Pregabalin Sandoz 75 mg GmbH

| DetaliiIndicații | Doze | Contraindicații | Interacțiuni | Sarcina |
Reacții adverse | Supradoza |

Detalii Pregabalin

Denumirea comerciala: PREGABALIN GMBH 75mg
Denumirea comuna internationala: PREGABALINUM – 75mg
Forma farmaceutica: capsule
Bucati: 56 capsule
Doza (concentratia): 75mg
Forma de prezentare: CUTIE CU BLIST. PVC/PVDC/AL X 56 CAPS.
Producator: SANDOZ
Tara: Austria
Cod CIM: W62900001

Cod ATC: N03AX16
N – sistemul nervos
N03 – antiepileptice
N03AX – alte antiepileptice

Scanexpert - Centre de excelentă în imagistică

B+C1 – În funcție de ambalaj. Pentru detalii, verificați informațiile de pe ambalaj.

Pret

Denumire comerciala Pret
(lei)
PREGABALIN GMBH 75mg
56 caps.
SANDOZ Austria
36.23

Indicații

Epilepsie

Pregabalin Sandoz GmbH este indicat ca tratament adjuvant, la adulţii cu convulsii parţiale, cu sau fără generalizare secundară.

Tulburare de anxietate generalizată

Pregabalin Sandoz GmbH este indicat pentru tratamentul tulburării de anxietate generalizate (TAG) la adulţi.

Doze

Doze

Doza variază între 150 şi 600 mg pe zi administrată în 2 sau 3 prize.

Epilepsie

Tratamentul cu pregabalin poate fi iniţiat cu o doză de 150 mg pe zi, administrată fracţionat în două sau trei prize. Pe baza răspunsului individual şi pe tolerabilitatea pacientului, doza poate fi crescută la 300 mg pe zi după o săptămână. Doza maximă de 600 mg pe zi poate fi atinsă după încă o săptămână.

Tulburare de anxietate generalizată

Doza variază între 150 şi 600 mg pe zi, administrată în 2 sau 3 prize. Necesitatea tratamentului trebuie reevaluată regulat.

Tratamentul cu pregabalin trebuie iniţiat cu 150 mg pe zi. În funcţie de răspunsul şi tolerabilitatea individuale, doza poate fi crescută la 300 mg pe zi după un interval de 1 săptămână. După încă 1 săptămână, doza poate fi crescută la 450 mg pe zi. După încă o săptămână se poate ajunge la doza maximă de 600 mg pe zi.

Întreruperea tratamentului cu pregabalin

În conformitate cu practica clinică actuală, dacă tratamentul cu pregabalin trebuie întrerupt, se recomandă ca acest lucru să fie făcut treptat, timp de minim o săptămână, indiferent de indicaţie (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8).

Insuficienţă renală

Pregabalinul se elimină din circulaţia sistemică în primul rând prin excreţie renală, sub formă de medicament netransformat. Deoarece clearance-ul pregabalinului este direct proporţional cu clearance- ul creatininei (vezi pct. 5.2), reducerea dozei la pacienţii cu afectarea funcţiei renale trebuie individualizată în concordanţă cu clearance-ul creatininei (CLcr), după cum se prezintă în Tabelul 1 şi determinat conform următoarei formule:

Pregabalinul se elimină în mod eficace din plasmă prin hemodializă (50% din medicament în 4 ore). Pentru pacienţii hemodializaţi, doza zilnică de pregabalin trebuie ajustată pe baza funcţiei renale. În completarea dozei zilnice, trebuie administrată o doză suplimentară imediat după fiecare şedinţă de hemodializă de 4 ore (vezi Tabelul 1).

Tabelul 1. Ajustarea dozării pregabalinului pe baza funcţiei renale

Clearance-ul creatininei (CLcr) (ml/min) Doza totală de pregabalin* Regimul de dozare
Doza de iniţiere (mg/zi) Doza maximă (mg/zi)
≥ 60 150 600 b.i.d. sau t.i.d.
≥ 30 – < 60 75 300 b.i.d. sau t.i.d.
≥ 15 – < 30 25 – 50 150 O dată pe zi sau b.i.d.
< 15 25 75 O dată pe zi
Suplimentarea dozei după hemodializă (mg)
25 100 Doză unică+

t.i.d. = divizată în trei prize

b.i.d. = divizată în două prize

* Doza totală de pregabalin (mg/zi) trebuie divizată în funcţie de regimul de administrare, exprimat în mg/doză

+ Doza suplimentară este unică

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea administrării pregabalinului la copii cu vârsta sub 12 ani şi adolescenţi (între 12 şi 17 ani) nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2, dar nu se poate emite nicio recomandare cu privire la doze.

Pacienţi vârstnici

La pacienţii vârstnici poate fi necesară reducerea dozei de pregabalin din cauza scăderii funcţiei renale (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Pregabalin Sandoz GmbH poate fi administrat cu sau fără alimente. Pregabalin Sandoz GmbH este numai pentru administrare orală.

Contraindicații

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Atenționări

Pacienţi cu diabet zaharat

În conformitate cu practica clinică actuală, unii pacienţi diabetici care au câştigat în greutate în timpul tratamentului cu pregabalin pot necesita ajustarea medicamentelor hipoglicemiante.

Reacţii de hipersensibilitate

În cadrul experienţei după punerea pe piaţă au fost raportate reacţii de hipersensibilitate, inclusiv cazuri de angioedem. Dacă apar simptome de angioedem de exemplu edem facial, perioral sau al căilor aeriene superioare, tratamentul cu pregabalin trebuie întrerupt imediat.

Ameţeală, somnolenţă, pierderea conştienţei, confuzie şi afectare mentală

Tratamentul cu pregabalin s-a asociat cu ameţeală şi somnolenţă, care pot creşte incidenţa leziunilor accidentale (căderi) la populaţia vârstnică. În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, au existat de asemenea raportări de pierdere a conştienţei, confuzie şi afectare mentală. De aceea, pacienţii trebuie avertizaţi să fie prudenţi până când se obişnuiesc cu posibilele reacţii adverse ale medicamentului.

Efecte asupra vederii

În cadrul studiilor clinice controlate, la o proporţie mai mare de pacienţi care au primit pregabalin decât la pacienţii care au primit placebo a fost raportată vedere înceţoşată care a dispărut în majoritatea cazurilor odată cu continuarea tratamentului. În cadrul studiilor clinice care au inclus teste oftalmologice, incidenţa reducerii acuităţii vizuale şi a modificărilor de câmp vizual a fost mai mare la pacienţii trataţi cu pregabalin decât la pacienţii trataţi cu placebo; incidenţa modificărilor examenului fundului de ochi a fost mai mare la pacienţii care au primit placebo (vezi pct. 5.1).

În cadrul experienţei ulterioare punerii pe piană, au fost de asemenea raportate reacţii adverse vizuale, inclusiv pierderea vederii, înceţoşarea vederii sau alte modificări ale acuităţii vizuale, dintre care multe au fost tranzitorii. Întreruperea tratamentului cu pregabalin poate duce la dispariţia sau reducerea acestor simptome vizuale.

Insuficienţă renală

Au fost raportate cazuri de insuficienţă renală, iar întreruperea tratamentului cu pregabalin, în unele cazuri, a demonstrat reversibilitatea acestei reacţii adverse.

Întreruperea tratamentului concomitent cu medicamente antiepileptice

Nu sunt disponibile date suficiente privind întreruperea tratamentului cu medicamente antiepileptice administrate concomitent atunci când s-a realizat controlul convulsiilor prin asocierea de pregabalin, astfel încât să se obţină monoterapia cu pregabalin.

Simptome de întrerupere

După întreruperea tratamentului de lungă sau scurtă durată cu pregabalin, la unii pacienţi s-au observat simptome de întrerupere. S-au menţionat următoarele evenimente: insomnie, cefalee, greaţă, anxietate, diaree, sindrom gripal, nervozitate, depresie, durere, convulsii,hiperhidroză şi ameţeli, sugerând dependenţă fizică. Pacientul trebuie avertizat despre acestea la începutul tratamentului.

În timpul administrării pregabalin sau la scurt timp după întreruperea administrării pregabalin, pot apărea convulsii, incluzând status epilepticus şi convulsii de tip grand mal.

În ceea ce priveşte întreruperea tratamentului de lungă durată cu pregabalin, datele sugerează că incidenţa şi severitatea simptomelor de întrerupere sunt dependente de doză.

Insuficienţǎ cardiacǎ congestivǎ

După punerea pe piaţă, au existat raportǎri de insuficienţǎ cardiacǎ congestivǎ la anumiţi pacienţi cărora li s-a administrat pregabalin. Aceste reacţii au fost de cele mai multe ori raportate la pacienţi în vârstă cu funcţie cardiovasculară compromisă şi cărora li s-a administrat pregabalin pentru durerea neuropată. Pregabalin trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi. Reacţia adversă poate să dispară la întreruperea tratamentului cu pregabalin.

Reacnii adverse la paciennii cu traumatism al măduvei spinării

Incidenţa reacţiilor adverse în general, a reacţiilor adverse la nivelul sistemului nervos central şi în special a somnolenţei, a fost crescută în timpul tratamentului durerii neuropate centrale apărute din cauza traumatismului măduvei spinării. Aceasta poate fi atribuită unui efect aditiv apărut din cauza medicamentelor administrate concomitent (de exemplu antispastice) necesare în tratamentul acestei patologii.

Ideaţie suicidară şi comportament suicidar

Ideaţie suicidară şi comportament suicidar au fost raportate la pacienţii trataţi cu medicamente antiepileptice în câteva indicaţii. O meta-analiză a studiilor clinice randomizate controlate cu placebo efectuate cu medicamente antiepileptice, a arătat, de asemenea, un risc uşor crescut de ideaţie suicidară şi comportament suicidar. Mecanismul acestui risc nu este cunoscut şi din datele disponibile nu se exclude posibilitatea unui risc crescut pentru pregabalin.

Prin urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne ale ideaţiei suicidare şi ale comportamentului suicidar şi ar trebui să fie luat în considerare un tratament adecvat. Pacienţii (şi persoanele care îngrijesc pacienţii) ar trebui să fie îndrumaţi să ceară sfatul medicului pentru identificarea primelor semne ale apariţiei ideaţiei suicidare sau comportamentului suicidar.

Scăderea funcţiei tractului gastro-intestinal inferior

După punerea pe piaţă au fost raportate evenimente legate de scăderea funcţiei tractului gastro- intestinal inferior (de exemplu, obstrucţia intestinală, ileus paralitic, constipaţie) atunci când pregabalin a fost administrat concomitent cu medicamente care pot induce constipaţia, precum analgezicele opioide. Pot fi luate în considerare măsuri de prevenire a constipaţiei (în mod special la femei şi pacienţi vârstnici), atunci când pregabalin şi opioidele sunt folosite în combinaţie.

Administrare incorectă, potenţial de abuz sau dependentă

Au fost raportate cazuri de administrare incorectă, abuz si dependentă. Se recomandă prudenţă în cazul pacienţilor cu antecedente de abuz de substanţe, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pentru simptome de administrare incorectă, abuz sau dependennă de pregabalin (au fost raportate: apariţia toleranţei, creşterea dozelor, comportament de căutare de droguri).

Encefalopatie

Au fost raportate cazuri de encefalopatie, cele mai multe fiind la pacienţi cu afecţiuni subiacente care pot determina apariţia encefalopatiei.

Interacțiuni

Deoarece pregabalinul se excretă în urină predominant ca medicament netransformat, suferă o metabolizare neglijabilă la om (< 2% din doza regăsită în urină sub formă de metaboliţi), nu inhibă metabolismul in vitro, precum şi din cauza faptului că nu se leagă de proteinele plasmatice, interacţiunile farmacocinetice sunt improbabile.

Studii in vivo şi studii farmacocinetice populaţionale

În acest sens, în studiile in vivo nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice relevante clinic între pregabalin şi fenitoină, carbamazepină, acid valproic, lamotrigină, gabapentină, lorazepam, oxicodonă sau etanol. În studiile farmacocinetice populaţionale s-a demonstrat că antidiabeticele orale, diureticele, insulina, fenobarbitalul, tiagabina şi topiramatul nu influenţează clinic semnificativ clearance-ului pregabalinului.

Contraceptive orale noretisteron şi/sau etinilestradiol

Administrarea concomitentă a pregabalinului cu contraceptivele orale noretisteron şi/sau etinilestradiol nu influenţează farmacocinetica la starea de echilibru a niciuneia dintre substanţe.

Medicamente cu acţiune asupra sistemului nervos central

Pregabalin poate amplifica efectele etanolului şi lorazepamului. În studii clinice controlate, dozele orale multiple de pregabalin administrate concomitent cu oxicodonă, lorazepam, sau alcool etilic nu au determinat efecte importante clinic asupra respiraţiei. În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, există raportări de insuficienţă respiratorie şi comă la pacienţii trataţi cu pregabalin şi cu alte medicamente deprimante ale sistemului nervos central (SNC). Pregabalinul pare să aibă efect aditiv în tulburările funcţiei cognitive şi a funcţiei motorii grosiere determinate de către oxicodonă.

Interacţiuni la pacienţi vârstnici

La voluntarii vârstnici nu s-au efectuat studii privind interacţiunile farmacodinamice specifice. Studii de interacţiune s-au realizat numai la adulţi.

Sarcina

Femei aflate la vârsta fertilă / Contracepţia la bărbaţi şi femei

Deoarece riscul potenţial la om nu este cunoscut, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace.

Sarcina

Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea pregabalinului de către femeile gravide.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial la om nu este cunoscut.

Pregabalin Sandoz GmbH nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar (beneficiul terapeutic matern depăşeşte net riscul potenţial pentru făt).

Alăptarea

Pregabalinul se elimină în laptele uman (vezi pct. 5.2). Nu se cunoante efectul pregabalinului asupra nou-născuţilor/sugarilor. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu pregabalin având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date clinice privind efectele pregabalin asupra fertilităţii la femeii.

Într-un studiu clinic de evaluare a efectului pregabalin asupra motilităţii spermatozoizilor, subiecţi sănătoşi de sex masculin au fost expuşi la pregabalin în doză de 600 mg/zi. După 3 luni de tratament, nu au existat efecte asupra motilităţii spermatozoizilor.

Un studiu de fertilitate la femelele de şobolan a evidenţiat efecte adverse asupra reproducerii. Studiile de fertilitate la şobolani masculi au evidenţiat efecte adverse asupra reproducerii şi dezvoltării.

Relevanţa clinică a acestor observaţii este necunoscută (vezi pct. 5.3).

Conducere auto

Pregabalin Sandoz GmbH poate avea o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pregabalin Sandoz GmbH poate determina ameţeală şi somnolenţă şi, de aceea, poate influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule, să nu folosească utilaje complexe sau să nu se implice în alte activităţi potenţial periculoase, decât dacă se cunoaşte în ce mod medicamentul afectează aceste activităţi.

Reacții adverse

Într-un program clinic în care au fost incluşi peste 8900 pacienţi cu expunere la pregabalin, dintre care peste 5600 au fost implicaţi în studii dublu-orb controlate cu placebo, cele mai frecvente reacţii adverse raportate au fost ameţeală şi somnolenţă. Reacţiile adverse au fost, de obicei, de intensitate uşoară până la moderată. În toate studiile controlate, frecvenţa întreruperii administrării din cauza reacţiilor adverse a fost de 12% pentru pacienţii cărora li s-a administrat pregabalin şi de 5% pentru pacienţii cărora li s-a administrat placebo. Cele mai frecvente reacţii adverse care au determinat întreruperea tratamentului cu pregabalin au fost ameţeala şi somnolenţa.

În tabelul de mai jos, toate reacţiile adverse care apar cu o incidenţă mai mare decât cu placebo şi la mai mult de un pacient sunt prezentate pe clase şi frecvenţă [foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 ni < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 ni < 1/100), rare (≥ 1/10000 ni < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)]. În cadrul aceleiaşi categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţiile adverse prezentate pot fi asociate şi cu bolile preexistente şi / sau cu medicamentele administrate concomitent.

Incidenţa reacţiilor adverse în general, a reacţiilor adverse la nivelul sistemului nervos central şi în special a somnolenţei, a fost crescută în timpul tratamentului durerii neuropate centrale apărute din cauza traumatismului măduvei spinării (vezi pct. 4.4).

În lista de mai jos, cu caractere italice, sunt incluse reacţii adverse suplimentare raportate după punerea pe piaţă.

Tabelul 2. Reacţiile adverse la medicamentul pregabalin

Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse la medicament
Infecţii şi infestări
Frecvente Rinofaringită
Tulburări hematologice şi limfatice
Mai puţin frecvente Neutropenie
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente Hipersensibilitate
Rare Angioedem, reacţii alergice
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Apetit crescut
Mai puţin frecvente Anorexie, hipoglicemie
Tulburări psihice
Frecvente Stare de euforie, confuzie, iritabilitate, dezorientare, insomnie, libido scăzut
Mai puţin frecvente Halucinaţii, atac de panică, nelinişte, agitaţie, depresie, comportament depresiv, stare de exaltare, agresivitate, labilitate emoţională, depersonalizare, găsirea cu dificultate a cuvintelor, vise anormale, libido crescut, anorgasmie, apatie
Rare Dezinhibiţie
Tulburări ale sistemului nervos
Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse la medicament
Foarte frecvente Ameţeală, somnolenţă, cefalee
Frecvente Ataxie, tulburări de coordonare, tremor, dizartrie, amnezie, tulburări de memorie, tulburări de atenţie, parestezii, hipoestezii, sedare, tulburări de echilibru, letargie
Mai puţin frecvente Sincopă, stupor, mioclonii, pierderea conştienţei, hiperactivitate psihomotorie, dischinezie, ameţeală ortostatică (posturală), tremor intenţional, nistagmus, tulburări cognitive, afectare mentală, tulburări de vorbire, hiporeflexie, hiperestezie, senzaţie de arsură, ageuzie, stare generală de rău
Rare Convulsii, parosmie, hipochinezie, disgrafie
Tulburări oculare
Frecvente Vedere înceţoşată, diplopie
Mai puţin frecvente Pierderea vederii periferice, tulburări vizuale, tumefiere oculară, afectarea câmpului vizual, reducerea acuităţii vizuale, dureri oculare, astenopie, fotopsie, xeroftalmie, hiperlacrimaţie, iritare oculară
Rare Pierderea vederii, keratită, oscilopsie, alterarea percepţiei vizuale, midriază, strabism, percepţie vizuală strălucitoare
Tulburări acustice şi vestibulare
Frecvente Vertij
Mai puţin frecvente Hiperacuzie
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Tahicardie, bloc atrioventricular de gradul I, bradicardie sinusală, insuficienţǎ cardiacǎ congestivǎ
Rare Prelungirea intervalului QT, tahicardie sinusală, aritmie sinusală
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, bufeuri, congestive facială, extremităţi reci
Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale
Mai puţin frecvente Dispnee, epistaxis, tuse, congestie nazală, rinită, sforăit, uscăciune nazală
Rare Edem pulmonar, încordare la nivelul gâtului,
Tulburări gastro-intestinale
Frecvente Vărsături, greaţǎ, constipaţie, diaree, flatulenţă, distensie abdominală, xerostomie
Mai puţin frecvente Reflux gastro-esofagian, hipersecreţie salivară, hipoestezie orală
Rare Ascită, pancreatită, umflarea limbii, disfagie
Tulburări hepatobiliare
Mai punin frecvente Valori crescute ale enzimelor hepatice*
Rare Icter
Aparate, sisteme şi organe Reacţii adverse la medicament
Foarte rare Insuficiennă hepatică, hepatită
AfecDiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Mai puţin frecvente Erupţii cutanate papulare, urticarie, hiperhidroză, prurit
Rare Sindrom Stevens Johnson, transpiraţii reci
Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente Crampe musculare, artralgii, dureri lombare, dureri la nivelul membrelor, spasm cervical
Mai puţin frecvente Tumefieri articulare, mialgii, spasme musculare, durere cervicală, rigiditate musculară
Rare Rabdomioliză
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Incontinenţă urinară, disurie
Rare Insuficienţă renală, oligurie, retenţie urinară
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Frecvente Disfuncţie erectilă
Mai puţin frecvente Disfuncţie sexuală, ejaculare întârziată, dismenoree, dureri la nivelul sânului
Rare Amenoree, scurgeri mamelonare, mărirea de volum a sânilor, ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Edeme periferice, edeme, mers anormal, căderi, senzaţie de ebrietate, stare de rău, fatigabilitate
Mai puţin frecvente Edem generalizat, edem facial, senzaţie de apăsare în piept, durere, pirexie, sete, frisoane, astenie
Investigaţii diagnostice
Frecvente Creşterea greutăţii corporale
Mai puţin frecvente Creşterea creatinfosfokinazei, creşterea valorilor glicemiei, scăderea numărului de trombocite, creşterea creatininemiei, scăderea kaliemiei, scăderea greutăţii corporale
Rare Scăderea numărului de leucocite

*creştere a valorilor serice ale alaninaminotransferazei (ALT) ni aspartataminotransferazei (AST).

La unii pacienţi, după întreruperea tratamentului de lungă sau scurtă durată cu pregabalin, s-au observat simptome de întrerupere. S-au menţionat următoarele reacţii: insomnie, cefalee, greaţă, anxietate, diaree, sindrom gripal, convulsii, nervozitate, depresie, dureri, hiperhidroză şi ameţeli, sugerând dependenţă fizică. Pacientul trebuie informat despre acestea la începutul tratamentului.

În ceea ce priveşte întreruperea tratamentului de lungă durată cu pregabalin, datele sugerează că incidenţa şi severitatea simptomelor de întrerupere sunt dependente de doză.

Copii şi adolescenţi

Profilul de siguranţă al pregabalinului observat în trei studii la copii şi adolescenţi la pacienți cu  convulsii parniale cu sau fără generalizare secundară (un studiu cu privire la siguranţă şi eficacitate, cu durata de 12 săptămâni, la pacienni cu convulsii cu debut parnial, n = 295, un studiu privind farmacocinetica şi tolerabilitatea, n = 65; ni un studiu de continuare cu privire la siguranţă, în regim deschis, cu durata de 1 an, n = 54) a fost similar cu cel observat în studiile la adulţi, la pacienni cu epilepsie. Cele mai frecvente reacnii adverse observate în studiul cu durata de 12 săptămâni la tratamentul cu pregabalin au fost somnolenna, pirexia, infecnii ale tractului respirator superior, crenterea poftei de mâncare, crenterea în greutate ni nazofaringita (vezi pct. 4.2, 5.1 şi 5.2).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

Supradoza

În cadrul supravegherii după punerea pe piaţă, cel mai frecvent raportate reacţii adverse observate în cazul supradozajului cu pregabalin au inclus somnolenţă, stare confuzională, agitaţie şi stare de nelinişte.

De asemenea, au fost raportate convulsii. Au fost raportate cazuri rare de comă.

Tratamentul supradozajului cu pregabalin trebuie să includă măsuri generale de susţinere şi, dacă este necesar, poate include hemodializă (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX16 Substanţa activă, pregabalinul, este un analog al acidului gama-aminobutiric

[acidul (S)-3-(aminometil)-5-metilhexanoic].

Mecanism de acţiune

Pregabalinul se leagă de o subunitate auxiliară (proteina α2-δ) a canalelor de calciu voltaj-dependente din sistemul nervos central.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Epilepsie

Tratament adjuvant

S-au efectuat 3 studii clinice controlate, desfăşurate pe o durată de 12 săptămâni, fie b.i.d. fie t.i.d.. În general, profilurile de siguranţă şi eficacitate pentru regimurile de administrare b.i.d. şi t.i.d. au fost similare.

Reducerea frecvenţei convulsiilor s-a observat încă din prima săptămână de tratament.

Copii şi adolescenţi

Eficacitatea şi siguranţa pregabalinului ca tratament adjuvant pentru epilepsie la pacienţii copii cu vârsta mai mică de 12 ani şi adolescenţi nu au fost stabilite. Evenimentele adverse observate în cadrul unui studiu privind farmacocinetica şi tolerabilitatea, care a înrolat pacienţi cu vârste între 3 luni şi 16 ani (n = 65), cu convulsii cu debut parnial, au fost similare cu cele observate la adulţi. Rezultatele unui studiu cu durata de 12 săptămâni, placebo-controlat, realizat la 295 pacienni copii ni adolescenni cu vârsta cuprinsă între 4 ni 16 ani, pentru a evalua eficacitatea si siguranta pregabalinului ca terapie adăugată pentru tratamentul convulsiilor cu debut parţial ni ale unui studiu cu privire la siguranţă, în regim deschis, cu durata de 1 an, la 54 pacienţi copii şi adolescenţi cu epilepsie, cu vârste între 3 luni şi 16 ani, indică faptul că evenimentele adverse reprezentate de pirexie şi infecţii ale căilor respiratorii superioare au fost observate cu frecvenţă mai mare decât în studiile la adulţi la pacienni cu pilepsie (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.2).

Într-un studiu cu durata de 12 săptămâni, placebo-controlat, paciennii copii ni adolescenni au fost tratani cu pregabalin 2,5 mg/Kg/zi (maximum 150 mg/zi), pregabalin 10 mg/Kg/zi (maximum 600 mg/zi) sau placebo. Procentul de subiecni cu cel punin 50 % reducere a ratei convulsiilor cu debut parţial comparativ cu valoarea ininială a fost de 40,6% la subiecnii tratani cu pregabalin 10 mg/Kg/zi (p = 0.0068 versus placebo), 29,1 % la subiecnii tratani cu pregabalin 2,5 mg/Kg/zi (p = 0,2600 versus placebo) ni 22,6 % dintre subiecnii care au primit placebo.

Monoterapie (pacienţi recent diagnosticaţi)

Pregabalinul a fost evaluat în cadrul unui studiu clinic controlat cu durată de 56 de săptămâni cu un regim de administrare b.i.d.. Pregabalin nu a demonstrat non-inferioritate comparativ cu lamotrigina din punct de vedere al criteriului final de evaluare constând în 6 luni lipsite de convulsii. Pregabalinul şi lamotrigina au fost similare din punct de vedere al siguranţei şi au fost la fel de bine tolerate.

Tulburare de anxietate generalizată

Pregabalinul a fost evaluat în 6 studii clinice controlate cu durata de 4-6 săptămâni, un studiu la vârstnici cu durata de 8 săptămâni şi un studiu pentru prevenirea recăderii pe termen lung, cu o fază dublu-orb cu durata de 6 luni de prevenire a recăderii.

Ameliorarea simptomelor din TAG, aşa cum este reflectată de scala Hamilton de evaluare a anxietăţii (HAM-A), s-a observat din prima săptămână.

În studiile clinice controlate (cu durata de 4-8 săptămâni) la 52% dintre pacienţii trataţi cu pregabalin şi 38% dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo s-a înregistrat o ameliorare cu cel puţin 50% a scorului HAM-A total între stadiul iniţial şi cel final al studiului.

În cadrul studiilor clinice controlate, la o proporţie mai mare de pacienţi care au primit pregabalin decât la pacienţii care au primit placebo a fost raportată vedere înceţoşată care a dispărut în majoritatea cazurilor odată cu continuarea tratamentului. În cadrul studiilor clinice controlate testarea oftalmologică (incluzând testarea acuităţii vizuale, testarea formală a câmpului vizual şi examinarea fundoscopică prin dilatarea pupilei) a fost realizată la peste 3600 pacienţi. La aceşti pacienţi, acuitatea vizuală a fost redusă la 6,5% din pacienţii care au primit pregabalin şi 4,8% din pacienţii care au

primit placebo. Modificările de câmp vizual au fost detectate la 12,4% din pacienţii trataţi cu pregabalin şi 11,7% din pacienţii care au primit placebo. Modificările fundoscopice au fost observate la 1,7% dintre pacienţii care au primit pregabalin şi 2,1% dintre pacienţii care au primit placebo.

Proprietăți farmacocinetice

Starea de echilibru farmacocinetic pentru pregabalin este similară la voluntarii sănătoşi, pacienţii cu epilepsie care utilizează medicaţie antiepileptică ni paciennii cu durere cronică.

Absorbţie

Pregabalinul se absoarbe rapid atunci când se administrează a jeun, cu atingerea concentraţiei plasmatice maxime într-o oră după administrarea atât a unei doze unice, cât şi a dozelor multiple. Biodisponibilitatea orală a pregabalinului este estimată la ≥ 90% şi este independentă de doză. După administrări repetate, starea de echilibru este atinsă în 24 până la 48 ore. Viteza de absorbţie a pregabalinului este scăzută atunci când se administrează concomitent cu alimentele, rezultând scăderea Cmax cu aproximativ 25-30% şi întârzierea tmax cu aproximativ 2,5 ore. Totuşi, administrarea pregabalinului odată cu alimentele nu a prezentat efecte semnificative clinic asupra gradului de absorbţie al pregabalinului.

Distribuţie

În studiile preclinice, s-a demonstrat că pregabalinul traversează bariera hematoencefalică la şoarece, şobolan şi maimuţă. S-a demonstrat că pregabalinul traversează placenta la şoarece şi este prezent în laptele femelelor de şobolan. La om, volumul aparent de distribuţie al pregabalinului după administrarea orală este de aproximativ 0,56 l/kg. Pregabalinul nu se leagă de proteinele plasmatice.

Metabolizare

La om, pregabalinul suferă o metabolizare neglijabilă. După o doză de pregabalin marcată radioactiv, aproximativ 98% din radioactivitatea regăsită în urină a fost sub formă de pregabalin netransformat. Derivatul N-metilat al pregabalinului, principalul metabolit al pregabalinului descoperit în urină, reprezintă 0,9% din doză. Studiile preclinice nu au relevat niciun indiciu al racemizării enantiomerului S al pregabalinului la R-enantiomer.

Eliminare

Pregabalinul se elimină din circulaţia sistemică în principal prin excreţie renală, sub formă de medicament netransformat.

Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al pregabalinului este de 6,3 ore. Clearance-ul plasmatic al pregabalinului şi clearance-ul renal sunt direct proporţionale cu clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2 Insuficienţă renală).

La pacienţii cu afectarea funcţiei renale sau hemodializaţi este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).

Linearitate/non-linearitate

Farmacocinetica pregabalinului este lineară la dozele recomandate pentru administrarea zilnică. Variabilitatea farmacocinetică interindividuală pentru pregabalin este mică (< 20%). Farmacocinetica dozelor multiple este predictibilă din datele pentru doza unică. Totuşi, în practică, nu este necesară monitorizarea de rutină a concentraţiilor plasmatice de pregabalin.

Sex

Studiile clinice evidenţiază că sexul nu influenţează clinic semnificativ concentraţiile plasmatice ale pregabalinului.

Insuficienţă renală

Clearance-ul pregabalinului este direct proporţional cu clearance-ul creatininei. În plus, pregabalinul se elimină eficace din plasmă prin hemodializă (după 4 ore de hemodializă concentraţiile plasmatice ale pregabalinului sunt reduse cu aproximativ 50%). Deoarece eliminarea renală este calea majoră de eliminare, la pacienţii cu insuficienţă renală este necesară reducerea dozelor, iar după efectuarea şedinţelor de hemodializă sunt necesare doze suplimentare (vezi pct. 4.2 Tabel 1).

Insuficienţă hepatică

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice specifice la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Deoarece pregabalinul nu suferă o metabolizare semnificativă la om şi se excretă în urină predominant sub

formă de medicament netransformat, se poate afirma că insuficienţa hepatică nu afectează semnificativ concentraţiile plasmatice ale pregabalinului.

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica pregabalinului a fost evaluată la pacienţii copii şi adolescenţi cu epilepsie (grupe de vârstă: 1-23 luni, 2-6 ani, 7-11 ani şi 12-16 ani), la valori ale dozajului de 2,5, 5, 10, şi 15 mg/kg ni zi, într-un studiu privind farmacocinetica şi tolerabilitatea.

După administrarea orală, à jeun, a pregabalinului la pacienţii copii şi adolescenţi, în general, timpul până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime a fost similar la toate grupele de vârstă şi a fost de 0,5 până la 2 ore după administrarea dozei.

Parametrii Cmax şi ASC ai pregabalinului au crescut liniar cu creşterea dozei în cadrul fiecărei grupe de vârstă. ASC a fost mai mică cu 30% la pacienţii copii cu o greutate mai mică de 30 kg, datorită unui clearance ajustat cu greutatea corporală crescut, de 43%, la aceşti pacienţi în comparaţie cu pacienţii cu o greutate ≥30 kg.

Timpul de înjumătănire plasmatică prin eliminare a fost, în medie, de 3-4 ore la pacienţii copii cu vârsta de până la 6 ani şi de 4-6 ore la cei cu vârsta de 7 ani şi mai mare.

Analiza farmacocinetică populaţională a arătat faptul că clearance-ul creatininei constituie o covariabilă semnificativă a clearance-ului oral al pregabalinului, greutatea corporală este o covariabilă semnificativă a volumului aparent de distribuiţie după administrarea orală, iar aceste relaţii sunt similare la pacienţii copii şi adolescenţi şi cei adulţi.

Farmacocinetica pregabalinului la pacienţii cu vârsta mai mică de 3 luni nu a fost studiată (vezi pct. 4.2, 4.8 şi 5.1).

Vârstnici

Clearance-ul pregabalinului tinde să scadă odată cu înaintarea în vârstă. Această scădere a clearance- ului oral al pregabalinului este paralel cu scăderea clearance-ul creatininei asociat cu înaintarea în vârstă. Reducerea dozelor de pregabalin poate fi necesară la pacienţi cu funcţie renală compromisă din cauza vârstei (vezi pct. 4.2 Tabelul 1).

Mame care alăptează

Farmacocinetica dozei de 150 mg pregabalin administrată o dată la 12 ore (doză zilnică de 300 mg) a fost evaluată la 10 femei care alăptau, aflate la cel puţin 12 săptămâni postpartum. Alăptarea a avut o influenţă mică sau nicio influenţă asupra farmacocineticii pregabalinului. Pregabalinul s-a eliminat în laptele uman, cu concentraţii medii în starea de echilibru de aproximativ 76% faţă de cele din plasma maternă. Doza estimată pentru sugar din laptele matern (presupunând un consum de lapte mediu de 150 ml/kg ni zi) de la femeile cărora li s-au administrat 300 mg/zi sau doza maximă de 600 mg/zi ar fi de 0,31 sau respectiv 0,62 mg/kg ni zi. Aceste doze estimate sunt de aproximativ 7% din doza maternă zilnică totală, calculând în mg/kg.

Date preclinice de siguranţă

În studiile convenţionale privind siguranţa farmacologică la animale, pregabalinul a fost bine tolerat la doze relevante clinic. În studii privind toxicitatea după doze repetate la şobolan şi maimuţă s-au observat efecte asupra SNC incluzând hipoactivitate, hiperactivitate şi ataxie. Creşterea incidenţei atrofiei retiniene observate frecvent la şobolanul vârstnic albinos s-a observat după expunerea îndelungată la pregabalin, de ≥ 5 ori mai mare decât expunerea medie la om, la doza maximă recomandată clinic.

S-a demonstrat că pregabalinul nu este teratogen la şoarece, şobolan sau iepure. Toxicitatea fetală la şobolan şi iepure a apărut doar la expuneri cu mult peste expunerea la om. În studii privind toxicitatea prenatală/postnatală, pregabalinul induce toxicitate asupra dezvoltării embrionilor de şobolan la expuneri > 2 ori faţă de expunerea maximă recomandată la om.

Reacţiile adverse asupra fertilităţii la şobolani masculi şi femele au fost observate numai la expuneri suficient mai mari faţă de expunerile terapeutice. Reacţiile adverse asupra organelor de reproducere masculine şi parametrilor spermei au fost reversibile şi au apărut numai la expuneri suficient mai mari faţă de expunerile terapeutice sau au fost asociate cu procese degenerative spontane la nivelul organelor reproducătoare masculine la şobolan. Prin urmare aceste efecte au fost considerate cu relevanţă clinică scăzută sau lipsite de relevanţă clinică.

Bateriile de teste in vitro şi in vivo au arătat că pregabalinul nu este genotoxic.

La şobolan şi la şoarece s-au efectuat studii de carcinogenitate cu pregabalin, cu durata de 2 ani. La şobolan, nu s-a observat apariţia de tumori, la expuneri mai mari de 24 ori faţă de expunerea medie umană la doza clinică maximă recomandată, de 600 mg/zi. La şoarece, nu s-a observat creşterea incidenţei tumorale la expuneri similare cu expunerea medie la om, dar s-a observat o creştere a incidenţei hemangiosarcomului la expuneri mai mari. Mecanismul non-genotoxic al formaţiunilor

tumorale induse de pregabalin la şoarece implică modificări trombocitare şi proliferare celulară endotelială asociată. Aceste modificări trombocitare nu au fost prezente la şobolan sau la om, fapt bazat pe datele clinice pe termen scurt şi pe datele clinice limitate pe termen lung. Nu există dovezi care să sugereze un risc asociat la om.

La puii de şobolan, tipurile de toxicitate nu diferă calitativ de cele observate la şobolanii adulţi. Totuşi, puii de şobolan sunt mult mai sensibili. La expuneri terapeutice, au existat dovezi privind semnele clinice din partea SNC de hiperactivitate şi bruxism şi câteva modificări ale procesului de creştere (întreruperea tranzitorie a creşterii în greutate). Efecte asupra ciclului de împerechere s-au observat la expuneri de 5 ori expunerea terapeutică la om. La puii de şobolan s-a observat reducerea răspunsului de tresărire la stimuli acustici neaşteptani al 1-2 săptămâni după o expunere de 2 ori mai mare decât expunerea terapeutică la om. La nouă săptămâni după expunere, acest efect nu s-a mai observat.