezintă sumar regulile care trebuie aplicate la întreruperea tratamentului cu dabigatran înainte de efectuarea unor proceduri chirurgicale sau invazive.

Tabelul 5: Reguli care trebuie aplicate la întreruperea tratamentului cu dabigatran înainte de efectuarea unor proceduri chirurgicale sau invazive

Funcţie renală (ClCr în mL/min) Timp de înjumătăţire (ore) Administrarea Pradaxa trebuie oprită înainte de intervenţia chirurgicală electivă
Risc crescut de sângerare sau intervenţie chirurgicală Risc normal
≥ 80 ~ 13 2 zile înainte 24 ore înainte
≥ 50-< 80 ~ 15 2-3 zile înainte 1-2 zile înainte
≥ 30-< 50 ~ 18 4 zile înainte 2-3 zile înainte (> 48 ore)

Anestezie rahidiană/anestezie epidurală/puncţie lombară

Proceduri precum anestezia rahidiană pot necesita funcţie hemostatică completă.

Riscul apariţiei hematoamelor spinale sau epidurale poate fi mai mare în cazul puncţiilor traumatice sau repetate şi prin utilizărea prelungită a cateterelor epidurale. După îndepartarea unui cateter, trebuie să treacă un interval de cel puţin 2 ore înainte de administrarea primei doze de Pradaxa. Aceşti pacienţi

necesită monitorizarea frecventă a semnelor şi simptomelor neurologice şi a simptomelor de hematom spinal sau epidural.

Faza post-operatorie

Tratamentul cu Pradaxa trebuie reluat/instituit după o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală imediat ce permite situaţia clinică şi este restabilită hemostaza adecvată.

Pacienţii cu risc de sângerare sau pacienţii cu risc de supra-expunere, în special cei cu insuficienţă renală moderată (ClCr 30-50 mL/min) trebuie trataţi cu prudenţă (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Pacienţi cu risc crescut de mortalitate operatorie şi cu factori de risc intrinseci pentru evenimente tromboembolice.

Datele privind siguranţa şi eficacitatea utilizării Pradaxa sunt limitate la aceşti pacienţi şi, ca urmare, aceştia trebuie trataţi cu prudenţă.

Insuficiență hepatică

Pacienţii cu o concentrație a enzimelor hepatice > 2 ori LSVN au fost excluşi din studiile principale. Nu există experiență terapeutică la această subgrupă de pacienţi şi, de aceea, nu este recomandată administrarea Pradaxa la această grupă de pacienţi. În insuficienţa hepatică sau boala hepatică la care se aşteaptă un impact asupra supravieţuirii administrarea este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Interacţiuni cu inductori gp-P

Este de aşteptat ca administrarea concomitentă a unor inductori ai gp-P să producă o scădere a concentraţiei plasmatice a dabigatran şi de aceea administrarea acestora trebuie evitată (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

Pacienți cu sindrom antifosfolipidic

Anticoagulantele orale cu acțiune directă (AOAD), incluzând dabigatran etexilat, nu sunt recomandate la pacienții cu antecedente de tromboză diagnosticați cu sindrom antifosfolipidic. În special la pacienții care sunt cu teste triplu pozitive (la anticoagulant lupic, anticorpi anticardiolipinici și anticorpi anti–beta 2- glicoproteina I), tratamentul cu AOAD poate fi asociat cu frecvențe mai mari ale evenimentelor trombotice recurente, comparativ cu terapia cu antagoniști ai vitaminei K.

Infarct miocardic (IM)

În studiul de fază III RE-LY (prevenţia AVC în FA, vezi pct. 5.1) incidenţa totală a IM a fost de 0,82, 0,81 şi 0,64% / an pentru dabigatran etexilat 110 mg administrat de două ori pe zi, dabigatran etexilat 150 mg administrat de două ori pe zi şi, respectiv warfarină, o creştere a riscului relativ pentru dabigatran de 29% şi 27% comparativ cu warfarina. Indiferent de tratament, cel mai mare risc absolut pentru IM a fost observat la următoarele subgrupe de pacienţi, cu risc relativ similar: pacienţi cu IM în antecedente, pacienţi cu vârsta≥ 65 ani şi diabet zaharat sau boală arterială coronariană, pacienţi cu fracţie de ejecţie a ventriculului stâng < 40%, şi pacienţi cu insuficienţă renală moderată. Mai mult, un risc crescut de IM a fost observat la pacienţi cărora li se administrează concomitent AAS şi clopidogrel sau clopidogrel în monoterapie.

În cele trei studii de fază III TVP/EP controlate activ, s-a raportat o rată mai mare de infarct miocardic (IM) la pacienți trataţi cu dabigatran etexilat faţă de pacienții cărora li s-a administrat warfarină: 0,4% față de 0,2% în studiile pe termen scurt RE-COVER și RE-COVER II; și 0,8% față de 0,1% în studiul pe termen lung RE-MEDY. Creșterea a fost semnificativă statistic în acest studiu (p=0,022).

În studiul RE-SONATE, care a comparat dabigatran etexilat cu placebo, rata de IM a fost de 0,1% la pacienții tratați cu dabigatran etexilat și de 0,2% la cei tratați cu placebo.

Pacienți cu neoplasme active (TVP/EP)

Eficacitatea și siguranța nu au fost stabilite în cazul utilizării pentru TVP/EP la pacienţii cu neoplasme active.

Interacțiuni

Interacţiuni privind transportorul

Dabigatran etexilat este un substrat pentru transportorul de eflux gp-P. Se aşteaptă ca administrarea concomitentă a unor inhibitori ai gp P (vezi tabelul 6) să producă o creştere a concentraţiilor plasmatice de dabigatran.

În cazul în care nu este menţionat altfel, în cazul administrării concomitente a dabigatran etexilat cu inhibitori puternici ai gp-P este necesară monitorizare clinică atentă (în vederea decelării semnelor de sângerare sau anemie). Poate fi necesară reducerea dozei în asociere cu unii inhibitori ai gp-P (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.4 şi 5.1).

Tabelul 6: Interacțiuni privind transportorul

Inhibitori ai gp-P
Utilizarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3)
Ketoconazol Administrarea de ketoconazol creşte valorile totale ale ASC0-∞ şi Cmax pentru dabigatran de 2,38 ori, respectiv de 2,35 ori după o doză orală unică de 400 mg şi de 2,53 ori, respectiv de 2,49 ori după multiple administrări orale de 400 mg ketoconazol o dată pe zi.
Dronedaronă Atunci când dabigatran etexilat şi dronedaronă sunt administrate în acelaşi timp, valorile ASC0-∞ şi Cmax ale dabigatranului total cresc de aproximativ 2,4 ori, respectiv de 2,3 ori, după mai multe administrări de doze de dronedaronă 400 mg de două ori pe zi şi de 2,1 ori, respectiv 1,9 ori după administrarea unei doze unice de 400 mg.
Itraconazol, ciclosporină Pe baza rezultatelor in vitro poate fi de așteptat un efect similar cu al ketoconazolului.
Utilizarea concomitentă nu este recomandată
Tacrolimus A fost evidenţiat că tacrolimus are in vitro un efect inhibitor asupra gp-P similar cu itraconazolul şi ciclosporina. Dabigatran etexilat nu a fost studiat din punct de vedere clinic împreună cu tacrolimus. Cu toate acestea, datele clinice limitate cu un alt substrat al gp-P (everolimus) sugerează că efectul inhibitor al gp-P exercitat de tacrolimus este mai slab decât acela observat la inhibitorii puternici ai gp-P.
Este necesară prudență în cazul utilizării concomitente (vezi pct. 4.2 și 4.4)
Verapamil Când dabigatran etexilat (150 mg) a fost administrat pe cale orală concomitent cu verapamil, Cmax şi ASC ale dabigatran au fost crescute, dar amplitudinea acestor modificări diferă în funcţie de momentul administrării şi forma farmaceutică a verapamilului (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Cea mai mare creştere a expunerii la dabigatran a fost observată odată cu prima doză de verapamil cu eliberare imediată administrată cu o oră înainte de administrarea dabigatran etexilat (creşterea Cmax de aproximativ 2,8 ori şi a ASC de aproximativ 2,5 ori). Efectul a fost progresiv descrescător odată cu administrarea unei forme cu eliberare prelungită (creşterea Cmax de aproximativ 1,9 ori şi a ASC de aproximativ 1,7 ori) sau administrarea de doze repetate de verapamil (creşterea Cmax de aproximativ 1,6 ori şi a ASC de aproximativ 1,5 ori). Nu a fost observată nicio interacţiune semnificativă la administrarea verapamil în interval de 2 ore după dabigatran etexilat (creşterea Cmax de aproximativ 1,1 ori şi a ASC de aproximativ 1,2 ori). Acest lucru se explică prin absorbţia completă a dabigatran după 2 ore (vezi pct. 4.4).
Amiodaronă Când Pradaxa a fost administrat în asociere cu o doză orală unică de amiodaronă 600 mg, mărimea şi viteza de absorbţie a amiodaronei şi a metabolitului său activ, DEA, nu au fost modificate semnificativ. ASC şi Cmax ale dabigatran au fost crescute de aproximativ 1,6 ori, respectiv 1,5 ori. Având în vedere timpul lung de înjumătăţire plasmatică al amiodaronei, posibilitatea unei interacţiuni poate exista câteva săptămâni după întreruperea administrării amiodaronei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Chinidină Chinidina a fost administrată în doze de 200 mg la interval de două ore până la o doză totală de 1000 mg. Dabigatran etexilat a fost administrat de două ori pe zi timp de trei zile consecutiv, în cea de-a treia zi cu sau fără chinidină. La administrarea concomitentă a chinidinei, parametrii ASCτ,ss şi Cmax,ss au crescut în medie de 1,53 ori şi respectiv 1,56 ori (vezi pct. 4.2 şi 4.4).
Claritromicină La administrarea concomitentă de claritromicină (500 mg de două ori pe zi) şi dabigatran etexilat la voluntari sănătoşi a fost observată o creştere a ASC de aproximativ 1,19 ori şi a Cmax de aproximativ 1,15 ori.
Ticagrelor La administrarea concomitentă a unei doze unice de 75 mg dabigatran etexilat cu o doză de încărcare de 180 mg ticagrelor, ASC şi Cmax ale dabigatran au crescut de 1,73 ori şi respectiv 1,95 ori (+73% şi 95%). După administrarea de doze multiple de ticagrelor 90 mg de două ori pe zi expunerea la dabigatran a crescut de 1,56 ori şi respectiv 1,46 ori pentru Cmax și ASC. Administrarea concomitentă a unei doze de încărcare de 180 mg ticagrelor și 110 mg dabigatran etexilat (la starea de echilibru) a crescut ASCτ,ss și Cmax,ss ale dabigatran etexilat de 1,49 ori și respectiv 1,65 ori comparativ cu administrarea dabigatran etexilat în monoterapie. La administrarea unei doze de încărcare de 180 mg ticagrelor după 2 ore de la administrarea a 110 mg dabigatran etexilat (la starea de echilibru), creșterea ASCτ,ss și Cmax,ss a dabigatran etexilat a fost redusă la 1,27 ori și respectiv 1,23 ori comparativ cu administrarea dabigatran etexilat în monoterapie. Acestă administrare eșalonată este administrarea recomandată pentru inițierea ticagrelor cu o doză de încărcare. Administrarea concomitentă a 90 mg ticagrelor de două ori pe zi (doza de întreținere) cu 110 mg dabigatran etexilat crește ASCτ,ss și Cmax,ss ajustate de 1,26 ori și respectiv 1,29 ori, comparativ cu dabigatran etexilat administrat în monoterapie.
Posaconazol Posaconazol are, de asemenea, efect inhibitor asupra gp-P până la un punct, dar acest aspect nu a fost studiat clinic. Administrarea concomitentă a Pradaxa cu posaconazol trebuie făcută cu prudenţă.
Inductori ai gp-P
Utilizarea concomitentă trebuie evitată.
de exemplu rifampicină, sunătoare (Hypericum perforatum), carbamazepină sau fenitoină Administrarea concomitentă se aşteaptă să producă o scădere a concentraţiilor de dabigatran. Pre-dozarea inductorului rifampicină la o doză de 600 mg o dată pe zi timp de 7 zile a diminuat concentraţia plasmatică maximă totală a dabigatran şi expunerea totală cu 65,5% și respectiv 67%. Efectul inductor a fost scăzut rezultând o expunere la dabigatran apropiată referinţei în ziua 7 după întreruperea tratatmentului cu rifampicină. Nu s-a observat nicio creştere consecutivă a biodisponibilităţii în următoarele 7 zile.
Inhibitori de protează, de exemplu ritonavir
Utilizarea concomitentă nu este recomandată
de exemplu ritonavir şi Acestea influenţează gp-P (fie sub formă de inhibitori, fie ca inductori). Acţiunea acestora nu a fost studiată şi, de aceea, nu se recomandă administrarea lor
combinaţiile sale cu alţi inhibitori de proteaze concomitent cu Pradaxa.
Substratul gp-P
Digoxină Când Pradaxa a fost administrat concomitent cu digoxină, într-un studiu efectuat la 24 de subiecţi sănatoşi, nu s-au observat modificări în expunerea la digoxină și nici modificări relevante clinic în expunerea la dabigatran.

Medicamente anticoagulante şi antiagregante plachetare

Nu există date sau există expierienţă limitată în cazul următoarelor tratamente care pot creşte riscul de sângerare atunci când sunt administrate concomitent cu Pradaxa: anticoagulate, cum sunt heparine nefracţionate (HNF), heparine cu masă moleculară mică (HMMM) şi derivaţi de heparină (fondaparinux, desirudină), medicamente trombolitice şi antagonişti ai vitaminei K, rivaroxaban sau alte anticoagulante orale (vezi pct. 4.3) şi alte medicamente antiagregante plachetare, cum sunt antagonişti ai receptorilor GPIIb/IIIa, ticlopidină, prasugrel, ticagrelor, dextran şi sulfinpirazonă (vezi pct. 4.4).

Din datele adunate din studiul de fază III RE-LY (vezi pct. 5.1) s-a observat că administrarea concomitentă a altor anticoagulante orale sau parenterale atât cu dabigatran etexilat, cât şi cu warfarină creşte rata sângerărilor majore de aproximativ 2,5 ori, mai ales în situaţia în care tratamentul a fost schimbat de pe un anticoagulant pe altul (vezi pct. 4.3). Mai mult, administrarea concomitentă de medicamente antiplachetare, AAS sau clopidogrel atât cu dabigatran etexilat, cât şi cu warfarină a dublat rata sângerărilor majore (vezi pct. 4.4).

HNF poate fi administrată în doze necesare pentru menţinerea unui cateter venos central sau arterial neobliterat sau în timpul ablației prin cateter pentru fibrilație atrială (vezi pct. 4.3).

Tabelul 7: Interacțiuni cu medicamente anticoagulante şi antiagregante plachetare

AINS S-a demonstrat că AINS administrate ca analgezice pentru o perioadă scurtă de timp nu se asociază cu un risc crescut de sângerare atunci când au fost administrate concomitent cu dabigatran etexilat. Utilizarea de lungă durată a AINS a crescut riscul de sângerare cu aproximativ 50% atât pentru dabigatran, cât şi pentru warfarină.
Clopidogrel Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi tineri de sex masculin, administrarea concomitentă de dabigatran etexilat şi clopidogrel nu a produs o prelungire suplimentară a timpilor de sângerare la nivelul capilarelor comparativ cu administrarea clopidogrel în monoterapie. În plus, ASCτ,ss şi Cmax,ss şi măsurătorile parametrilor de coagulare pentru efectul dabigatran sau inhibarea agregării plachetare ca măsură a efectului clopidogrel au rămas în esenţă nemodificate comparând tratamentul asociat cu monoterapia. La o doză de încărcare de 300 mg sau 600 mg clopidogrel ASCτ,ss şi Cmax,ss ale dabigatran s- au mărit cu aproximativ 30-40% (vezi pct. 4.4).
AAS Administrarea concomitentă de AAS şi 150 mg dabigatran etexilat de două ori pe zi poate creşte riscul pentru orice sângerare de la 12% la 18% şi 24% cu 81 mg şi respectiv 325 mg AAS (vezi pct. 4.4).
HMMM Administrarea concomitentă a HMMM, cum sunt de exemplu enoxaparină şi dabigatran etexilat, nu a fost investigată în mod specific. După trecerea de la tratamentul de 3 zile cu o doză unică de 40 mg enoxaparină pe zi, administrată subcutanat, la 24 ore după administrarea ultimei doze de enoxaparină expunerea la dabigatran a fost uşor mai scăzută decât după administrarea în monoterapie a dabigatran etexilat (doză unică de 220 mg). După administrarea dabigatran etexilat cu un tratament prealabil cu enoxaparină a fost observată o activitate anti-FXa/FIIa mai accentuată comparativ cu cea observată după tratamentul cu dabigatran etexilat în monoterapie. Se consideră că acest lucru se datorează efectului de carry-over (rezidual) al tratamentului cu enoxaparină şi este considerat nesemnificativ din punct de vedere clinic. Alte teste de anti-coagulare legate de tratamentul cu dabigatran nu au fost modificate semnificativ de tratamentul prealabil cu enoxaparină.

Alte interacțiuniTabelul 8: Alte interacțiuni

Inhibitori selectivi de recaptare a serotoninei (SSRIs) sau inhibitori selectivi de recaptare a serotonin- norepinefrinei (SNRIs)
SSRIs, SNRIs SSRIs şi SNRIs au crescut riscul de apariţie a sângerărilor în studiul RE-LY la toate grupurile de tratament.
Substanțe care influențează pH-ul gastric
Pantoprazol Când Pradaxa a fost administrat concomitent cu pantoprazol, s-a observat o scădere de aproximativ 30% a ASC a dabigatranului. În studiile clinice, pantoprazol şi alţi inhibitori ai pompei de protoni (IPP) au fost administraţi concomitent cu Pradaxa, iar acest tratament cu IPP nu a părut să reducă eficacitatea Pradaxa.
Ranitidină Administrarea ranitidinei împreună cu Pradaxa nu a avut niciun efect clinic relevant asupra procentului absorbţiei dabigatran.

Interacţiuni legate de profilul metabolic al dabigatran etexilat şi al dabigatran

Dabigatran etexilat şi dabigatran nu sunt metabolizate de sistemul enzimatic al citocromului P450 şi nu au efecte in vitro asupra izoenzimelor citocromului uman P450. Prin urmare, nu se aşteaptă interacţiuni medicamentoase în cazul dabigatran.

Sarcina

Femei în perioada fertilă

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să evite sarcina pe durata tratamentului cu Pradaxa.

Sarcina

Există un volum limitat de date privind utilizarea Pradaxa la femeile gravide.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Pradaxa nu trebuie utilizat întimpul sarcinii decât în cazul în care este absolut necesar. Alăptarea

Nu există date clinice privind efectul dabigatran asupra nou născuţilor pe durata alăptării. Pe toată durata tratamentului cu Pradaxa se va întrerupe alăptarea.

Fertilitate

Nu există date disponibile la om.

În studiile efectuate la animale privind efectele asupra fertilităţii la femele a fost observată o scădere a implantărilor şi o creştere a pierderii preimplantate la doze de 70 mg/kg (reprezentând o expunere plasmatică de 5 ori mai mare decât expunerea la pacienţi). Nu au fost observate alte efecte asupra fertilităţii la femele. Nu s-a observat niciun efect asupra fertilităţii la masculi. La doze maternotoxice (reprezentând o expunere plasmatică de 5-10 ori mai mare decât expunerea la pacienţi) a fost observată o scădere a masei corporale fetale şi a viabilităţii embriofetale precum şi o creştere a malformaţiilor fetale la şobolani şi iepuri. În studiile pre- şi postnatale a fost observată o creştere a mortalităţii fetale la doze care au fost toxice pentru femelele gestante (o doză corespunzătoare unui nivel de expunere plasmatică de 4 ori mai mare decât expunerea la pacienţi).

Conducere auto

Pradaxa nu are efect sau are un efect neglijabil asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

Reacții adverse

Sumarul profilului de siguranţă

Siguranța Pradaxa a fost evaluată într-un studiu pivot care a investigat prevenția AVC și a emboliei sistemice la pacienții cu fibrilație atrială, în două studii de tratament al TVP/EP controlate activ și într-un studiu de prevenție a TVP/EP controlat activ. În aceste patru studii de fază III, 16709 pacienți au fost expuși la Pradaxa (vezi Tabelul 9).

Tabelul 9: Numărul de pacienți studiați, doza zilnică maximă în studii de fază III

Indicație Număr de pacienți tratați cu Pradaxa Doza zilnică maximă
Prevenţia AVC şi a emboliei sistemice la pacienţi cu fibrilaţie atrială 6059 5983 300 mg 220 mg
tratament pentru TVP/EP (RE-COVER, RE-COVER II) 2553 300 mg
Prevenția TVP/EP (RE- MEDY, RE-SONATE) 2114 300 mg

În total, 22% dintre pacienţii cu fibrilaţie atrială trataţi pentru prevenţia AVC şi a emboliei sistemice (tratament pe termen lung de până la 3 ani), 14% dintre pacienții tratați pentru TVP/EP și 15% dintre pacienții tratați pentru prevenția TVP/EP au manifestat reacţii adverse.

Cele mai frecvente evenimente raportate sunt sângerările, care au apărut la aproximativ 16,6% dintre pacienţii cu fibrilaţie atrială trataţi pe termen lung pentru prevenţia AVC şi emboliei sistemice și la 14,4% dintre pacienții tratați pentru TVP /EP. Mai mult, sângerările au apărut la 19,4% dintre pacienții din studiul de prevenție al TVP/EP RE-MEDY și la 10,5% dintre pacienții din studiul dintre pacienții din studiul RE-SONATE privind prevenția TVP/EP.

Deoarece grupurile de pacienţi trataţi pentru cele trei indicaţii nu sunt comparabile, iar evenimentele hemoragice sunt distribuite în clase de aparate, sisteme şi organe (ASO), descrierile sumare ale sângerărilor majore sau de orice tip sunt prezentate în continuare în tabelele 11-14 separat în funcţie de indicaţie.

Deşi rare ca frecvenţă în studiile clinice, pot să apară sângerări majore sau grave şi indiferent de locul sângerării, pot avea ca rezultat invaliditate, evenimente care pun viaţa în pericol sau chiar deces.

Lista în format tabelar a reacţiilor adverse

Tabelul 10 prezintă reacţiile adverse identificate în studiile de prevenţie a AVC troboembolice şi a emboliei sistemice la pacienţi cu fibrilaţie atrială, în studiile de tratament al TVP/EP și de prevenție a TVP/EP. Acestea sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe (ASO) şi în funcţie de frecvenţă, folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 10: Reacţii adverse

Frecvență
ASO / termen preferat. Prevenţia AVC şi a emboliei sistemice la pacienţi cu fibrilaţie atrială Tratamentul și prevenția TVP/EP
Tulburări hematologice şi limfatice
Anemie Frecvente Mai puţin frecvente
Hemoglobină scăzută Mai puţin frecvente Cu frecvenţă necunoscută
Trombocitopenie Mai puţin frecvente Rare
Valoare scăzută a hematocritului Rare Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului imunitar
Hipersensibilitate la medicament Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Erupţie cutanată tranzitorie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Prurit Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Reacţii anafilactice Rare Rare
Angioedem Rare Rare
Urticarie Rare Rare
Bronhospasm Cu frecvenţă necunoscută Cu frecvenţă necunoscută
Tulburări ale sistemului nervos
Hemoragie intracraniană Mai puţin frecvente Rare
Tulburări vasculare
Hematom Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Hemoragie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Epistaxis Frecvente Frecvente
Hemoptizie Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Tulburări gastrointestinale
Hemoragie gastrointestinală Frecvente Frecvente
Durere abdominală Frecvente Mai puţin frecvente
Diaree Frecvente Mai puţin frecvente
Dispepsie Frecvente Frecvente
Greaţă Frecvente Mai puţin frecvente
Hemoragie rectală Mai puţin frecvente Frecvente
Hemoragie hemoroidală Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Ulcer gastrointestinal, inclusiv ulcer esofagian Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Gastroesofagită Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Boală de reflux gastro-esofagian Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Vărsături Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Disfagie Mai puţin frecvente Rare
Tulburări hepatobiliare
Funcţie hepatică modificată / Valori anormale ale testelor funcţiei hepatice Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Concentraţii plasmatice crescute ale alaninaminotransferazei Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Concentraţii plasmatice crescute ale aspartataminotransferazei Mai puţin frecvente Mai puţin frecvente
Concentraţii plasmatice crescute ale enzimelor hepatice Rare Mai puţin frecvente
Hiperbilirubinemie Rare Cu frecvenţă necunoscută
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Hemoragie cutanată Frecvente Frecvente
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Hemartroză Rare Mai puţin frecvente
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Hemoragie genito-urologică, inclusiv hematurie Frecvente Frecvente
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Hemoragie la locul injectării Rare Rare
Hemoragie la locul inserţiei cateterului Rare Rare
Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate
Hemoragie traumatică Rare Mai puţin frecvente
Hemoragie la locul inciziei Rare Rare

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Reacții de sângerare

Având în vedere modul de acțiune farmacologică, utilizarea Pradaxa poate fi asociată cu un risc crescut de sângerări oculte sau declarate la nivelul oricărui țesut sau organ. Semnele, simptomele și severitatea (incluzând rezultatul letal) variază în funcție de localizare și de gradul sau anvergura sângerării și/sau a anemiei. În studiile clinice au fost observate sângerări la nivelul mucoaselor (de exemplu gastro- intestinală, genito-urinară) mai frecvent în timpul tratamentului pe termen lung cu Pradaxa comparativ cu tratamentul cu AVK. Astfel, în plus față de monitorizarea clinică adecvată, testarea în laborator a hemoglobinei/hematocritului este utilă pentru detectarea sângerării oculte. Riscul de apariție a sângerărilor poate fi crescut la anumite grupuri de pacienți, de exemplu cei cu insuficiență renală moderată și/sau care urmează un tratament concomitent care influențează hemostaza sau cu inhibitori puternici ai gp-P (vezi pct. 4.4 Risc hemoragic). Complicațiile hemoragice se pot manifesta sub formă de slăbiciune, paloare, amețeală, cefalee sau edem inexplicabil, dispnee și șoc inexplicabil.

La administrarea Pradaxa au fost raportate complicații hemoragice cunoscute, de exemplu sindrom de compartiment și insuficiență renală acută cauzată de hipoperfuzie. Prin urmare, la evaluarea stării oricărui pacient care urmează tratament cu anticoagulante trebuie avută în vedere posibilitatea apariției hemoragiei. În caz de sângerare necontrolată este disponibil un agent specific de neutralizare pentru dabigatran, idarucizumab (vezi pct. 4.9).

Prevenţia AVC şi a emboliei sistemice la pacienţi adulţi cu fibrilaţie atrială nonvalvulară cu unul sau mai mulţi factori de risc (prevenţia AVC în FA)

Tabelul 11 prezintă evenimente hemoragice împarţite în sângerări majore şi orice alt tip de sângerări în studiul pivot care a evaluat prevenţia AVC şi a emboliei sistemice la pacienţi adulţi cu fibrilaţie atrială.

Tabelul 11: Evenimente hemoragice în studiul care a evaluat prevenţia AVC şi a emboliei sistemice la pacienţi adulţi cu fibrilaţie atrială.

Pradaxa 110 mg de două ori/zi Pradaxa 150 mg de două ori/zi Warfarină
Subiecţi randomizaţi 6015 6076 6022
Sângerări majore 347 (2,92 %) 409 (3,40 %) 426 (3,61 %)
Sângerări intracraniene 27 (0,23 %) 39 (0,32 %) 91 (0,77 %)
Sângerări GI 134 (1,13 %) 192 (1,60 %) 128 (1,09 %)
Sângerări letale 26 (0,22 %) 30 (0,25 %) 42 (0,36 %)
Sângerări minore 1566 (13,16 %) 1787 (14,85%) 1931 (16,37%)
Orice tip de sângerare 1759 (14,78 %) 1997 (16,60 %) 2169 (18,39 %)

Subiecţii repartizaţi randomizat pentru a li se administra Pradaxa 110 mg de două ori pe zi sau 150 mg de două ori pe zi au prezentat un risc semnificativ mai mic de sângerări care pun viaţa în pericol şi sângerări intracraniene comparativ cu warfarina [p < 0,05]. Ambele concentraţii de Pradaxa au avut, de asemenea, o incidenţă a sângerărilor statistic semnificativ mai mică. Subiecţii repartizaţi randomizat pentru a li se administra Pradaxa 110 mg de două ori pe zi au prezentat un risc de sângerări majore semnificativ mai mic comparativ cu pacienţii trataţi cu warfarină (risc relativ 0,81 [p=0,0027]). Subiecţii repartizaţi randomizat pentru a li se administra Pradaxa 150 mg de două ori pe zi au prezentat un risc semnificativ mai mare de sângerări GI majore comparativ cu cei trataţi cu warfarină (risc relativ 1,48 [p=0,0005].

Acest efect a fost observat în special la pacienţii cu vârsta ≥ 75 ani.

Beneficiul clinic al dabigatran în ceea ce priveşte prevenţia AVC şi a emboliei sistemice şi scăderea riscului de HIC comparativ cu warfarina este menţinut la fiecărei subgrupe de pacienţi, de exemplu insuficienţă renală, vârstă, utilizarea concomitentă de medicamente precum agenţii antiplachetari sau inhibitorii gp-P. În timp ce anumite subgrupe de pacienţi prezintă risc crescut de sângerări majore atunci când li se administrează un medicament anticoagulant, riscul hemoragic suplimentar pentru dabigatran se datorează hemoragiilor GI, care apar de obicei după primele 3-6 luni de la iniţierea tratamentului cu Pradaxa.

Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) și al emboliei pulmonare (EP) și prevenția recurenţei TVP şi EP la pacienţi adulți (tratamentul TVP/EP)

Tabelul 12 prezintă evenimentele hemoragice apărute în studiile privotale cumulate RE-COVER şi RE- COVER II care au investigat tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) și al emboliei pulmonare (EP). În studiile cumulate, criteriile finale principale de evaluare a siguranței reprezentate de sângerare majoră, sângerare majoră sau sângerare importantă din punct de vedere clinic și orice tip de sângerare au avut o incidenţă semnificativ mai mică decât pentru warfarină, la un nivel alfa nominal de 5%.

Tabelul 12: Evenimente hemoragice apărute în studiile RE-COVER şi RE-COVER II care au investigat tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) și al emboliei pulmonare (EP)

Pradaxa 150 mg de două ori pe zi Warfarină Risc relativ față de warfarină (interval de încredere 95%)
Pacienți incluși în analiza de siguranță 2.456 2.462
Sângerări majore 24 (1,0%) 40 (1,6%) 0,60 (0,36, 0,99)
Sângerări intracraniene 2 (0,1%) 4 (0,2%) 0,50 (0,09, 2,74)
Sângerări gastrointestinale majore 10 (0,4%) 12 (0,5%) 0,83 (0,36, 1,93)
Sângerări care pun în pericol viața 4 (0,2%) 6 (0,2%) 0,66 (0,19, 2,36)
Sângerări majore/sângerări relevante clinic 109 (4,4%) 189 (7,7%) 0,56 (0,45, 0,71)
Orice tip de sângerare 354 (14,4%) 503 (20,4%) 0,67 (0,59, 0,77)
Orice tip de sângerare gastrointestinală 70 (2,9%) 55 (2,2%) 1,27 (0,90, 1,82)

În cazul ambelor tratamente, sângerările sunt înregistrate începând cu prima administrare de Pradaxa sau warfarină după întreruperea tratamentului administrat parenteral (perioada în care s-a administrat numai tratament oral). Sunt incluse toate sângerările apărute pe durata tratamentului cu Pradaxa. Sunt incluse toate sângerările apărute pe durata tratamentului cu warfarină, cu excepția celor survenite în perioada în care tratamentul cu warfarină și cel parenteral s-au suprapus.

Tabelul 13 prezintă evenimentele hemoragice survenite în studiul pivotal RE-MEDY care a investigat prevenția trombozei venoase profunde (TVP) și a emboliei pulmonare (EP). Unele evenimente hemoragice (sângerare majoră, sângerare intracraniană, orice tip de sângerare au avut o incidenţă semnificativ mai mică decât la un nivel alfa nominal de 5% la pacienții cărora li s-a administrat Pradaxa comparativ cu cei cărora li s-a administrat warfarină.

Tabelul 13: Evenimente hemoragice survenite în studiul RE-MEDY care a investigat prevenția trombozei venoase profunde (TVP) și a emboliei pulmonare (EP)

Pradaxa 150 mg de două ori pe zi Warfarină Riscul relativ față de warfarină (interval de încredere 95%)
Pacienți tratați 1430 1426
Sângerări majore 13 (0,9%) 25 (1,8%) 0,54 (0,25, 1,16)
Sângerare intracraniană 2 (0,1%) 4 (0,3%) Nu poate fi calculat
Sângerare gastrointestinală majoră 4 (0,3%) 8 (0,5%) Nu poate fi calculat*
Sângerare care pune viața în pericol 1 (0,1%) 3 (0,2%)) Nu poate fi calculat
Sângerare majoră /sângerări relevante clinic 80 (5,6%) 145 (10,2%) 0,55 ( 0,41, 0,72)
Orice tip de sângerare 278 (19,4%) 373 (26,2%) 0,71 (0,61, 0,83)
Orice tip de sângerare gastrointestinală 45 (3,1%) 32 (2,2%) 1,39 (0,87, 2,20)

*Riscul relativ nu poate fi estimat deoarece există niciun eveniment în cazul niciuneia dintre cohorte/niciunui tratament.

Tabelul 14 prezintă evenimentele hemoragice survenite în studiul pivot RE-SONATE care a investigat prevenția trombozei venoase profunde (TVP) și a emboliei pulmonare (EP). Rata combinării evenimentelor hemoragice majore/sângerare intracraniană și orice tip de sângerare a fost semnificativ mai scăzută decât la un nivel alfa nominal de 5% la pacienții cărora li s-a administrat placebo comparativ cu cei cărora li s-a administrat Pradaxa.

Tabelul 14: Evenimente hemoragice survenite în studiul RE-SONATE care a investigat prevenția trombozei venoase profunde (TVP) și a emboliei pulmonare (EP)

Pradaxa 150 mg de două ori pe zi Placebo Riscul relativ față de placebo (95% interval de încredere)
Pacienți tratați 684 659
Sângerări majore 2 (0,3%) 0 Nu poate fi calculat*
Sângerare intracraniană 0 0 Nu poate fi calculat*
Sângerare gastrointestinală majoră 2 (0,3%) 0 Nu poate fi calculat*
Sângerare care pune în pericol viața 0 0 Nu poate fi calculat*
Sângerare majoră /sângerări relevante clinic 36 (5,3%) 13 (2,0%) 2,69 (1,43, 5,07)
Orice tip de sângerare 72 (10,5%) 40 (6,1%) 1,77 (1,20, 2,61)
Orice tip de sângerare gastrointestinală 5 (0,7%) 2 (0,3%) 2,38 (0,46, 12,27)

*Riscul relativ nu poate fi estimat deoarece nu există niciun eveniment în cazul niciunuia dintre tratamente.

Copii și adolescenți (TVP/EP)

În studiul clinic 1160.88, un număr total de 9 pacienți adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani) cu diagnostic de TEV primar au fost tratați cu o doză orală inițială de dabigatran etexilat de 1,71 (± 10%) mg/kg corp. Pe baza concentrațiilor de dabigatran determinate prin testul timpului de trombină diluată și a evaluării clinice, doza a fost ajustată la doza-țintă de dabigatran etexilat de 2,14 (± 10%) mg/kg. Pe durata tratamentului, 2 pacienți (22,1%) au prezentat evenimente adverse ușoare asociate medicamentului (reflux gastroesofagian/durere abdominală; disconfort abdominal) și 1 pacient (11,1%) a prezentat un eveniment advers grav fără legătură cu medicamentul (TEV recurent la nivelul membrului inferior) în perioada post- tratament, la mai mult de 3 zile de la întreruperea administrării dabigatran etexilat.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Supradoza

Doze de Pradaxa mai mari decât cele recomandate expun pacientul unui risc crescut de sângerare.

În cazul unei suspiciuni de supradozaj testele de coagulare pot ajuta la determinarea riscului de hemoragie (vezi pct.4.4 şi 5.1). Un test cantitativ calibrat dTT sau măsurători repetate ale dTT permit previziuni asupra momentului la care vor fi atinse anumite concentraţii ale dabigatran (vezi pct. 5.1) şi de asemenea în cazul în care au fost iniţiate măsuri suplimentare, de exemplu dializă).

Anticoagularea excesivă poate necesita întreruperea tratamentului cu Pradaxa. Deoarece dabigatran este excretat predominant pe cale renală, trebuie menţinută o diureză adecvată. Deoarece legarea de proteine este scăzută, dabigatran poate fi dializat; există experienţă clinică limitată din studiile clinice care să demonstreze utilitatea acestei proceduri (vezi pct. 5.2).

Abordarea terapeutică a complicațiilor hemoragice

În cazul apariţiei complicaţiilor hemoragice, tratamentul cu Pradaxa trebuie întrerupt şi trebuie investigată sursa sângerării. În funcție de situația clinică se va avea în vedere iniţierea tratamentului corespunzător, respectiv hemostaza chirurgicală şi înlocuirea volumului de sânge pierdut la recomandarea medicului prescriptor.

Atunci când este necesară neutralizarea rapidă a efectului anticoagulant al Pradaxa este disponibil agentul specific de neutralizare (Praxbind, idarucizumab) care antagonizează efectul farmacodinamic al Pradaxa (vezi pct. 4.4).

Trebuie luate în considerare concentrate de factori de coagulare (activate sau neactivate) sau Factor VIIa recombinant. Există unele dovezi experimentale care susţin rolul acestor medicamente în inversarea activităţii anticoagulante a dabigatranului, însă datele despre utilitatea în practica clinică şi despre riscul posibil de reapariţie a trombembolismului sunt limitate. Testele de coagulare pot deveni nesigure după administrarea concentratelor de factori de coagulare sugerate. Se recomandă atenţie la interpretarea acestor teste. Trebuie luată în considerare administrarea de concentrate plachetare în cazul prezenţei trombocitopeniei sau a utilizării medicamentelor antiplachetare cu acţiune lungă. Toate tratamentele simptomatice trebuie administrate doar la recomandarea medicului.

În cazul unor sângerări majore, în funcţie de disponibilitatea locală, trebuie avută în vedere adresarea către un expert în coagulare.

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antitrombotice, inhibitori direcţi de trombină, codul ATC: B01AE07

Mecanism de acţiune

Dabigatran etexilat este o moleculă mică promedicamentoasă care nu prezintă nici o activitate farmacologică. După administrarea orală, dabigatran etexilat este absorbit rapid şi transformat în dabigatran prin hidroliză catalizată de esterază în plasmă şi în ficat. Dabigatran este un inhibitor puternic, competitiv, direct reversibil de trombină şi este principiul activ principal în plasmă.

Deoarece trombina (proteaza serică) permite conversia fibrinogenului în fibrină în timpul procesului de coagulare în cascadă, inhibarea acesteia previne dezvoltarea trombilor. Dabigatran inhibă trombina liberă, trombina legată de fibrină şi agregarea plachetară indusă de trombină.

Efecte farmacodinamice

Studiile in-vivo şi ex-vivo, la animale au demonstrat eficacitatea antitrombotică şi activitatea anticoagulantă a dabigatran după administrare intravenoasă şi a dabigatran etexilat după administrare orală, în diferite modele de tromboză la animale.

Există o corelare clară între concentraţia plasmatică a dabigatran şi mărimea efectului anticoagulant , bazată pe studii de fază II. Dabigatran prelungeşte timpul de trombină (TT), ECTşi aPTT.

Testul calibrat cantitativ al timpului de trombină diluată (dTT) furnizează o estimare a concentraţiilor plasmatice ale dabigatran care pot fi comparate cu concentraţiile plasmatice ale dabigatran aşteptate. Atunci când testul calibrat dTT indică o valoare a concentrației plasmatice a dabigatran la limita sau sub limita cuantificată , trebuie avut in vedere un test suplimentar de coagulare , de exemplu TT, ECT sau aPTT.

Testul ECT poate oferi o măsurare directă a activităţii inhibitorilor direcţi ai trombinei.

Testul aPTT este larg disponibil şi oferă o indicaţie aproximativă a intensităţii anticoagulării obţinută după utilizarea dabigatran. Cu toate acestea testul aPTT are o sensibilitate limitată şi nu este recomandat pentru o cuantificare precisă a efectului coagulant, mai ales în cazul concentraţiilor plasmatice mari de dabigatran. Cu toate că valorile crescute ale aPTT trebuie interpretate cu precauţie, o valoare mare a aPTT indică faptul că pacientul respectiv este anticoagulat.

În general, se poate presupune că aceste măsurători ale activităţii anticoagulante pot reflecta concentraţiile plasmatice de dabigatran şi pot fi orientative pentru evaluarea riscului de sângerare, de exemplu depasireaa percentilei 90 a concentraţiilor plasmatice minime de dabigatran sau un test de coagulare, cum este aPTT măsurat la nivel minim (pentru valori ale aPTT vezi pct. 4.4, tabelul 4) sunt considerate a fi asociate cu un risc crescut de sângerare.

Media geometrică a concentraţiei plasmatice maxime a dabigatran la starea de echilibru, măsurată la aproximativ 2 ore după administrarea 150 mg dabigatran etexilat de două ori pe zi a fost de 175 ng/mL, cu limite cuprinse între 117 – 275 ng/mL (a 25-a – 75-a percentilă). Media geometrică a concentraţiei plasmatice minime de dabigatran, măsurată dimineaţa, la sfârşitul intervalului de dozare (de exemplu la 12 ore după doza de seară de 150 mg dabigatran), a fost în medie de 91,0 ng/mL, cu limite cuprinse între 61,0-143 ng/mL (a 25-a – 75-a percentilă).

La pacienţi cu FANV trataţi pentru prevenirea AVC şi emboliei sistemice cărora li s-a administrat dabigatran etexilat 150 mg de două ori pe zi

  • percentila 90 a concentraţiilor plasmatice de dabigatran a fost de 200 ng/mL, măsurată la nivel minim (10-16 ore după administrarea dozei anterioare)
  • un ECT la concentraţii minime (10-16 ore dupa administrarea dozei anterioare), crescut de aproximativ 3 ori limita superioară a valorilor normale corespunde la prelungirea de 103 secunde a percentilei 90 a ECT
  • un raport aPPT mai mare de 2 ori faţă de limita superioară a valorilor normale (o prelungire a aPTT de aproximativ 80 de secunde), la concentraţii minime (10-16 ore după administrarea dozei anterioare) reflectă percentila 90 a observaţiilor.La pacienții tratați pentru TVP și EP cu dabigatran etexilat în doză de 150 mg de două ori pe zi, media geometrică a concentraţiei minime de dabigatran, determinată în interval de 10−16 ore post-administrare, la finalul intervalului de dozare (de exemplu la 12 ore după doza de dabigatran 150 mg administrată seara), a fost 59,7 ng/ml, limitele intervalului fiind 38,6 – 94,5 ng/ml (interval de percentile 25-75).

    Pentru tratamentul TVP şi EP, cu dabigatran etexilat în doză de 150 mg de două ori pe zi,

    • percentila 90 a concentraţiilor plasmatice de dabigatran determinate la momentul concentraţiei minime (10-16 ore după doza precedentă) a fost de aproximativ 146 ng/ml,
    • ECT la momentul concentraţiei minime (10-16 ore după administrarea dozei anterioare), crescut de aproximativ 2,3 ori comparativ cu momentul iniţial se corelează cu percentila observată de 90, indicând prelungirea de 74 de secunde a ECT,
    • percentila 90 a aPTT la momentul concentraţiei minime (10-16 ore după doza precedentă) a fost de 62 de secunde, însemnând o diferenţă de 1,8 ori faţă de momentul iniţial.

    Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind pacienții tratați cu dabigatran etexilat în doză de 150 mg de două ori pe zi pentru prevenția recurenţei TVP și a EP.

    Siguranţă şi eficacitate clinică

  • Origine etnică

    Nu au fost evidenţiate diferenţe etnice relevante din punct de vedere clinic între pacienţi caucazieni, afro- americani, hispanici, japonezi sau chinezi.

    Prevenţia accidentului vascular cerebral şi a embolismului sistemic la pacienţi adulţi cu FANV care prezintă unul sau mai mulţi factori de risc.

  • Dovezile clinice ale eficacităţii dabigatran etexilat au fost obţinute din studiul RE-LY (Randomized Evaluation of Long–term anticoagulant therapy), un studiu multicentric, multinaţional, pe grupuri paralele randomizate, cu două doze secretizate de dabigatran etexilat (110 mg şi 150 mg de două ori pe zi) comparativ cu un administrarea deschisă de warfarină la pacienţi cu fibrilaţie atrială cu risc moderat până la crescut de AVC şi embolie sistemică. Criteriul de evaluare final principal al acestui studiu a fost să se detemine dacă dabigatran etexilat a fost non-inferior warfarinei în reducerea incidenţei criteriului de evaluare final compus reprezentat de AVC şi embolia sistemică. De asemenea, a fost analizată superioritatea statistică.

    În cadrul studiului RE-LY, un total de 18113 pacienţi au fost repartizaţi randomizat pentru a le se administra dabigatran etexilat, având o vârstă medie de 71,5 ani şi un scor mediu CHADS2 de 2,1. Populaţia de pacienţi a fost formată din 64% bărbaţi, 70% pacienţi caucazieni şi 16% pacienţi asiatici. Pentru pacienţii repartizaţi randomizat pentru a li se administra warfarină, procentul mediu al timpului de încadrare în limitele terapeutice (TTR) (INR 2-3) a fost de 64,4% (valoarea mediană a TTR 67%).

    Studiul RE-LY a demonstrat că dabigatran etexilat, în doză de 110 mg administrată de două ori pe zi este non-inferior warfarinei în prevenţia AVC şi a emboliei sistemice la pacienţi cu fibrilaţie atrială, cu risc redus de HIC, de hemoragii totale şi de sângerări majore. Doza de 150 mg administrată de două ori pe zi reduce semnificativ riscul de accident vascular cerebral ischemic şi hemoragic, deces de cauză vasculară, HIC şi sângerări totale comparativ cu warfarina. Incidenţele sângerărilor majore la administrarea acestei doze au fost comparabile cu warfarina. Incidenţele infarctului miocardic au fost uşor crescute în cazul dabigatran etexilat 110 mg administrat de două ori pe zi şi 150 mg de două ori pe zi comparativ cu warfarina (risc relativ 1,29: p=0,0929 şi, respectiv risc relativ 1.27; p=0,1240). Prin îmbunătăţirea monitorizării INR beneficiile observate ale administrării dabigatran etexilat comparatv cu warfarina s-au diminuat.

    Tabelele 15-17 prezintă în detaliu rezultatele principale pentru populaţia totală:

    Tabelul 15: Analiza primei apariţii a AVC sau a emboliei sistemice (criteriu de evaluare final principal) pe parcursul desfăşurării studiului RE-LY

    Pradaxa 110 mg de două ori pe zi Pradaxa 150 mg de două ori pe zi Warfarină
    Pacienţi randomizaţi 6015 6076 6022
    AVC şi/sau embolie sistemică
    Incidenţe (%) 183 (1,54) 135 (1,12) 203 (1,72)
    Risc relativ faţă de warfarină (IÎ 95%) 0,89 (0,73, 1,09) 0,65 (0,52, 0,81)
    Superioritatea valorii p p = 0,2721 p = 0,0001

    % se referă la incidenţa anuală a evenimentului

    Tabelul 16: Analiza primei apariţii a accidentului vascular cerebral ischemic sau hemoragic pe parcursul desfăşurării RE-LY

    Pradaxa 110 mg de două ori pe zi Pradaxa 150 mg de două ori pe zi Warfarină
    Pacienţi randomizaţi 6015 6076 6022
    AVC
    Incidenţe (%) 171 (1,44) 123 (1,02) 187 (1,59)
    Risc relativ faţă de warfarină (IÎ 95%) 0,91 (0,74, 1,12) 0,64 (0,51, 0,81)
    Valoare p 0,3553 0,0001
    Embolie sistemică
    Incidenţe (%) 15 (0,13) 13 (0,11) 21 (0,18)
    Risc relativ faţă de warfarină (IÎ 95%) 0,71 (0,37, 1,38) 0,61 (0,30, 1,21)
    Valoare p 0,3099 0,1582
    Accident vascular ischemic
    Incidenţe (%) 152 (1,28) 104 (0,86) 134 (1,14)
    Risc relativ faţă de warfarină (IÎ 95%) 1,13 (0,89, 1,42) 0.76 (0,59-0,98)
    Valoarea p 0,3138 0,0351
    Accident vascular hemoragic
    Incidenţe (%) 14 (0,12) 12 (0,10) 45 (0,38)
    Risc relativ faţă de warfarină (IÎ 95%) 0,31 (0,17, 0,56) 0,26 (0,14, 0,49)
    Valoarea p <0,0001 <0,0001

    % se referă la incidenţa anuală a evenimentului

    Tabelul 17: Analiza supravieţuirii cardiovasculare sau de orice cauză pe parcursul desfăşurării studiului RE-LY

    Pradaxa 110 mg de două ori pe zi Pradaxa 150 mg de două ori pe zi Warfarină
    Pacienţi randomizaţi 6015 6076 6022
    Mortalitate de cauze multiple
    Incidenţe (%) 446 (3,75) 438 (3,64) 487 (4,13)
    Risc relativ faţă de warfarină (IÎ 95%) 0,91 (0,80, 1,03) 0,88 (0,77, 1,00)
    Valoarea p 0,1308 0,0517
    Mortalitate de cauză vasculară
    Incidenţe (%) 289 (2,43) 274 (2,28) 317 (2,69)
    Risc relativ faţă de warfarină (IÎ 95%) 0,90 (0,77, 1,06) 0,85 (0,72, 0,99)
    Valoarea p 0,2081 0,0430

    % se referă la incidenţa anuală a evenimentului

    Tabelele 18-19 prezintă rezultatele criteriului final principal de evaluare a eficacităţii şi siguranţei la subgrupele de pacienţi relevante:

    Pentru criteriul de evaluare final principal, AVC şi embolie sistemică, nicio subgrupă (adică vârstă, greutate, sex, funcţie renală, grup etnic etc) nu a fost identificat a avea un risc relativ diferit comparativ cu warfarina.

    Tabelul 18: Riscul relativ şi IÎ 95% pentru accidentului vascular cerebral /embolia sistemică, pe subgrupe

    Criteriu de evaluare final Pradaxa 110 mg de două ori pe zi faţă de warfarină Pradaxa 150 mg de două ori pe zi faţă de warfarină
    Vârsta (ani)
    < 65 1,10 (0,64, 1,87) 0,51 (0,26, 0,98)
    65 ≤ and < 75 0,86 (0,62, 1,19 0,67 (0,47, 0,95)
    ≥ 75 0,88 (0,66, 1,17) 0,68 (0,50- 0,92)
    ≥ 80 0,68 (0,44, 1,05) 0,67 (0,44-1,02)
    ClCr(ml/min)
    30 ≤ şi < 50 0,89 (0,61, 1,31) 0,48 (0,31- 0,76)
    50 ≤ şi < 80 0,91 (0,68, 1,20) 0,65 (0,47, 0,88)
    ≥ 80 0,81 (0,51- 1,28) 0,69 (0,43-1,12)

    Pentru criteriul final principal de evaluare a siguranţei privind sângerărilor majore a existat o interacţiune între efectele tratamentului şi vârstă. Riscul relativ de sângerare în cazul dabigatram comparativ cu warfarina a crescut cu vârsta. Cel mai mare risc relativ a fost prezent la pacienţii cu vârsta ≥ 75 ani.

    Administrarea concomitentă de medicamente antiplachetare AAS sau clopidogrel cu dabigatran etexilat şi warfarină dublează ratele sângerărilor majore. Nu au fost interacţiuni semnificative ale efectelor tratamentului cu subgrupurile cu funcţie renală şi scor CHADS2.

    Tabel 19: Riscul relativ şi IÎ 95 % pentru sângerări majore pe subgrupe

    Criteriu de evaluare final Pradaxa 110 mg de două ori pe zi faţă de warfarină Pradaxa 150 mg de două ori pe zi faţă de warfarină
    Vârsta (ani)
    < 65 0,32 (0,18- 0,57) 0,35 (0,20- 0,61)
    65 ≤ şi < 75 0,71 (0,56, 0,89) 0,82 (0,66, 1,03)
    ≥ 75 1,01 (0,84- 1,23) 1,19 (0,99- 1,43)
    ≥ 80 1,14 (0,86- 1,51) 1,35 (1,03 -1,76)
    CrCl (mL/min)
    30 ≤ şi < 50 1,02 (0,79-, 1,32) 0,94 (0,73-1,22)
    50≤ şi < 80 0,75 (0,61, 0,92) 0,90 (0,74- 1,09)
    ≥ 80 0,59 (0,43, 0,82) 0,87 (0,65- 1,17)
    Administrare AAS 0,84 (0,69 , 1,03) 0.97 (0.79-1,18)
    Administrare clopidogrel 0.89 (0,55- 1,45) 0.92 (0.57-1.48)

    RELY-ABLE (Extensie pe termen lung multi-centrică a tratamentului cu dabigatran la pacienți cu fibrilație atrială care au finalizat studiul RE-LY)

    Extensia studiului RE-LY (RELY-ABLE) a adus informații suplimentare pentru o cohortă de pacienți care au continuat tratamentul cu aceeași doză de dabigatran care le-a fost administrată în studiul RE-LY. Pacienții au fost eligibili pentru studiul RELY-ABLE în situația în care nu au întrerupt permanent medicația de studiu la momentul vizitei finale a studiului RE-LY. Pacienții înrolați au continuat să primească aceeași doză de dabigatran etexilat dublu orb repartizată randomizat care le-a fost administrată în RE-LY pentru o perioadă de până la 43 de luni de monitorizare după RE-LY (media totală RE-LY + RELY-ABLE 4,5 ani). Au fost înrolați 5897 pacienți, reprezentând 49% din pacienții înrolaţi iniţial cărora li s-a administrat randomizat dabigatran etexilat în studiul RE-LY și 86% din pacienții eligibili RELY-ABLE.

    Pe parcursul perioadei adiționale de 2,5 ani de tratament în studiul RELY-ABLE, cu o expunere maximă de peste 6 ani (expunerea totală în studiile RE-LY și RELY-ABLE) profilul de siguranță pe termen lung al dabigatran etexilat a fost confirmat pentru ambele doze testate de 110 mg de două ori pe zi și 150 mg două ori pe zi. Nu au fost evidențiate aspecte noi legate de siguranță.

    Ratele de apariție a evenimentelor urmărite incluzând sângerări majore și alte tipuri de sângerări au fost consistente cu cele observate în studiul RE-LY.

    Date din studiile non-intervenționale

    Un studiu non-intervențional (GLORIA-AF) a colectat prospectiv (în faza a doua) date privind siguranța și eficacitatea la pacienți nou diagnosticați cu FANV care urmau tratament cu dabigatran etexilat, într-un context din viața reală. Studiul a inclus 4859 pacienți care urmau tratament cu dabigatran etexilat (55% tratați cu 150 mg de două ori pe zi, 43% tratați cu 110 mg de două ori pe zi, 2% tratați cu 75 mg de două ori pe zi). Pacienții au fost ținuți sub observație timp de 2 ani. Scorurile medii CHADS2 și HAS-BLED au fost 1,9, respectiv 1,2. Timpul mediu de monitorizare în timpul tratamentului a fost 18,3 luni. Au survenit sângerări majore la 0,97 per 100 pacient-ani. Au fost raportate cazuri de sângerări cu potențial letal la 0,46 per 100 pacient-ani, hemoragie intracraniană la 0,17 per 100 pacient-ani și sângerări gastro-intestinale la 0,60 per 100 pacient-ani. Accidentul vascular cerebral a survenit la 0,65 per 100 pacient-ani.

    În plus, într-un studiu non-intervențional [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] realizat la peste 134 000 de pacienți vârstnici cu FANV din Statele Unite (care au contribuit cu peste 37500 pacient-ani de urmărire cu tratament), dabigatran etexilat (84 % dintre pacienți tratați cu 150 mg de două ori pe zi, 16 % pacienți tratați cu 75 mg de două ori pe zi) a fost asociat cu un risc redus de accident vascular cerebral ischemic (indice de risc 0,80, interval de încredere [IÎ] de 95 % de 0,67-0,96), hemoragie intracraniană (indice de risc 0,34, IÎ 0,26-0,46), mortalitate (indice de risc 0,86, IÎ 0,77-0,96) și risc crescut de hemoragie gastrointestinală (indice de risc 1,28, IÎ 1,14-1,44) în comparație cu warfarina. Nu s-au constatat diferențe în ceea ce privește hemoragia majoră (indice de risc 0,97, IÎ 0,88-1,07).

    Aceste observații în contextul din viața reală sunt în concordanță cu profilul de siguranță și eficacitate stabilit pentru dabigatran etexilat în cadrul studiului RE-LY pentru această indicație.

    Pacienți cărora li se efectuează ablație prin cateter pentru fibrilație atrială

    Un studiu randomizat prospectiv, în regim deschis, multicentric, exploratoriu, de tip orb, cu evaluarea criteriului final adjudecat la nivel central (RE-CIRCUIT) a fost efectuat la 704 pacienți care urmau tratament stabil cu anticoagulante. Studiul a comparat administrarea neîntreruptă de dabigatran etexilat 150 mg de două ori pe zi cu administrarea neîntreruptă de warfarină ajustată conform INR în ablația prin cateter a fibrilației atriale paroxistice sau persistente. Dintre cei 704 pacienți înrolați, la 317 pacienți s-a efectuat ablație pentru fibrilație atrială sub tratament neîntrerupt cu dabigatran, iar la 318 pacienți s-a efectuat ablație pentru fibrilație atrială sub tratament neîntrerupt cu warfarină. Înaintea ablației prin cateter tuturor pacienților li s-a efectuat o ecocardiografie transesofagiană (ETE). Rezultatul principal (sângerare majoră atribuibilă tratamentului conform criteriilor ISTH) a survenit la 5 (1,6%) pacienți din grupul cu dabigatran etexilat și la 22 (6,9%) pacienți din grupul cu warfarină (diferență de risc – 5,3%; IÎ 95% -8,4; -2,2; P=0,0009). Nu a existat niciun eveniment de accident vascular cerebral/embolie sistemică/AIT (compus) în grupul cu dabigatran etexilat, apărând un eveniment (AIT) în grupul cu warfarină de la momentul ablației până la 8 săptămâni post-ablație. Acest studiu exploratoriu a arătat că dabigatranul etexilat a fost asociat cu o reducere semnificativă a ratei MBE comparativ cu warfarina ajustată conform INR în contextul ablației.

    Pacienți cărora li s-a efectuat o intervenție coronariană percutanată (PCI) cu montare de stent

  • Un studiu prospectiv, randomizat, în regim deschis, cu criteriu de evaluare final în regim orb (PROBE) (de fază IIIb) pentru evaluarea terapiei duale cu dabigatran etexilat (110 mg sau 150 mg de două ori pe zi) plus clopidogrel sau ticagrelor (antagonist al P2Y12) în comparație cu terapia triplă cu warfarină (ajustată la o valoare a INR de 2,0-3,0) plus clopidogrel sau ticagrelor și aspirină, a fost realizat la 2725 de pacienți cu fibrilație atrială nonvalvulară cărora li se efectuase o intervenție coronariană percutanată (PCI) cu montare de stent (RE-DUAL PCI). Pacienții au fost randomizați pentru a li se administra fie terapie duală cu dabigatran etexilat 110 mg de două ori pe zi, fie terapie duală cu dabigatran etexilat 150 mg de două ori pe zi, fie terapie triplă cu warfarină. Pacienții vârstnici din afara Statelor Unite (cu vârsta ≥80 de ani în toate țările, ≥70 de ani în Japonia) au fost repartizați aleatoriu în grupul cu terapie duală cu dabigatran etexilat 110 mg sau în grupul cu terapie triplă cu warfarină. Criteriul de evaluare final primar a fost un criteriu de evaluare final combinat, reprezentat de hemoragii majore conform criteriilor ISTH sau eveniment hemoragic non-major cu relevanță clinică.

    Incidența criteriului de evaluare final primar a fost de 15,4% (151 de pacienți) în grupul cu terapie duală cu dabigatran etexilat 110 mg, față de 26,9% (264 de pacienți) în grupul cu terapie triplă cu warfarină (risc relativ [HR/RR] de 0,52; IÎ 95% de 0,42, 0,63; P<0,0001 pentru non-inferioritate și P<0,0001 pentru superioritate), respectiv de 20,2% (154 de pacienți) în grupul cu terapie duală cu dabigatran etexilat 150 mg, față de 25,7% (196 de pacienți) în grupul corespunzător cu terapie triplă cu warfarină (RR de 0,72; IÎ 95% de 0,58, 0,88; P<0,0001 pentru non-inferioritate și P=0,002 pentru superioritate). În cadrul analizei descriptive, numărul evenimentelor de hemoragie majoră conform clasificării TIMI (tromboliza în infarctul miocardic) a fost mai mic în ambele grupuri cu terapie duală cu dabigatran etexilat decât în grupul cu terapie triplă cu warfarină: 14 evenimente (1,4%) în grupul cu terapie duală cu dabigatran etexilat 110 mg, în comparație cu 37 de evenimente (3,8%) în grupul cu terapie triplă cu warfarină (RR de 0,37; IÎ 95% de 0,20, 0,68; P=0,002) și 16 evenimente (2,1%) în grupul cu terapie duală cu dabigatran etexilat 150 mg în comparație cu 30 de evenimente (3,9%) în grupul corespunzător cu terapie triplă cu warfarină (RR de 0,51; IÎ 95% de 0,28, 0,93; P=0,03). În ambele grupuri cu terapie duală cu dabigatran etexilat s-au înregistrat rate mai mici de hemoragie intracraniană decât în grupul corespunzător cu terapie triplă cu warfarină: 3 evenimente (0,3%) în grupul cu terapie duală cu dabigatran etexilat 110 mg, față de 10 evenimente (1,0%) în grupul cu terapie triplă cu warfarină (RR de 0,30; IÎ 95% de 0,08, 1,07; P=0,06) și 1 eveniment (0,1%) în grupul cu terapie duală cu dabigatran etexilat 150 mg, față de 8 evenimente (1,0%) în grupul corespunzător cu terapie triplă cu warfarină (RR de 0,12; IÎ 95% de 0,02, 0,98; P=0,047). Incidența criteriului de evaluare final compus reprezentat de deces, evenimente tromboembolice (infarct miocardic, accident vascular cerebral sau embolie sistemică) sau revascularizare neplanificată, în cele două grupuri cu terapie duală cu dabigatran etexilat combinate, a fost non-inferioară față de grupul cu terapie triplă cu warfarină (13,7%, respectiv 13,4%; RR de 1,04; IÎ 95% de 0,84, 1,29; P=0,0047 pentru non-inferioritate). Nu au existat diferențe statistice în ceea ce privește componentele separate ale criteriilor de evaluare finale de eficacitate între niciunul dintre grupurile cu terapie duală cu dabigatran etexilat și grupul cu terapie triplă cu warfarină.

    Acest studiu a demonstrat că terapia duală cu dabigatran etexilat și un antagonist al P2Y12 a redus semnificativ riscul de sângerare în comparație cu terapia triplă cu warfarină, prezentând non-inferioritate pentru criteriul compus reprezentat de evenimentele tromboembolice, la pacienții cu fibrilație atrială cărora li s-a efectuat o intervenție coronariană percutanată (PCI) cu montare de stent.

    Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP) şi emboliei pulmonare (EP) la pacienţi adulţi (tratamentul TVP/EP)

  • Eficacitatea şi siguranţa au fost investigate în două studii multi-centrice, randomizate, dublu-orb, cu grupuri paralele şi design similar, RE-COVER şi RE-COVER II. Acestea au comparat dabigatran etexilat (150 mg administrate de două ori pe zi) cu warfarină (valoarea-ţintă a INR 2,0-3,0) la pacienţi cu TVP acut şi/sau EP. Obiectivul primar al acestor studii a fost de a determina dacă dabigatran etexilat este non- inferior warfarinei în ceea ce priveşte reducerea incidenţei evenimentelor incluse în obiectivul primar, reprezentat de un obiectiv compus de TVP simptomatică recurentă şi/sau EP şi decesele asociate pe durata celor 6 luni ale tratamentului.

    În studiile RE-COVER şi RE-COVER II per ansamblu, un număr total de 5153 de pacienţi au fost randomizaţi şi 5107 au fost trataţi.

    Durata tratamentului cu dabigatran în doză fixă a fost de 174,0 zile, fără a se efectua monitorizarea coagulării. Pentru pacienţii randomizaţi pentru a li se administra warfarină intervalul median în care s-au situat între limitele intervalulului terapeutic (INR între 2,0 şi 3,0) a fost de 60,6%.

    Studiile au demonstrat că tratamentul cu dabigatran etexilat în doză de 150 mg de două ori pe zi a fost non-inferior tratamentului cu warfarină (margine de non-inferioritate: în studiul RE-COVER și RE- COVER II: 3,6 pentru diferența de risc și 2,75 pentru rata de risc).

    Tabelul 20: Analiza criteriilor finale principale şi secundare de evaluare a eficacităţii (TEV este un criteriu compozit reprezentat de TVP şi/sau EP) până la finalul perioadei post- tratament pentru studiile RE-COVER şi RE-COVER II cumulate

    Pradaxa 150 mg de două ori pe zi Warfarină
    Pacienţi trataţi 2553 2554
    TEV simptomatic recurent şi decese asociate TEV 68 (2,7%) 62 (2,4%)
    Risc relativ faţă de warfarină (95% interval de încredere) 1,09 (0,77, 1,54)
    Criterii finale secundare de evaluare a eficacităţii
    TEV simptomatic recurent şi decese de orice cauză 109 (4,3%) 104 (4,1%)
    95% interval de încredere 3,52, 5,13 3,34, 4,91
    TVP simptomatică 45 (1,8%) 39 (1,5%)
    95% interval de încredere 1,29, 2,35 1,09, 2,08
    EP simptomatică 27 (1,1%) 26 (1,0%)
    95% interval de încredere 0,70, 1,54 0,67, 1,49
    Decese asociate TEV 4 (0,2%) 3 (0,1%)
    95% interval de încredere 0,04, 0,40 0,02, 0,34
    Decese de orice cauză 51 (2,0%) 52 (2,0%)
    95% interval de încredere 1,49, 2,62 1,52, 2,66

    Prevenţia recurenţei trombozei venoase profunde (TVP) şi emboliei pulmonare (EP) la pacienţi adulţi (prevenţia TVP/EP)

  • Două studii randomizate, cu grupuri paralele, dublu-orb au fost efectuate la pacienţi trataţi anterior cu terapie anticoagulantă. RE-MEDY, un studiu controlat cu warfarină, a înrolat pacienţi deja trataţi timp de 3 – 12 luni care au necesitat tratament anticoagulant ulterior, iar RE-SONATE, studiul controlat cu placebo, a înrolat pacienţi trataţi timp de 6 – 18 luni cu inhibitori ai vitaminei K.

    Obiectivul studiului RE-MEDY a fost de a compara siguranţa şi eficacitatea tratamentului oral cu dabigatran etexilat (150 mg de două ori pe zi) cu cele ale warfarinei (valoarea-ţintă a INR 2,0-3,0) ca tratament pe termen lung şi de prevenţie a TVP şi/sau a EP simptomatică recurentă. În total, 2866 pacienţi au fost randomizaţi şi 2856 au primit tratament. Durata tratamentului cu dabigatran etexilat a variat între 6 şi 36 de luni (mediana, 534,0 zile). Pentru pacienţii randomizaţi pentru a primi warfarină intervalul median în care s-au situat între limitele intervalulului terapeutic (INR între 2,0 şi 3,0) a fost de 64,9%.

    Studiul RE-MEDY a demonstrat că tratamentul cu dabigatran etexilat în doză de 150 mg de două ori pe zi a fost non-inferior tratamentului cu warfarină (margine de non-inferioritate: 2,85 pentru riscul relativ și 2,8 pentru diferernța de risc).

    Tabelul 21: Analiza criteriilor finale principale şi secundare de evaluare a eficacităţii (TEV este un criteriu compozit reprezentat de TVP şi/sau EP) până la finalul perioadei post- tratament pentru studiul RE-MEDY

    Pradaxa 150 mg de două ori pe zi Warfarină
    Pacienţi trataţi 1430 1426
    TEV simptomatic recurent şi decese asociate TEV 26 (1,8%) 18 (1,3%)
    Risc relativ faţă de warfarină (95% interval de încredere) 1,44 (0,78, 2,64)
    margine de non-inferioritate 2.85
    Pacienţi care au prezentat evenimentul la 18 luni 22 17
    Risc cumulat la 18 luni (%) 1,7 1,4
    Diferenţa asociată riscului faţă de warfarină (%) 0,4
    95% interval de încredere
    margine de non-inferioritate 2.8
    Criterii finale secundare de evaluare a eficacităţii
    TEV simptomatic, recurent şi decese de orice cauză 42 (2,9%) 36 (2,5%)
    95% interval de încredere 2,12, 3,95 1,77, 3,48
    TVP simptomatică 17 (1,2%) 13 (0,9%)
    95% interval de încredere 0,69, 1,90 0,49, 1,55
    EP simptomatică 10 (0,7%) 5 (0,4%)
    95% interval de încredere 0,34, 1,28 0,11, 0,82
    Decese asociate TEV 1 (0,1%) 1 (0,1%)
    95% interval de încredere 0,00, 0,39 0,00, 0,39
    Decese de orice cauză 17 (1,2%) 19 (1,3%)
    95% interval de încredere 0,69, 1,90 0,80, 2,07

    Obiectivul studiului RE-SONATE a fost de a evalua superioritatea dabigatran etexilat comparativ cu placebo în ceea ce priveşte prevenţia TVP simptomatic, recurent şi/sau EP la pacienţi trataţi timp de 6 – 18 luni cu AVK. Tratamentul a fost reprezentat de dabigatran etexilat în doză de 150 mg administrate de două ori pe zi timp de 6 luni fără a fi necesară monitorizarea.

    Studiul RE-SONATE a demonstrat că dabigatran etexilat a fost superior faţă de placebo în ceea ce priveşte prevenţia TVP /EP simptomatice, recurente inclusiv a deceselor de cauză necunoscută, existând o reducere a riscului de la 5,6% la 0,4% ( reducere relativă a riscului de 92% pe baza riscului relativ). Toate analizele secundare şi de sensibilitate asupra criteriului final principal şi a tuturor criteriilor finale secundare au demonstrat superioritatea tratamentului cu dabigatran etexilat faţă de placebo.

    Studiul a inclus monitorizarea observaţională timp de 12 luni după încheierea tratamentului. După întreruperea medicaţiei de studiu efectul a fost menţinut până la încheierea urmăririi, indicând faptul că efectul iniţial al tratamentului cu dabigatran etexilat a fost susţinut. Nu s-a observat un efect de revenire la statusul iniţial. La finalul urmăririi, incidenţa evenimentelor de tip TEV la pacienţii trataţi cu dabigatran etexilat a fost de 6,9% faţă de 10,7% în grupul placebo (risc relativ 0,61 [95% interval de încredere, 0,42, 0,88), p=0,0082).

    Tabelul 22: Analiza obiectivelor primare şi secundare de evaluare a eficacităţii (TEV este un criteriu compozit reprezentat de TVP şi/sau EP) până la finalul perioadei post- tratament pentru studiul RE-SONATE.

    Pradaxa 150 mg de două ori pe zi Placebo
    Pacienţi trataţi 681 662
    TEV simptomatic, recurent şi decese asociate 3 (0,4%) 37 (5,6%)
    Risc relativ faţă de placebo (95% interval de încredere) 0,08 (0,02, 0,25)
    Valoarea p pentru superioritate < 0,0001
    Criterii finale secundare de evaluare a eficacităţii
    TEV simptomatic, recurent şi decese de orice cauză 3 (0,4%) 37 (5,6%)
    95% interval de încredere 0,09, 1,28 3,97, 7,62
    TVP simptomatică 2 (0,3%) 23 (3,5%)
    95% interval de încredere 0,04, 1,06 2,21, 5,17
    EP simptomatică 1 (0,1%) 14 (2,1%)
    95% interval de încredere 0,00, 0,82 1,16, 3,52
    Decese asociate TEV 0 (0) 0 (0)
    95% interval de încredere 0,00, 0,54 0,00, 0,56
    Decese de cauză necunoscută 0 (0) 2 (0,3 %)
    95% interval de încredere 0,00, 0,54 0,04, 1,09
    Decese de orice cauză 0 (0) 2 (0,3%)
    95% interval de încredere 0,00, 0,54 0,04, 1,09

    Studii clinice pentru prevenţia tromboembolismului la pacienţi cu proteză valvulară cardiacă mecanică

  • Un studiu de fază II a evaluat admininistrarea de dabigatran etexilat şi warfarină la un număr de 252 pacienţi cărora li s-a efectuat recent o operaţie de înlocuire a valvei cu o proteză mecanică (de exemplu pe parcursul spitalizării curente) şi la pacienţi cărora li s-a efectuat o operaţie de înlocuire a valvei cu o proteză mecanică cu mai mult de trei luni în urmă. Au fost observate un număr mai mare de evenimente tromboembolice (în special accidente vasculare cerebrale şi tromboze simptomatice/asimptomatice ale protezei valvulare) şi mai multe evenimente de sângerare în cazul administrării dabigatran etexilat decât în cazul administrării de warfarină. La pacienţii cărora li s-a efectuat recent intervenţia chirurgicală, sângerările majore s-au manifestat predominant sub formă de efuziune pericardică, mai ales la pacienţi cărora li s-a administrat dabigatran etexilat imediat după operaţia de înlocuire a valvei cu o proteză mecanică (de exemplu în ziua a treia) (vezi pct. 4.3)).

    Copii şi adolescenţi

  • Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Pradaxa la toate subgrupele de copii şi adolescenţi pentru indicaţia aprobată (vezi pct. 4.2 pentru informaţii în legătură cu administrarea la copii şi adolescenţi).

    Profilul farmacocinetic şi farmacodinamic al tratamentului cu dabigatran etexilat administrat de două ori pe zi timp de trei zile consecutive (în total 6 doze) la finalul tratamentului anticoagulant standard au fost evaluate într-un studiu deschis privind siguranţa şi tolerabilitatea efectuat la 9 adolescenţi cu stare clinică stabilă (cu vârsta între 12 şi < 18 ani). Tuturor pacienţilor li s-a administrat o doză orală iniţială de 1,71 (± 10%) mg/kg corp de dabigatran etexilat (80% din doza pentru pacienţi adulţi de 150 mg/70 kg ajustată în funcţie de greutatea pacientului). Pe baza concentraţiilor de dabigatran şi a evaluării clinice, doza a fost ajustată ulterior până la doza-ţintă de 2,14 (± 10%) mg/kg de dabigatran etexilat (100% din doza recomandată la pacienţii adulţi ajustată în funcţie de greutatea pacientului). La acest număr mic de pacienţi adolescenţi, dabigatran etexilat capsule a fost bine tolerat, existând numai trei evenimente adverse gastrointestinale tranzitorii şi de severitate uşoară, raportate de doi dintre pacienţi. Dată fiind expunerea relativ scăzută, coagularea la 72 de ore (nivelul mediu de dabigatran la starea de echilibru sau aproape de această stare presupus) a fost uşor prelungită, pentru aPTT de maximum 1,60 ori, ECT de 1,86 ori şi Hemoclot® TT (Anti-FIIa) de 1,36 ori. Concentraţiile plasmatice de dabigatran observate la 72 de ore au fost relativ scăzute, între 32,9 ng/ml şi 97,2 ng/ml, corespunzând unor doze finale între 100 mg şi 150 mg (media geometrică a concentraţiei plasmatice totale normalizate de dabigatran de 0,493 ng/ml/mg).

Proprietăți farmacocinetice

După administrare orală, dabigatran etexilat este transformat rapid şi complet în dabigatran, care este forma plasmatică activă. Scindarea precursorului dabigatran etexilat, prin hidroliză catalizată de esterază în principiul activ dabigatran, este reacţia metabolică predominantă. Biodisponibilitatea absolută a dabigatran după administrare orală de Pradaxa a fost de 6,5%.

După administrare orală de Pradaxa la voluntari sănătoşi, profilul farmacocinetic al dabigatran în plasmă este caracterizat de o creştere rapidă a concentraţiilor plasmatice cu Cmax atins în decurs de 0,5 şi 2,0 ore de la administrare.

Absorbţie

Un studiu care a evaluat absorbţia postoperatorie a dabigatran etexilat, la 1-3 ore după operaţie, a demonstrat o absorbţie relativ lentă, faţă de cea observată în cazul voluntarilor sănătoşi, prezentând un profil concentraţie plasmatică – timp regulat, fără valori mari ale concentraţiilor plasmatice maxime. Concentraţia plasmatică maximă este atinsă după 6 ore de la administrare, datorită unor factori cum sunt anestezia, pareza GI şi efectele chirurgicale independent de forma farmaceutică orală a medicamentului. Într-un studiu ulterior s-a demonstrat că absorbţia lentă şi întârziată este de obicei prezentă numai în ziua operaţiei. În zilele următoare absorbţia dabigatran este rapidă, cu atingerea concentraţiile plasmatice maxime la 2 ore de la administrarea medicamentului.

Alimentele nu afectează biodisponibilitatea dabigatran etexilat dar întârzie timpul de atingere a concentraţiilor plasmatice maxime cu 2 ore.

Cmax şi ASC au fost proporţionale cu doza.

Biodisponibilitatea după administrare orală poate fi crescută cu 75% după administrarea unei doze unice și cu 37% la starea de echilibru faţă de formularea de referinţă – capsulă, când granulele sunt administrate fără învelişul de hidroxi-propil-metil celuloză (HPMC) al capsulei. Ca urmare, integritatea capsulei de HPMC trebuie păstrată întotdeauna în utilizarea clinică pentru a evita creşterea neintenţionată a biodisponibilităţii dabigatran etexilat (vezi pct. 4.2).

Distribuţie

S-a observat o legare în proporţie mică (34-35%), independentă de concentraţie, a dabigatran de proteinele plasmatice umane. Volumul de distribuţie al dabigatran de 60 – 70 L depăşeşte volumul total de apă din corp, indicând o distribuţie moderată a dabigatran în ţesuturi.

Metabolizare

Metabolizarea şi excreţia dabigatran au fost studiate după administrarea unei doze intravenoase unice de dabigatran marcat radioactiv la subiecţi sănătoşi bărbaţi. După o doză intravenoasă, radioactivitatea derivată din dabigatran a fost eliminată în special prin urină (85%). În excreţiile fecale s-a regăsit 6% din doza administrată. 88 – 94% din radioactivitatea totală a dozei administrate a fost regăsită în decurs de 168 de ore de la administrarea dozei.

Dabigatran este supus conjugării formând acilglucuronoconjugaţi activi farmacologic. Există patru izomeri poziţionali, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O – acilglucuronoconjugaţi, fiecare reprezentând mai puţin de 10% din dabigatran plasmatic total. Urmele altor metaboliţi au fost detectate numai cu metode analitice foarte sensibile. Dabigatran este eliminat în primul rând sub formă nemodificată în urină, cu o viteză de aproximativ 100 ml/min corespunzatoare ratei de filtrare glomerulară.

Eliminare

Concentraţiile plasmatice ale dabigatran prezintă o scădere biexponenţială cu un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 11 ore la voluntarii sănătoşi vârstnici. După administrarea de doze multiple a fost observat un timp mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de 12-14 ore.

Timpul de înjumătăţire plasmatică a fost independent de doză. Timpul de înjumătăţire plasmatică este prelungit în caz de insuficienţă renală, aşa cum se observă în tabelul 23.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

În studii de fază I expunerea (ASC) la dabigatran după administrarea orală de Pradaxa este de aproximativ 2-7 ori mai mare la voluntarii cu insuficienţă renală moderată (ClCr între 30 – 50 mL/min) faţă de cei fără insuficienţă renală.

La un număr mic de voluntari cu insuficienţă renală severă (ClCr 10 – 30 mL/min), expunerea (ASC) la dabigatran a fost de aproximativ 6 ori mai mare, iar timpul de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 2 ori mai lung decât cel observat la o populaţie fără insuficienţă renală (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).

Tabelul 23: Timpul de înjumătăţire plasmatică al dabigatran la subiecţi sănătoşi şi la pacienţi cu funcţia renală afectată:

Rata filtrării glomerulare (ClCr,) [mL/min] Media geometrica (Cros-validare generalizata %; limite) Timp de înjumătăţire plasmatică [h]
≥ 80 13,4 (25,7%; 11,0-21,6)
≥ 50-< 80 15,3 (42,7%;11,7-34,1)
≥ 30-< 50 18,4 (18,5%;13,3-23,0)
≤ 30 27,2(15,3%; 21,6-35,0)

În plus, expunerea la dabigatran (la concentrația sanguină minimă și maximă) a fost evaluată într-un studiu farmacocinetic randomizat prospectiv, în regim deschis, efectuat la pacienți cu FANV cu insuficiență renală severă (definită drept o valoare a clearance-ului creatininei [ClCr] cuprinsă în intervalul 15-30 ml/min), cărora li se administra dabigatran etexilat 75 mg de două ori pe zi.

Această schemă de tratament a dus la o medie geometrică a concentrațiilor minime de 155 ng/ml (gCV [Cros-validare generalizată] de 76,9%), determinată imediat înainte de administrarea următoarei doze și la o medie geometrică a concentrațiilor maxime de 202 ng/ml (gCV [Cros-validare generalizată] de 70,6%), determinată la două ore de la administrarea ultimei doze.

Clearance-ul dabigatran prin hemodializă a fost investigat la 7 pacienţi cu boală renală în stadiu final (BRSF) fără fibrilaţie atrială. Dializa a fost efectuată cu un flux de 700 mL dializat/min pe durata a patru ore şi cu o rată a fluxului sanguin fie de 200 mL/min, fie de 350-390 mL/min. Aceasta a dus la îndepărtarea a 50% până la 60% din concentraţiile plasmatice ale dabigatranului. Cantitatea de substanță eliminată prin dializă este proporţională cu fluxul de sânge până la o valoare a acestuia de 300 ml/ min. Acţiunea anticoagulantă a dabigatran a scăzut o dată cu scăderea concentraţiilor sale plasmatice şi relaţia farmacocinetică/farmacodinamică nu a fost afectată de procedură

Valoarea medie a ClCr în studiul RE-LY a fost de 68,4 ml/min. Aproape jumătate (45,8%) dintre pacienţii incluşi în studiul RE-LY au avut o valoare a ClCr > 50 – < 80 ml/min. Pacienţii cu insuficienţă renală moderată (ClCr între 30 -50 mL/min) au avut, în medie, concentraţii plasmatice înainte şi, respectiv după administrarea dozei de dabigatran de 2,29 ori şi 1,81 ori mai mari decât pacienţii fără insuficienţă renală (ClCr ≥ 80 mL/min).

Valoarea mediană a ClCr în studiul RE-COVER a fost de 100,4 ml/min. Dintre pacienţi, 21,7% au avut insuficienţă renală uşoară (ClCr > 50 – < 80 ml/min) şi 4,5% insuficienţă renală moderată (ClCr între 30 şi 50 ml/min). Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată au avut la starea de echilibru, în medie, concentraţii plasmatice de dabigatran mai mari de 1,8 ori şi de 3,6 ori înainte de administrarea dozei comparativ cu ClCr > 80 ml/min. Valori similare ale ClCr au fost observate în studiul RE-COVER II.

ClCr median în studiile RE-MEDY şi RE-SONATE au fost de 99,0 ml/min şi de 99,7 ml/min. 22,9% şi 22,5% dintre pacienţi, au avut ClCr > 50 şi < 80 ml/min, în timp ce 4,1% şi 4,8% au avut ClCr între 30 şi 50 ml/min în studiile RE-MEDY şi RE-SONATE.

Pacienţi vârstnici

Studii farmacocinetice specifice de fază I la subiecţi vârstnici au arătat o creştere de 40 până la 60 % a ASC şi de peste 25% a Cmax comparativ cu subiecţii tineri.

Efectul vârstei asupra expunerii la dabigatran a fost confirmat de studiul RE-LY aratand concentraţii minime cu aproximativ 31 % mai crescute la pacienţii cu vârsta ≥ 75 ani şi cu 22% mai scăzute la pacienţii cu vârsta < 65 ani comparativ cu subiecţii cu vârsta între 65-75 de ani (vezi pct. 4.2 şi 4.4

Insuficienţă hepatică

Nu s-a observat nici o modificare a expunerii la dabigatran la 12 subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată (Child Pugh B) comparativ cu 12 subiecţi din grupul de control (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Greutate corporală

Concentraţiile de dabigatran au fost cu aproape 20% mai scăzute la pacienţi cu greutatea corporală > 100 kg. Majoritatea pacienţilor (80,8%) au fost în grupa de greutate ≥ 50 kg şi < 100 kg şi nu a fost evidenţiată nici o diferenţă clară (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Datele disponibile referitoare la pacienţi cu greutatea corporală ≤ 50 kg sunt limitate.

Sex

Pacienţii de sex feminin cu fibrilaţie atrială au avut în medie concentraţii post-doză şi minime cu 30% mai mari. Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.2).

Origine etnică

Nu au fost observate diferenţe inter-etnice relevante între pacienţii caucazieni, afro-americani, hispanici, japonezi sau chinezi în ceea ce priveşte farmacocinetica şi farmacodinamica dabigatran.

Interacţiuni farmacocinetice

Studiile de interacţiune in vitro nu au evidenţiat niciun efect inhibitor sau inductor asupra principalelor izoenzime ale citocromului P450. Acestea s-au confirmat prin studii in vivo la voluntari sănătoşi, care nu au arătat nici o interacţiune între acest medicament şi următoarele substanţe active: atorvastatină (CYP3A4), digoxină (interacţiune transportor glicoproteina P) şi diclofenac (CYP2C9).

Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate şi genotoxicitatea.

Efectele observate în studiile de toxicitate cu doze repetate s-au datorat efectului farmacodinamic exagerat al dabigatran.

Un efect asupra fertilităţii feminine a fost observat sub forma unei scăderi a implantării şi a unei creşteri a pierderii pre-implantare la 70 mg/kg (de 5 ori valoarea expunerii plasmatice la pacient). La şobolani şi iepuri, la doze toxice pentru mame (de 5 până la 10 ori valoarea expunerii plasmatice la pacient), a fost observată o scădere a greutăţii corpului fătului şi a viabilităţii, împreună cu o creştere a variaţiilor fetale. În studiile pre- şi post-natale, s-a observat o creştere a mortalităţii fetale la doze toxice pentru femele (doză de 4 ori mai mare decât valoarea expunerii plasmatice, observată la pacienţi).

Studiile toxicologice efectuate în perioada vieţii la sobolani şi şoareci nu au evidenţiat un potenţial tumorigen pentru doze maxime de 200 mg/kg. dabigatran.

Dabigatran, fracțiunea activă a dabigatran etexilat mesilat, rezistă în mediul înconjurător.