PREZISTA 400 mg – comprimate filmate

| DetaliiIndicații | Doze | Contraindicații | Interacțiuni | Sarcina |
Reacții adverse | Supradoza |

Detalii Prezista

Denumirea comerciala: PREZISTA 400mg
Denumirea comuna internationala: DARUNAVIRUM – 400mg
Forma farmaceutica: comprimate film.
Bucati: 60 comprimate film.
Doza (concentratia): 400mg
Forma de prezentare: CUTIE X 1 FLAC. DIN PEID X 60 COMPR. FILM.
Producator: JANSSEN-CILAG
Tara: Belgia
Cod CIM: W53878001

Cod ATC: J05AE10
J – antiinfectioase de uz sistemic
J05 – antivirale de uz sistemic
J05AE – inhibitori de proteaze hiv

Scanexpert - Centre de excelentă în imagistică

C2 – Lista denumirilor comerciale și a prețurilor de decontare ale OTC-urilor care se acordă bolnavilor incluși in cadrul programelor naționale de sănătate, în tratamentul ambulatoriu și spitalicesc.

Pret

Denumire comerciala Pret
(lei)
PREZISTA 400mg (R)
60 compr. film.
CILAG Belgia
1740.85

Indicații

PREZISTA, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV-1).

PREZISTA, administrat concomitent cu cobicistat este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul imunodeficienţei umane (HIV 1) la pacienţi adulţi (vezi pct. 4.2).

PREZISTA 400 mg şi 800 mg comprimate poate fi utilizat pentru a oferi regimuri de doză adecvate pentru tratamentul infecţiei cu virusul HIV-1 la pacienţi adulţi şi la copii şi adolescenţi cu vârsta peste 3 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg:

  • netrataţi anterior cu tratament antiretroviral (TAR) (vezi pct. 4.2).
  • trataţi anterior cu TAR, fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV) şi care au ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi numărul celulelor CD4+ ≥ 100 celule x 106/l. În decizia de iniţiere a tratamentului cu PREZISTA la pacienţi trataţi anterior cu TAR, testarea genotipului ar trebui să ghideze în utilizarea PREZISTA (vezi pct. 4.2, 4.3, 4.4 şi 5.1).

Doze

Terapia trebuie iniţiată de un specialist din domeniul sănătăţii cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV. După iniţierea terapiei cu PREZISTA, pacienţii trebuie informaţi să nu modifice doza, forma de dozare sau să întrerupă tratamentul fără a discuta cu specialiştii lor din domeniul sănătăţii.

Profilul de interacţiuni medicamentoase al darunavir depinde de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. Prin urmare, darunavir poate avea contraindicaţii şi recomandări diferite în ceea ce priveşte medicamente administrate concomitent în funcţie de utilizarea ritonavir sau cobicistat în scopul potenţării (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5).

Doze

PREZISTA trebuie administrat întotdeauna pe cale orală cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir, ca potenţator farmacocinetic, şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu PREZISTA, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir sau pentru cobicistat, după caz. Cobicistat nu este indicat pentru utilizare în cadrul regimurilor de tratament cu administrare de două ori pe zi sau la copii şi adolescenţi.

PREZISTA este de asemenea disponibilă sub formă de suspensie orală pentru utilizare la la pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele de PREZISTA (vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru PREZISTA suspensie orală).

Pacienţi adulţi netrataţi anterior cu TAR

Doza recomandată este de 800 mg o dată pe zi asociată cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau cu ritonavir 100 mg o dată pe zi şi cu alimente. Prezista 400 mg şi 800 mg comprimate poate fi destinat asigurării dozei de 800 mg o dată pe zi.

Pacienţi adulţi trataţi anterior cu TAR

Dozele recomandate sunt următoarele:

  • Pentru pacienţii adulţi multiexperimentaţi trataţi anterior cu TAR fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV)* şi care prezintă în plasmă ARN HIV-1< 100000 copii/ml şi numărul de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.1) poate fi utilizată o doză de 800 mg o dată pe zi asociată cu cobicistat 150 mg o dată pe zi sau cu ritonavir 100 mg o dată pe zi administrate cu alimente. Prezista 400 mg şi 800 mg comprimate poate fi destinat asigurării dozei de 800 mg o dată pe zi.
  • La toţi ceilalţi pacienţi trataţi anterior cu TAR, multiexperimentaţi sau dacă nu este disponibilă testarea genotipului HIV-1, doza recomandată este de 600 mg de două ori pe zi administrată împreună cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi şi cu alimente. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru PREZISTA suspensie orală 100 mg/ml, comprimate 75 mg, 150 mg, 300 mg sau 600 mg.* MAR-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V

    Pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 de kg) netrataţi anterior cu TAR

    Doza recomandată este de 800 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg administrat o dată pe zi şi cu alimente. Doza de cobicistat care trebuie utilizată în asociere cu PREZISTA la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită.

    Pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 de kg) trataţi anterior cu TAR

    Doza de cobicistat care trebuie utilizată în asociere cu PREZISTA la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită.

    Dozele recomandate sunt următoarele:

  • La pacienţi trataţi anterior cu TAR fără MAR-DRV* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100 000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.1) se poate utiliza doza de 800 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg administrat o dată pe zi şi cu alimente. Comprimatele PREZISTA 400 mg şi 800 mg pot fi utilizate pentru a se obţine doza de 800 mg administrată o dată pe zi.
  • Pentru restul pacienţilor trataţi anterior cu TAR sau dacă nu este disponibilă genotiparea HIV-1, doza recomandată este descrisă în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru PREZISTA suspensie orală 100 mg/ml, comprimate 75 mg, 150 mg, 300 mg şi 600 mg.* MAR-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V

    Recomandare cu privire la dozele omise

    Dacă a fost omisă o doză de PREZISTA şi/sau cobicistat sau ritonavir în decurs de 12 ore faţă de momentul când este administrată de obicei, pacienţii trebuie instruiţi să ia, cu alimente, doza prescrisă de PREZISTA şi de cobicistat sau ritonavir, imediat ce este posibil. Dacă omisiunea a fost remarcată mai târziu de 12 ore faţă de momentul administrării obişnuite, doza omisă nu trebuie luată şi pacientul trebuie să se rezume la schema de tratament obişnuită.

    Această recomandare are la bază timpul de înjumătăţire al darunavirului în prezenţa cobicistatului sau ritonavirului şi intervalul recomandat între doze, de aproximativ 24 ore.

    Grupe speciale de pacienţi

  • Vârstnici

    La acest grup de pacienţi sunt disponibile informaţii limitate şi, de aceea, PREZISTA trebuie utilizată cu precauţie la acest grup de vârstă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

    Insuficienţă hepatică

    Darunavir este metabolizat de sistemul hepatic. Nu este necesară nici o ajustare a dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A în clasificarea Child-Pugh) sau moderată (Clasa B în clasificarea Child-Pugh), totuşi, PREZISTA trebuie utilizată cu precauţie la aceşti pacienţi. Nu sunt disponibile niciun fel de date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Insuficienţa hepatică severă ar putea determina creşterea expunerii la darunavir şi o alterare a profilului de siguranţă al acestuia. Din această cauză, PREZISTA nu trebuie utilizat la bolnavii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).

    Insuficienţă renală

    Nu este necesară nicio ajustare a dozei de darunavir/ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Utilizarea cobicistat nu a fost studiată la pacienţii dializaţi şi, de aceea, nu se pot formula recomandări privind utilizarea darunavir/cobicistat la aceşti pacienţi.

    Cobicistat inhibă secreţia tubulară a creatininei şi poate provoca creşteri modeste ale creatininei serice şi scăderi modeste ale clearance-ului creatininei. Prin urmare, utilizarea clearance-ului creatininei pentru estimarea capacităţii de eliminare renală poate duce la rezultate eronate. Prin urmare, utilizarea cobicistat ca potenţator farmacocinetic al darunavirului nu trebuie iniţiată la pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 70 ml/minut în cazul în care oricare dintre medicamentele administrate concomitent necesită ajustarea dozei în funcţie de clearance-ul creatininei: de exemplu emtricitabină, lamivudină, tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat, fosfat sau succinat) sau adefovir dipovoxil.

    Pentru informaţii privind cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

    Copii şi adolescenţi

    PREZISTA nu trebuie utilizate la copii cu vârsta sub 3 ani sau cu greutatea corporală sub 15 kg (vezi pct. 4.4 şi 5.3).

    Pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg) netrataţi anterior cu TAR

    Regimul de dozaj recomandat este 800 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi, luate împreună cu alimente.

    Pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 3 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg) trataţi anterior cu TAR

    În cazul pacienţilor trataţi anterior cu TAR fără MAR-DRV* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l, poate fi utilizat un regim de 800 mg o dată pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg o dată pe zi, luate împreună cu alimente.

    * MAR-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V

    Pentru recomandări privind dozele la copii, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru PREZISTA comprimate 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg şi suspensie orală 100 mg/ml.

    Doza de cobicistat care trebuie utilizată împreună cu PREZISTA nu a fost stabilită pentru această categorie de pacienţi.

    Sarcină şi postpartum

    Nu este necesară ajustarea dozei pentru darunavir/ritonavir în timpul sarcinii și postpartum. PREZISTA/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial (vezi pct 4.4, 4.6 și 5.2).

    Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Prin urmare, tratamentul cu PREZISTA/cobicistat nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu PREZISTA/cobicistat, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.4 şi 4.6). PREZISTA/ritonavir poate fi luat în considerare ca o alternativă.

    Mod de administrare

  • Pacienţii trebuie instruiţi să ia PREZISTA cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică în decurs de 30 minute după masă. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.2).

Contraindicații

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Clasa C în clasificarea Child-Pugh).

Tratamentul concomitent cu oricare dintre următoarele medicamente datorită scăderii anticipate a concentraţiilor plasmatice de darunavir, ritonavir şi cobicistat şi potenţialului de pierdere a efectului terapeutic (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Se aplică pentru darunavir potenţat cu ritonavir sau cobicistat:

  • Asocierea medicamentoasă lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.5).
  • Inductorii puternici ai CYP3A rifampicină şi preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Este de aşteptat ca administrarea concomitentă să scadă concentraţiile plasmatice ale darunavir, ritonavir şi cobicistat, care poate duce la pierderea efectului terapeutic şi la potenţialul de apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.4 şi 4.5).Se aplică pentru darunavir potenţat cu cobicistat, nu când ritonavir este utilizat pentru potenţare:
  • Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa efectului inductor asupra CYP3A decât darunavir potenţat cu ritonavir. Este contraindicată utilizarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A, deoarece aceştia pot reduce expunerea la cobicistat şi darunavir, ducând la pierderea efectului terapeutic. Inductorii puternici ai CYP3A includ, de exemplu, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină (vezi pct. 4.4 şi 4.5).Darunavir potenţat cu ritonavir sau cu cobicistat inhibă eliminarea substanţelor active al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A ceea ce are ca rezultat creşterea expunerii medicamentului administrat concomitent. Prin urmare, tratamentul concomitent cu astfel de medicamente la care concentraţiile plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente grave şi/sau care pot pune viaţa în pericol este contraindicat (se aplică pentru darunavir potenţat cu ritonavir sau cobicistat). Aceste substanţe active includ, de exemplu:
  • alfuzosin
  • amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, chinidină, ranolazină
  • astemizol, terfenadină
  • colchicina când este utilizată la pacienţi cu insuficienţă renală şi/sau hepatică (vezi pct. 4.5)
  • derivaţi de ergot (de exemplu: dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină şi metilergonovină)
  • elbasvir/grazoprevir
  • cisapridă
  • dapoxetină
  • domperidonă
  • naloxegol
  • lurasidonă, pimozidă, quetiapină, sertindol (vezi pct. 4.5)
  • triazolam, midazolam administrat oral (pentru precauţii referitoare la midazolamul administrat parenteral, vezi pct. 4.5)
  • sildenafil – când este utilizat în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, avanafil
  • simvastatină, lovastatină şi lomitapidă (vezi pct. 4.5)
  • dabigatran, ticagrelor (vezi pct. 4.5).

Atenționări

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.

Se recomandă evaluarea periodică a răspunsului virologic. Trebuie efectuate teste de rezistenţă pentru stabilirea absenţei sau a dispariţiei răspunsului virologic.

PREZISTA 400 mg sau 800 mg trebuie întotdeauna să fie administrat oral cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică drept potenţator farmacocinetic şi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.2). De aceea, înainte de iniţierea tratamentului cu PREZISTA, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir sau pentru cobicistat, după caz.

Creşterea dozei de ritonavir faţă de cea recomandată la pct. 4.2 nu a influenţat semnificativ concentraţiile de darunavir. Nu este recomandată modificarea dozei de cobicistat sau ritonavir.

Darunavirul se leagă predominant de α1-acid glicoproteină. Această legare de proteine este dependentă de concentraţie şi este indicator pentru saturarea legăturii. Prin urmare, nu poate fi exclusă dislocarea proteinelor de către medicamentele care sunt legate în proporţie mare de α1- acid glicoproteină (vezi pct. 4.5).

Pacienţi trataţi anterior cu TAR – administrare o dată pe zi

PREZISTA utilizat în combinaţie cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică o dată pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR nu trebuie utilizată la pacienţii cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV) sau ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul de celule CD4+ < 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2). Nu a fost studiată asocierea cu Regimul Optimizat de Bază (ROB) alta decât ≥ 2 INRTs la acest grup de pacienţi. Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipuri HIV-1 altele decât B (vezi pct. 5.1).

Copii şi adolescenţi

PREZISTA nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţicu vârsta sub 3 ani sau cu greutate corporală mai mică de 15 kg (vezi pct. 4.2 şi 5.3).

Sarcină

PREZISTA/ritonavir trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial. Este necesară prudență la femeile gravide cu tratament concomitent care pot reduce și mai mult expunerea la darunavir (vezi pct 4.5 și 5.2).

S-a demonstrat că tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg, administrat o dată pe zi în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină, duce la expunere redusă la darunavir, cu o scădere de aproximativ 90% a valorilor Cmin (vezi pct. 5.2). Valorile de cobicistat scad şi este posibil să nu ofere o potenţare suficientă. Reducerea substanţială a expunerii la darunavir poate duce la eşec virusologic şi la un risc crescut de transmitere a infecţiei cu HIV de la mamă la copil. Prin urmare, tratamentul cu PREZISTA/cobicistat nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu PREZISTA/cobicistat, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.2 şi 4.6).

Ca alternativă, se poate lua în considerare PREZISTA administrat împreună cu ritonavir în doză mică.

Vârstnici

Deoarece la pacienţii cu vârsta de 65 ani şi peste sunt disponibile informaţii limitate privind utilizarea PREZISTA, administrarea PREZISTA la pacienţii vârstnici trebuie efectuată cu precauţie, reflectând frecvenţa mai mare a funcţiilor hepatice reduse, precum şi a bolilor asociate ori a unei terapii concomitente (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Reacţii cutanate severe

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) cu darunavir/ritonavir s-au raportat reacţii cutanate severe, care pot fi însoţite de febră şi/sau creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor, la 0,4% dintre pacienţi. DRESS (erupţie cutanată medicamentoasă însoţită de eozinofilie şi simptome sistemice) şi sindromul Stevens-Johnson a fost raportat rar (<0,1%) şi pe parcursul experienţei de după punerea pe piaţă s-au raportat necroliza epidermică toxică şi pustuloza exentematică generalizată acută. Dacă apar simptome sau semne de reacţii cutanate severe, trebuie întrerupt imediat tratamentul cu PREZISTA. Acestea pot include, dar nu se limitează la erupţie cutanată tranzitorie severă sau erupţie cutanată tranzitorie însoţită de febră, stare generală de rău, fatigabilitate, dureri musculare sau articulare, pustule, leziuni la nivelul cavităţii bucale, conjunctivită, hepatită şi/sau eozinofilie.

Erupţia cutanată tranzitorie a apărut mai frecvent în cazul pacienţilor trataţi anterior cărora li s-a administrat PREZISTA/ritonavir + raltegravir, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat PREZISTA/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără PREZISTA (vezi pct. 4.8).

Darunavirul conţine o grupare sulfonamidică. PREZISTA trebuie folosită cu precauţie la pacienţii cu alergie cunoscută la sulfonamidă.

Hepatotoxicitate

În cazul tratamentului cu PREZISTA s-a raportat hepatită medicamentoasă (de exemplu hepatită acută, hepatită citolitică). Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=3063) cu darunavir/ritonavir la 0,5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat terapia antiretrovirală combinată cu PREZISTA/ritonavir a fost raportată hepatită. Pacienţii cu disfuncţie hepatică pre-existentă, inclusiv cei cu hepatită cronică activă B sau C, prezintă un risc crescut pentru anomalii ale funcţiei hepatice, inclusiv evenimente adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul terapiei antivirale administrată concomitent pentru hepatita B sau C, vă rugăm să consultaţi prospectul corespunzător acestor medicamente.

Înainte iniţierii terapiei cu PREZISTA utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică trebuie efectuate teste de laborator corespunzătoare, iar pacienţii trebuie monitorizaţi pe parcursul tratamentului. Trebuie luată în considerare monitorizarea creşterii valorilor AST/ALT în special în timpul primelor luni de tratament cu PREZISTA utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică, la pacienţii cu afecţiuni subiacente cum sunt hepatita cronică, ciroza, sau la pacienţii care prezintă valori crescute ale transminazelor înainte de iniţierea tratamentului.

Dacă la pacienţii care utilizează PREZISTA utilizat în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir în doză mică se dovedeşte apariţia unei disfuncţii hepatice noi sau agravarea celei existente (inclusiv o creştere semnificativă clinic a valorii serice a enzimelor hepatice şi/sau simptome cum sunt fatigabilitate, anorexie, greaţă, icter, urină închisă la culoare, sensibilitate hepatică, hepatomegalie) trebuie luată în considerare întreruperea sau oprirea imediată a tratamentului.

Pacienţi cu afecţiuni coexistente

Insuficienţă hepatică

Deoarece siguranţa şi eficacitatea PREZISTA nu au fost stabilite la pacienţii cu tulburări hepatice severe subiacente, administrarea PREZISTA este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

PREZISTA trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau medie, din cauza creşterii concentraţiilor plasmatice de darunavir liber (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).

Insuficienţă renală

Nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozelor pentru darunavir/ritonavir la pacienţii cu insuficienţă renală. Pentru că darunavir şi ritonavir se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil că aceştia vor fi îndepărtaţi în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală. De aceea, nu sunt necesare precauţii speciale sau ajustări ale dozei la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Cobicistat nu a fost studiat la pacienţi dializaţi, prin urmare nu se poate formula nicio recomandare privind utilizarea darunavir/cobicistat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).

Cobicistat reduce clearance-ul estimat al creatininei din cauza inhibării secreţiei tubulare a creatininei. Acest aspect trebuie avut în vedere în cazul administrării darunavir în asociere cu cobicistat la pacienţii la care clearance-ul estimat al creatininei este utilizat în vederea ajustării dozelor medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 4.2 şi RCP pentru cobicistat).

În prezent, nu sunt disponibile date adecvate pentru a determina dacă administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil şi cobicistat este asociată cu un risc crescut de reacţii adverse la nivel renal comparativ cu regimurile de tratament care includ tenofovir disoproxil fără cobicistat.

Pacienţi cu hemofilie

S-au înregistrat raportări despre sângerări cu frecvenţă crescută, inclusiv despre hematoame cutanate spontane şi hemartroze la pacienţii cu hemofilie de tip A şi B trataţi cu IP. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor VIII. În mai mult de jumătate din numărul cazurilor raportate, tratamentul cu IP a fost continuat sau reintrodus, dacă terapia a fost întreruptă. S-a sugerat existenţa unei relaţii de tip cauză-efect, cu toate că mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii cu hemofilie trebuie atenţionaţi despre posibilitatea apariţiei sângerărilor frecvente.

Greutate corporală şi parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV în stadiu avansat şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, rigiditate articulară sau dificultate la mişcare.

Sindromul inflamator de reconstrucţie imună

La pacienţii infectaţi cu HIV şi cu deficit imun sever la iniţierea terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la germeni asimptomatici sau oportunişti reziduali şi poate determina stări clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacţii au fost observate în cursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonia cauzată de Pneumocystis jiroveci (cunoscut anterior ca Pneumocystis carinii). Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi tratamentul instituit, când este necesar. În plus, în studiile clinice cu PREZISTA administrată concomitent cu doză mică de ritonavir a fost observată reactivarea herpes simplex şi herpes zoster.

De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Interacţiuni cu alte medicamente

Au fost efectuate mai multe studii de interacţiune cu privire la darunavir la doze mai mici decât cele recomandate. Astfel, efectele medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate şi poate fi indicată monitorizarea clinică a siguranţei. Pentru informaţii complete privind interacţiunile cu alte medicamente vezi pct. 4.5.

Potenţator farmacocinetic şi medicamente administrate concomitent

Darunavir are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic:

  • Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa unui efect inductor asupra CYP3A: prin urmare, este contraindicată utilizarea concomitentă a darunavir/cobicistat şi a inductorilor puternici ai CYP3A (vezi pct. 4.3), iar utilizarea concomitentă cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A nu este recomandată (vezi pct. 4.5). Este contraindicată utilizarea de darunavir/ritonavir şi darunavir/cobicistat concomitent cu lopinavir/ritonavir, rifampicină şi medicamente pe bază de sunătoare, Hypericum perforatum (vezi pct.4.5).
  • Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor la nivel enzimatic sau al proteinelor de transport (vezi pct. 4.5). Dacă se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator farmacocinetic, este necesară precauţie pe durata primelor două săptămâni de tratament cu darunavir/cobicistat, mai ales dacă dozele oricăruia dintre medicamentele administrate concomitent au fost titrate sau ajustate pe durata utilizării ritonavir ca potenţator farmacocinetic. În aceste cazuri poate fi necesară reducerea dozei medicamentului administrat concomitent.Efavirenz în asociere cu PREZISTA poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu PREZISTA, trebuie utilizată PREZISTA/ritonavir 600/100 mg. Vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru PREZISTA 75 mg, 150 mg, 300 mg şi 600 mg comprimate (vezi pct. 4.5).

    La pacienţii aflaţi în tratament cu colchicină şi inhibitori puternici ai CYP3A şi glicoproteinei P (P-gp) au fost raportate interacţiuni medicamentoase care pot pune viaţa în pericol şi potenţial letale (vezi pct. . 4.3 şi 4.5).

    Comprimatele PREZISTA 400 mg conţin galben sunset FCF (E110) care poate determina o reacţie alergică.

Interacțiuni

Darunavir are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. De aceea, recomandările privind utilizarea concomitentă a darunavir şi a altor medicamente pot varia în funcţie de utilizarea ca potenţator farmacocinetic pentru darunavir a ritonavir sau cobicistat (vezi pct. 4.3 şi 4.4); de asemenea, este necesară prudenţă pe durata primei perioade a tratamentului în cazul în care se înlocuieşte ritonavir cu cobicistat ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4).

Medicamente care influenţează expunerea la darunavir (ritonavir ca potenţator farmacocinetic) Darunavir şi ritonavir sunt metabolizate de către CYP3A. Este de aşteptat ca medicamentele cu efect inductor asupra activităţii CYP3A să crească clearance-ul darunavir şi ritonavir, care determină scăderea concentraţiilor plasmatice ale acestora şi prin urmare a darunavir, ducând la pierderea efectului terapeutic şi la posibilitatea de apariţie a rezistenţei (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Inductorii CYP3A contraindicaţi includ de exemplu rifampicină, sunătoare şi lopinavir.

Administrarea concomitentă a darunavir şi ritonavir cu alte medicamente care inhibă CYP3A ar putea scădea clearance-ul darunavir şi ritonavir, care ar putea duce la concentraţii plasmatice crescute de darunavir şi ritonavir. Nu este recomandată administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi este necesară prudenţă; aceste interacţiuni sunt descrise în tabelul de interacţiuni care urmează (de exemplu indinavir, antifungice din clasa azolilor cum este clotrimazol).

Medicamente care influenţează expunerea la darunavir (cobicistat ca potenţator farmacocinetic) Darunavir şi cobicistat sunt metabolizate de către CYP3A, iar administrarea concomitentă cu inductori ai CYP3A poate duce la expunere plasmatică subterapeutică la darunavir. Darunavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil la prezenţa efectului de inducţie la nivelul CYP3A decât darunavir potenţat cu ritonavir: administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu medicamente care sunt inductori puternici ai CYP3A (de exemplu sunătoare, rifampicină, carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată administrarea concomitentă a darunavir/cobicistat cu inductori slabi până la moderaţi ai CYP3A (de exemplu efavirenz, etravirină, nevirapină, boceprevir, fluticazonă şi bosentan) (vezi tabelul de interacţiuni care urmează).

În ceea ce priveşte administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4, se aplică aceleaşi recomandări indiferent dacă se utilizează ritonavir sau cobicistat pentru potenţarea darunavir (vezi pct. de mai sus).

Medicamente care ar putea fi influenţate de administrarea darunavir potenţat cu ritonavir Darunavir şi ritonavir sunt inhibitori ai CYP3A, CYP2D6 şi P-gp. Administrarea concomitentă de darunavir/ritonavir cu medicamente metabolizate în principal de CYP3A şi/sau CYP2D6 sau transportate de P-gp poate determina expunere sistemică crescută la astfel de medicamente, care pot mări sau prelungi efectul lor terapeutic şi reacţiile adverse.

Darunavir administrat concomitent cu doză mică de ritonavir nu trebuie să fie asociat cu medicamente al căror clearance depinde în foarte mare măsură de CYP3A şi pentru care expunerea sistemică crescută este asociată cu evenimente grave şi/sau cu potenţial de a pune viaţa în pericol (indice terapeutic îngust).

Efectul de potenţare farmacocinetică globală al ritonavirului a fost o creştere de aproximativ 14 ori a expunerii sistemice la darunavir când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată oral în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi. De aceea, darunavir trebuie utilizat numai în asociere cu un potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Un studiu clinic efectuat cu o combinaţie de medicamente care sunt metabolizate de citocromii CYP2C9, CYP2C19 şi CYP2D6 a demonstrat o stimulare a activităţii citocromilor CYP2C9 şi CYP2C19 şi o inhibare a activităţii CYP2D6 în prezenţa darunavir/ritonavir, ce pot fi atribuite prezenţei unei doze mici de ritonavir. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir cu medicamente care sunt metabolizate în principal de CYP2D6 (de exemplu flecainidă, propafenonă, metoprolol) poate determina concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente, ce le pot creşte sau prelungi efectul terapeutic şi reacţiile adverse. Administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C9 (de exemplu warfarină) şi de CYP2C19 (de exemplu metadonă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la aceste medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Deşi efectul asupra CYP2C8 a fost studiat numai in vitro, administrarea concomitentă de darunavir şi ritonavir şi de medicamente metabolizate în principal de CYP2C8 (de exemplu paclitaxel, rosiglitazonă, rapaglinidă) poate avea ca rezultat o expunere sistemică scăzută la astfel de medicamente, ce poate reduce sau scurta efectul lor terapeutic.

Ritonavir inhibă glicoproteina-P, OATP1B1 şi OATP1B3, care au rol de transportor, şi administrarea concomitentă cu substraturi ale acestora poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor substanţe (de exemplu dabigatran etexilat, digoxină, statine şi bosentan; vezi tabelul de interacţiuni medicamentoase de mai jos).

Medicamente care ar putea fi influenţate de darunavir potenţat cu cobicistat

Recomandările privind administrarea darunavir potenţat cu ritonavir se aplică şi pentru darunavir potenţat cu cobicistat în ceea ce priveşte substraturile CYP3A4, CYP2D6, glicoproteinei-P, OATP1B1 şi OATP1B3 (vezi contraindicaţiile şi recomandările prezentate la pct. anterior). Cobicistat 150 mg administrat cu darunavir 800 mg o dată pe zi potenţează parametrii farmacocinetici ai darunavirului în manieră comparabilă ritonavirului (vezi pct. 5.2).

Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu are efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau UGT1A1. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

Tabel de interacţiuni

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Câteva studii de interacţiune (indicate prin # în tabelul de mai jos) au fost efectuate cu doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu un regim de dozaj diferit (vezi pct. 4.2. Doze şi mod de administrare). Prin aceasta, efectele asupra medicamentelor administrate concomitent pot fi subestimate şi se poate indica monitorizarea clinică a siguranţei în administrare.

Darunavir are un profil diferit de interacţiuni medicamentoase în funcţie de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator farmacocinetic. Astfel, pot exista recomandări diferite privind utilizarea concomitentă a darunavir şi a altor medicamente în funcţie de potenţarea cu ritonavir sau cobicistat. Nici unul dintre studiile privind interacţiunile prezentate în tabel nu au fost efectuate cu darunavir potenţat cu cobicistat. Sunt valabile aceleaşi recomandări, dacă nu se indică în mod specific. Pentru informaţii suplimentare privind cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

În tabelul de mai jos sunt enumerate interacţiuni între darunavir/ritonavir şi alte medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale ( nedeterminate prin „ND”). Sensul săgeţii pentru fiecare parametru farmacocinetic este fundamentat pe intervalul de încredere de 90% al mediei geometrice fiind în interiorul (↔), sub (↓) sau deasupra (↑) intervalului de valori de 80-125% (nedeterminat, ca „ND“).

În tabelul de mai jos, când recomandările diferă, se specifică potenţatorul farmacocinetic. Când recomandarea este identică pentru PREZISTA administrat concomitent cu ritonavir în doză mică sau cu cobicistat, se utilizează termenul “PREZISTA potenţat”.

Lista de mai jos a exemplelor de interacțiuni medicamentoase nu este exhaustivă și, prin urmare, trebuie citite informațiile fiecărui medicament administrat concomitent cu PREZISTA, pentru detalii legate de calea de metabolizare, căile de interacțiune medicamentoasă, riscurile potențiale și acțiunile specifice care trebuie întreprinse din perspectiva administrării concomitente.

INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE DOZAJ ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII ÎN ASOCIERE CU ALTE MEDICAMENTE
Medicamente clasificate după aria terapeutică Interacţiunea Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă
MEDICAMENTE ANTIRETROVIRALE ÎN HIV
Inhibitori ai transferului catenar al integrazei
Dolutegravir dolutegravir ASC ↓ 22% dolutegravir C24h ↓ 38% dolutegravir Cmax ↓ 11% darunavir ↔* * utilizând comparaţii între studii încrucişate şi date farmacocinetice istorice PREZISTA potenţat şi dolutegravir se pot utiliza fără ajustări ale dozei.
Raltegravir Unele studii clinice sugerează că raltegravir poate determina o scădere moderată a concentraţiei plasmatice a darunavir. În prezent, efectul raltegravir asupra concentraţiei plasmatice a darunavir nu pare a fi relevant din punct de vedere clinic. PREZISTA potenţat şi raltegravir, poate fi utilizată fără ajustări ale dozei.
Inhibitori nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INRT)
Didanozină 400 mg o dată pe zi didanozină ASC ↓ 9% didanozină Cmin ND didanozină Cmax ↓ 16% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Asocierea PREZISTA potenţat şi didanozină poate fi utilizată fără ajustări ale dozei. Didanozina trebuie administrată pe stomacul gol, astfel trebuie administrată cu 1 oră înainte de sau cu 2 ore după administrarea PREZISTA potenţat împreună cu alimente.
Tenofovir disoproxil 245 mg o dată pe zi‡ tenofovir ASC ↑ 22% tenofovir Cmin ↑ 37% tenofovir Cmax ↑ 24% #darunavir ASC ↑ 21% #darunavir C ↑ 24% min #darunavir C ↑ 16% max (↑ tenofovir datorită efectului asupra transportului MDR-1 în tubii renali) Monitorizarea funcţiei renale poate fi indicată când PREZISTA potenţat, este administrată în asociere cu tenofovir disoproxil, în special la pacienţi cu boli subiacente sistemice sau renale, sau la pacienţi care utilizează medicamente nefrotoxice. PREZISTA administrat concomitent cu cobicistat scade clearance-ul creatininei. Consultaţi pct. 4.4 dacă ajustarea dozei de tenofovir disoproxil se face în funcţie de clearance-ul creatininei.
Emtricitabină/tenofovir alafenamidă Tenofovir alafenamidă ↔ Tenofovir ↑ Doza recomandată de emtricitabină/tenofovir alafenamidă este de 200/10 mg o dată pe zi atunci când este utilizată împreună cu PREZISTA potenţat.
Abacavir Emtricitabină Lamivudină Stavudină Zidovudină Nestudiată. Pe baza diferitelor căi de eliminare a altor INRT, zidovudina, emtricitabina, stavudina, lamivudina, care sunt excretate în principal pe cale renală, şi abacavirul, pentru care metabolizarea nu este mediată de către CYP450, nu sunt de anticipat nici un fel de interacţiuni pentru aceste substanţe active şi PREZISTA potenţat. PREZISTA potenţat poate fi uilizată împreună cu aceste INRT, fără a fi necesară ajustarea dozei. PREZISTA administrat concomitent cu cobicistat scade clearance-ul creatininei. Consultaţi pct. 4.4 dacă ajustarea dozei de emtricitabină sau lamivudină se face în funcţie de clearance-ul creatininei.
Inhibitori non-nucleo(z/t)idici de reverstranscriptază (INNRT)
Efavirenz 600 mg o dată pe zi efavirenz ASC ↑ 21% efavirenz Cmin ↑ 17% efavirenz Cmax ↑ 15% #darunavir ASC ↓ 13% #darunavir C ↓ 31% min #darunavir C ↓ 15% max (↑ efavirenz datorită inhibării CYP3A) (↓ darunavir datorită inducţiei CYP3A) Monitorizarea clinică pentru toxicitatea asupra sistemului nervos central asociată cu expunerea crescută la efavirenz poate fi indicată când PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, este administrată în asociere cu efavirenz. Efavirenz în asociere cu PREZISTA/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi poate determina Cmin suboptime de darunavir. Dacă efavirenz se utilizează în asociere cu PREZISTA/ritonavir, trebuie utilizat PREZISTA/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4). Nu se recomandă administrarea concomitentă cu PREZISTA/cobicistat (vezi pct. 4.4).
Etravirină 100 mg de două ori pe zi etravirină ASC ↓ 37% etravirină Cmin ↓ 49% etravirină Cmax ↓ 32% darunavir ASC ↑ 15% darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ PREZISTA administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, poate fi administrată concomitent cu etravirină 200 mg de două ori pe zi, fără ajustări ale dozei. Nu se recomandă administrarea concomitentă cu PREZISTA/cobicistat (vezi pct. 4.4).
Nevirapină 200 mg de două ori pe zi nevirapină ASC ↑ 27% nevirapină Cmin ↑ 47% nevirapină Cmax ↑ 18% #darunavir: concentraţiile au fost în concordanţă cu datele obţinute anterior. (↑ nevirapină datorită inhibării CYP3A) PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, cu nevirapină poate fi utilizată fără ajustări ale dozei. Nu se recomandă administrarea concomitentă cu PREZISTA/cobicistat (vezi pct. 4.4).
Rilpivirină 150 mg o dată pe zi rilpivirină ASC ↑ 130% rilpivirină Cmin ↑ 178% rilpivirină Cmax ↑ 79% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ PREZISTA potenţat şi rilpivirină, poate fi utilizată fără ajustări ale dozei.
Inhibitori de protează HIV (IP) – fără administrare suplimentară concomitentă cu o doză mică de ritonavir) †
Atazanavir 300 mg o dată pe zi atazanavir ASC ↔ atazanavir Cmin ↑ 52% atazanavir Cmax ↓ 11% #darunavir ASC ↔ #darunavir C ↔ min #darunavir C ↔ max Atazanavir: comparaţie între atazanavir/ritonavir 300/100 mg o dată pe zi faţă de atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi în asociere cu atazanavir 300 mg o dată pe zi PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir şi atazanavir poate fi utilizată fără ajustări ale dozei. PREZISTA administrat concomitent cu cobicistat nu trebuie utilizat în asociere cu alt medicament antiretroviral care necesită potenţare farmacocinetică prin intermediul administrării concomitente cu un inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Indinavir 800 mg de două ori pe zi indinavir ASC ↑ 23% indinavir Cmin ↑ 125% indinavir Cmax ↔ #darunavir ASC ↑ 24% #darunavir C ↑ 44% min #darunavir C ↑ 11% max Indinavir: comparaţie între indinavir/ritonavir 800/100 mg de două ori pe zi faţă de indinavir/darunavir/ritonavir 800/400/100 mg de două ori pe zi Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu indinavir 800 mg de două ori pe zi Când este utilizat în asociere cu PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, poate fi necesară ajustarea dozei de indinavir de la 800 mg de două ori pe zi la 600 mg de două ori pe zi, în caz de intoleranţă. PREZISTA administrat concomitent cu cobicistat nu trebuie utilizat în asociere cu alt medicament antiretroviral care necesită potenţare farmacocinetică prin intermediul administrării concomitente cu un inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Saquinavir 1000 mg de două ori pe zi #darunavir ASC ↓ 26% #darunavir C ↓ 42% min #darunavir C ↓ 17% max saquinavir ASC ↓ 6% saquinavir Cmin ↓ 18% saquinavir Cmax ↓ 6% Saquinavir: comparaţie între saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi faţă de saquinavir/darunavir/ritonavir 1000/400/100 mg de două ori pe zi Darunavir: comparaţie între darunavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi faţă de darunavir/ritonavir 400/100 mg în asociere cu saquinavir 1000 mg de două ori pe zi Nu este recomandată asocierea PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, cu saquinavir. PREZISTA administrat concomitent cu cobicistat nu trebuie utilizat în asociere cu alt medicament antiretroviral care necesită potenţare farmacocinetică prin intermediul administrării concomitente cu un inhibitor al CYP3A4 (vezi pct. 4.5).
Inhibitori de protează HIV (IP) -cu administrare concomitentă de doză mică de ritonavir) †
Lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi Lopinavir/ritonavir 533/133,3 mg de două ori pe zi lopinavir ASC ↑ 9% lopinavir Cmin ↑ 23% lopinavir Cmax ↓ 2% darunavir ASC ↓ 38%‡ darunavir Cmin ↓ 51%‡ darunavir Cmax ↓ 21%‡ lopinavir ASC ↔ lopinavir Cmin ↑ 13% lopinavir Cmax ↑ 11% darunavir ASC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ pe baza valorilor non-normalizate cu doza Datorită unei reduceri a expunerii (ASC) la darunavir cu 40%, nu s-au stabilit dozele adecvate ale asocierii. De aceea, este contraindicată asocierea PREZISTA potenţat şi asocierea medicamentoasă lopinavir/ritonavir (vezi pct. 4.3).
ANTAGONIŞTI CCR5
Maraviroc 150 mg de două ori pe zi maraviroc ASC ↑ 305% maraviroc Cmin ND maraviroc Cmax ↑ 129% Concentraţiile de darunavir/ritonavir au fost în concordanţă cu datele obţinute anterior. Doza de maraviroc trebuie să fie 150 mg de două ori pe zi când este administrat concomitent cu PREZISTA potenţat.
ANTAGONIȘTI AI RECEPTORILOR α1 ADRENERGICI
Alfuzosină Pe baza considerentelor teoretice, se aşteaptă ca PREZISTA să crească concentraţiile plasmatice de alfuzosină. (inhibarea CYP3A) Este contraindicată administrarea concomitentă de PREZISTA potențat și alfuzosină (vezi pct. 4.3).
ANESTEZICE
Alfentanil Nestudiată. Metabolizarea alfentanil este medată prin intermediul CYP3A, şi prin urmare poate fi inhibată de către PREZISTA potenţat. Utilizarea concomitent cu PREZISTA potenţat poate necesita scăderea dozei de alfentanil şi necesită monitorizare pentru apariţia riscului de deprimare respiratorie prelungită sau întârziată.
ANTIANGINOASE/ANTIARITMICE
Disopiramidă Flecainidă Lidocaină (administrată sistemic) Mexiletină Propafenonă Amiodaronă Bepridil Dronedaronă Ivabradină Quinidină Ranolazină Nestudiată. Se aşteaptă ca PREZISTA potenţat să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antiaritmice. (inhibarea CYP3A și/sau CYP2D6) Este necesară prudenţă şi dacă este posibil se recomandă monitorizarea concentraţiei terapeutice a acestor antiaritmice în cazul administrării concomitent cu PREZISTA potenţat. Este contraindicată administrarea concomitentă a PREZISTA potenţat şi amiodaronă, bepridil, dronedaronă, ivabradină, quinidină, sau ranolazină (vezi pct. 4.3).
Digoxină 0,4 mg doză unică digoxină ASC ↑ 61% digoxină Cmin ND digoxină Cmax ↑ 29% (↑ digoxină probabil datorită inhibării P-gp) Dat fiind că digoxina are un indice terapeutic îngust, este recomandat să fie prescrisă doza cea mai mică posibil de digoxină în caz că digoxina este administrată pacienţilor aflaţi în tratament cu PREZISTA potenţat. Doza de digoxină trebuie să fie stabilită atent pentru a obţine efectul clinic dorit, în timp ce este evaluată starea clinică generală a subiectului.
ANTIBIOTICE
Claritromicină 500 mg de două ori pe zi claritromicină ASC ↑ 57% claritromicină Cmin ↑ 174% claritromicină Cmax ↑ 26% #darunavir ASC ↓ 13% #darunavir C ↑ 1% min #darunavir C ↓ 17% max Nu au fost detectabile concentraţiile metabolitului 14-OH-claritromicină când s-a asociat PREZISTA/ritonavir. (↑ claritromicină datorită inhibării CYP3A şi a inhibării posibile a Pgp) Este necesară prudenţă în asocierea de claritromicină cu PREZISTA potenţat. În cazul pacienţilor cu insuficienţă renală trebuie consultat Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru doza recomandată de claritromicină.
ANTICOAGULANT/INHIBITORI AI AGREGĂRII TROMBOCITARE
Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Nestudiată. Administrarea PREZISTA potenţat concomitent cu aceste anticoagulante poate să crească concentraţiile plasmatice ale anticoagulantului, ceea ce poate duce la un risc crescut de sângerare. (inhibarea CYP3A şi/sau P-gp) Nu este recomandată utilizarea PREZISTA potenţat cu aceste anticoagulante.
Dabigatran Ticagrelor Nestudiată. Administrarea concomitentă cu PREZISTA potenţat poate duce la o creştere substanţială a expunerii la dabigatran sau ticagrelor. Este contraindicată administrarea concomitentă a PREZISTA potenţat cu dabigatran sau ticagrelor (vezi pct. 4.3). Este recomandată utilizarea altor antitrombocitare care nu sunt afectate de inhibarea sau inducţia CYP (de exemplu, prasugrel).
Warfarină Nestudiată. În cazul administrării concomitente cu PREZISTA potenţat, pot fi afectate concentraţiile plasmatice de warfarină. Raportul internaţional normalizat (INR) trebuie monitorizat atunci când warfarina este asociată cu PREZISTA potenţat.
ANTICONVULSIVANTE
Fenobarbital Fenitoină Nestudiată. Fenobarbitalul şi fenitoina pot avea ca efect scăderea concentraţiilor plasmatice de darunavir şi a potenţatorului farmacocinetic. (inducţia enzimelor CYP450) PREZISTA, administrată concomitent cu o doză mică de ritonavir, nu trebuie utilizată în asociere cu aceste medicamente. Este contraindicată utilizarea acestor medicamente cu PREZISTA/cobicistat (vezi pct. 4.3).
Carbamazepină 200 mg de două ori pe zi carbamazepina ASC ↑ 45% carbamazepina Cmin ↑ 54% carbamazepina Cmax ↑ 43% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 15% darunavir Cmax ↔ Nu este recomandată nicio ajustare a dozei pentru PREZISTA/ritonavir. Dacă este necesar să se asocieze PREZISTA/ritonavir şi carbamazepină, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru potenţiale evenimente adverse legate de carbamazepină. Concentraţiile de carbamazepină trebuie monitorizate şi doza acesteia trebuie stabilită treptat pentru un răspuns adecvat. Pe baza acestor date, este posibil să fie necesară reducerea dozei de carbamazepină cu 25 până la 50% în prezenţa PREZISTA/ritonavir. Este contraindicată utilizarea de carbamazepină cu PREZISTA administrat concomitent cobicistat (vezi pct. 4.3).
Clonazepam Nestudiată. Administrarea concomitentă a PREZISTA potenţat cu clonazepam poate creşte concentraţiile plasmatice ale clonazepam. (inhibarea CYP3A) Se recomandată monitorizarea clinică atunci când PREZISTA potenţat este administrat concomitent cu clonazepam.
ANTIDEPRESIVE
Paroxetină 20 mg o dată pe zi Sertralină 50 mg o dată pe zi Amitriptilină Desipramină Imipramină Nortriptilină Trazodonă paroxetină ASC ↓ 39% paroxetină Cmin ↓ 37% paroxetină Cmax ↓ 36% #darunavir ASC ↔ #darunavir C ↔ min #darunavir C ↔ max sertralină ASC ↓ 49% sertralină Cmin ↓ 49% sertralină Cmax ↓ 44% #darunavir ASC ↔ #darunavir C ↓ 6% min #darunavir C ↔ max Spre deosebire de aceste date pentru PREZISTA/ritonavir, asocierea PREZISTA/cobicistat poate creşte concentraţiile plasmatice ale acestor antidepresive (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A). Utilizarea PREZISTA potenţat concomitent cu aceste antidepresive poate creşte concentraţiile antidepresivului. (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A) În cazul în care antidepresivele se administrează concomitent cu PREZISTA potenţat, abordarea recomandată este scăderea dozei antidepresivului pe baza evaluării clinice a răspunsului antidepresiv. În plus, pacienţii care primesc o doză stabilă din aceste antidepresive şi care încep tratamentul cu PREZISTA potenţat trebuie monitorizaţi pentru a observa răspunsul antidepresiv. În cazul administrării PREZISTA potenţat concomitent cu aceste antidepresive, se recomandă monitorizare clinică şi poate fi necesară ajustarea dozei antidepresivului.
ANTIDIABETICE
Metformin Nestudiată. Pe baza considerentelor teoretice, se aşteaptă ca PREZISTA administrat concomitent cu cobicistat să crească concentraţiile plasmatice ale metformin. (inhibarea MATE1) La pacienţii care iau PREZISTA administrat concomitent cu cobicistat este recomandată monitorizarea atentă a pacientului şi ajustarea dozei de metformin (nu se aplică pentru PREZISTA administrat concomitent cu ritonavir)
ANTIEMETICE
Domperidonă Nestudiată. Este contraindicată administrarea concomientă de domperidonă cu PREZISTA potențat.
ANTIFUNGICE
Voriconazol Nestudiată. Ritonavirul poate să scadă concentraţiile plasmatice ale voriconazolului. (inducţia enzimelor CYP450) Concentraţiile de voriconazol pot creşte sau scădea în cazul administrării concomitent cu PREZISTA administrat concomitent cu cobicistat. (inhibarea enzimelor CYP450) Voriconazolul nu trebuie să fie administrat concomitent cu PREZISTA potenţat, cu excepţia cazului în care evaluarea raportului risc/beneficiu justifică utilizarea voriconazolului.
Fluconazol Isavuconazol Itraconazol Posaconazol Clotrimazol Nestudiată. PREZISTA potenţat poate creşte concentraţiile plasmatice ale antifungicelor, iar posaconazol, isavuconazol, itraconazol sau fluconazol pot creşte concentraţiile de darunavir. (inhibarea CYP3A şi/sau a P-gp) Nestudiată. Utilizarea sistemică concomitentă de clotrimazol şi PREZISTA potenţat poate creşte concentraţiile plasmatice de darunavir şi/sau clotrimazol. darunavir ASC24h ↑ 33% (pe baza modelului farmacocinetic populaţional) Este necesară precauţie şi este recomandată monitorizarea clinică. Când este necesară administrarea concomitentă, doza zilnică de itraconazol nu trebuie să depăşească 200 mg.
MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN TRATAMENTUL GUTEI
Colchicină Nestudiată. Utilizarea concomitentă de colchicină şi PREZISTA potenţat poate creşte expunerea la colchicină. (inhibarea CYP3A şi/ sau P-gp) La pacienţii cu funcţie renală şi hepatică normală se recomandată o scădere a dozei de colchicină sau o întrerupere a tratamentului cu colchicină dacă este necesară administrarea concomitentă de PREZISTA potenţat. La pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică este contraindicată administrarea de colchicină cu PREZISTA potenţat (vezi pct. 4.3 şi 4.4).
ANTIMALARICE
Artemeter/ Lumefantrină 80/480 mg, 6 doze la 0, 8, 24, 36, 48, şi 60 de ore artemeter ASC ↓ 16% artemeter Cmin ↔ artemeter Cmax ↓ 18% dihidroartemisinină ASC ↓ 18% dihidroartemisinină Cmin ↔ dihidroartemisinină Cmax ↓ 18% lumefantrină ASC ↑ 175% lumefantrină Cmin ↑ 126% lumefantrină Cmax ↑ 65% darunavir ASC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔ Asocierea dintre PREZISTA potenţat şi artemeter/lumefantrină se poate utiliza fără ajustarea dozelor; totuşi, datorită creşterii expunerii la lumefantrină, asocierea trebuie utilizată cu prudenţă.
ANTIMICOBACTERIENE
Rifampicină Rifapentină Nestudiată. Rifapentina şi rifampicina sunt inductori puternici ai activităţii CYP3A şi s-a demonstrat că determină o scădere marcată a concentraţiilor altor inhibitori de protează, ceea ce poate avea ca rezultat pierderea răspunsului virologic şi o dezvoltare a rezistenţei (inducţia enzimelor CYP450. În încercările de a depăşi expunerea scăzută prin creşterea dozei altor inhibitori de protează cu ritonavir, în cazul rifampicinei a fost observată creşterea frecvenţei de apariţie a reacţiilor hepatice. Asocierea de rifapentină şi PREZISTA potenţat este contraindicată (vezi pct. 4.3). Asocierea de rifampicină şi PREZISTA potenţat este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Rifabutină 150 mg o dată la fiecare două zile rifabutina ASC** ↑ 55% rifabutina C ** ↑ ND min rifabutina C ** ↔ max darunavir ASC ↑ 53% darunavir Cmin ↑ 68% darunavir Cmax ↑ 39% ** suma părţilor active ale rifabutinei (medicamentul mamă + metabolitul 25-O- dezacetil)) Studiul clinic de interacţiune medicamentoasă a demonstrat o expunere zilnică sistemică comparabilă pentru rifabutină între un tratament numai cu 300 mg o dată pe zi şi un tratament cu 150 mg o dată la fiecare două zile în asociere cu PREZISTA/ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi), cu o creştere de aproape 10 ori a expunerii zilnice la meabolitul activ 25-O-dezacetilrifabutină. În plus, ASC a sumei părţilor active ale rifabutinei (medicamentul mamă + metabolitul 25-O-dezacetilrifabutină) a crescut de 1,6 ori, în timp ce Cmax a rămas comparabilă. Lipsesc datele de comparaţie cu o doză de referinţă de 150 mg o dată pe zi. (Rifabutina este un inductor şi un substrat pentru CYP3A.) O creştere a expunerii sistemice la darunavir a fost observată când PREZISTA administrată concomitent cu 100 mg ritonavir a fost administrată concomitent cu rifabutină (150 mg o dată la fiecare două zile). O reducere a dozei rifabutinei cu 75% din doza uzuală de 300 mg pe zi (adică rifabutină 150 mg o dată la fiecare două zile) şi monitorizarea atentă a evenimentelor adverse determinate de rifabutina este necesară la pacienţii cărora li se administrează această asociere de PREZISTA administrată concomitent cu ritonavir. În cazul unor probleme de siguranţă, trebuie avute în vedere o creştere ulterioară a intervalului dintre dozele de rifabutină şi/sau monitorizarea concentraţiilor de rifabutină. Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind tratamentul adecvat al tuberculozei la pacienţii infectaţi cu HIV. Pe baza profilului de siguranţă al PREZISTA/ritonavir, această creştere a expunerii la darunavir în prezenţa rifabutinei nu necesită ajustarea dozei pentru PREZISTA/ritonavir. Pe baza modelului farmacocinetic, această reducere de 75% a dozei este, de asemenea, aplicabilă dacă pacienţilor li se administrează rifabutină la alte doze decât 300 mg/zi. Nu este recomandată administrarea concomitentă de PREZISTA administrată concomitent cu cobicistat şi rifabutină.
ANTINEOPLAZICE
Dasatinib Nilotinib Vinblastină Vincristină Everolimus Irinotecan Nestudiată. Se aşteaptă ca PREZISTA potenţat să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antineoplazice. (inhibarea CYP3A) Concentraţiile acestor medicamente pot creşte în cazul administrării concomitente cu PREZISTA potenţat ceea ce conduce la un potenţial de creştere a evenimentelor adverse asociate de obicei cu aceste medicamente. Se recomandă prudenţă la asocierea unuia dintre aceşti agenţi neoplazici şi PREZISTA potenţat. Nu este recomandată utilizarea concomitentă de everolimus şi de irinitecan cu PREZISTA potenţat.
ANTIPSIHOTICE/NEUROLEPTICE
Quetiapină Nestudiată. Se aşteaptă ca PREZISTA potenţat să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antipsihotice. (inhibarea CYP3A) Administrarea concomitentă PREZISTA potenţat şi quetiapină este contraindicată deoarece poate creşte toxicitatea quetiapinei. Concentraţii crescute de quetiapină pot duce la comă (vezi pct. 4.3).
Perfenazină Risperidonă Tioridazină Lurasidonă Pimozidă Sertindol Nestudiată. Se aşteaptă ca PREZISTA potenţat să crească concentraţiile plasmatice ale acestor antipsihotice. (inhibarea CYP3A, CYP2D6 şi/sau P-gp) În cazul administrării concomitent cu PREZISTA potenţat, poate fi necesară o reducere a dozei acestor medicamente. Este contraindicată administrarea concomitentă de PREZISTA potenţat şi lurasidonă, pimozidă sau sertindol (vezi pct. 4.3).
β-BLOCANTE
Carvedilol Nestudiată. Se aşteaptă ca PREZISTA Este recomandată monitorizare
Metoprolol potenţat să crească concentraţiile clinică atunci când PREZISTA
Timolol plasmatice ale acestor β-blocante. potenţat se administrează
(inhibarea CYP2D6) concomitent cu β-blocante. Trebuie
avută în vedere reducerea dozei
β-blocantului.
BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU
Amlodipină Diltiazem Felodipină Nicardipină Nifedipină Verapamil Nestudiată. PREZISTA potenţat se poate aştepta să crească concentraţiile plasmatice ale blocanţelorr canalului de calciu. (inhibarea CYP3A şi/sau CYP2D6) Monitorizarea clinică a efectelor terapeutice şi a reacţiilor adverse este recomandată când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu PREZISTA potenţat.
CORTICOSTEROIZI
Corticosteroizi metabolizați în principal de CYP3A (inclusiv betametazonă, budesonidă, fluticazonă, mometazonă, prednison, triamcinolon) Fluticazonă: într-un studiu clinic, în care au fost administrate concomitent capsule de 100 mg ritonavir de două ori pe zi cu 50 μg propionat de fluticazonă intranazal (de 4 ori pe zi) timp de 7 zile la subiecţi sănătoşi, concentraţiile plasmatice de propionat de fluticazonă au crescut semnificativ, în vreme ce valorile cortizolului endogen au scăzut cu aproximativ 86% (interval de încredere 90% de 82-89%). Efecte mai mari pot fi anticipate la administrarea inhalatorie a fluticazonei. La pacienţii în tratament cu ritonavir şi fluticazonă administrată intranazal sau pe cale inhalatorie au fost raportate efecte corticosteroidiene sistemice, incluzând sindromul Cushing şi inhibarea corticosuprarenaliană. În prezent, nu se cunosc efectele unei expuneri sistemice mari la fluticazonă asupra concentraţiilor plasmatice de ritonavir. Alți corticosteroizi: interacțiunile nu au fost studiate. Concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente pot fi crescute în cazul administrării concomitente cu PREZISTA potențat, ceea ce conduce la scăderea concentrațiilor serice ale cortizolului. Utilizarea concomitentă de PREZISTA potențat și corticosteroizi care sunt metabolizați de CYP3A (de ex. propionat de fluticazonă sau alți corticosteroizi cu administrare inhalatorie sau nazală) poate crește riscul de apariție a efectelor sistemice cauzate de corticosteroizi, inclusiv sindrom Cushing și supresia glandelor suprarenale. Administrarea concomitentă cu corticosteroizi metabolizați de CYP3A nu este recomandată, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul, caz în care pacienții trebuie monitorizați pentru a observa apariția efectelor sistemice cauzate de corticosteroizi. Pentru utilizarea pe termen lung, trebuie luați în considerare, în special, corticosteroizi alternativi care sunt dependenți într-o măsură mai mică de metabolismul CYP3A, de ex. beclometazonă pentru utilizarea intranazală sau inhalatorie.
Dexametazonă (sistemic) Nestudiată. Dexametazona poate scădea concentraţiile plasmatice ale darunavirului. (inducţia CYP3A) Dexametazona administrată sistemic trebuie utilizată cu prudenţă atunci când este asociată cu PREZISTA potenţat.
ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ENDOTELIENI
Bosentan Nestudiat. Utilizarea concomitentă de bosentan şi PREZISTA potenţat poate creşte concentraţiile plasmatice ale bosentanului. Se aşteaptă ca Bosentan să scadă concentraţiile plasmatice ale darunavirului şi/sau ale potenţatorului său farmacocinetic. (inducţia CYP3A) Trebuie monitorizată tolerabilitatea pacienţilor la bosentan când se administrează concomitent cu PREZISTA şi o doză mică de ritonavir. Nu este recomandată administrarea de PREZISTA concomitent cu cobicistat şi bosentan.
MEDICAMENTE ANTIVIRALE CU ACŢIUNE DIRECTĂ ÎN HEPATITA CU VIRUS C (HVC)
Inhibitori de protează NS3-4A
Elbasvir/grazoprevir PREZISTA potențat poate crește expunerea la grazoprevir. (inhibarea CYP3A și OATP1B) Este contraindicată administrarea concomitentă de PREZISTA potențat și elbasvir/grazoprevir (vezi pct. 4.3).
Boceprevir 800 mg de trei ori pe zi boceprevir ASC ↓ 32% boceprevir Cmin ↓ 35% boceprevir Cmax ↓ 25% darunavir ASC ↓ 44% darunavir Cmin ↓ 59% darunavir Cmax ↓ 36% Nu este recomandată administrarea concomitentă de PREZISTA potenţat şi boceprevir.
Glecaprevir/pibrentasvir Pe baza considerentelor teoretice, PREZISTA potenţat este posibil să crească expunerea la glecaprevir şi pibrentasvir. (inhibarea P-gp, BCRP şi/sau OATP1B1/3) Nu este recomandată administrarea concomitentă a PREZISTA potenţat cu glecaprevir/pibrentasvir.
Simeprevir simeprevir ASC ↑ 159% simeprevir Cmin ↑ 358% simeprevir Cmax ↑ 79% darunavir ASC ↑ 18% darunavir Cmin ↑ 31% darunavir Cmax ↔ Doza de simeprevir utilizată în acest studiu privind interacţiunile a fost de 50 mg în cazul administrării concomitent cu asocierea darunavir/ritonavir, comparativ cu doza de 150 mg în grupul de tratament cu simeprevir administrat în monoterapie. Nu este recomandată administrarea PREZISTA potenţat concomitent cu simeprevir.
PRODUSE PE BAZĂ DE PLANTE
Sunătoare (Hypericum perforatum) Nestudiată. Este de aşteptat ca sunătoarea să scadă concentraţiile plasmatice de darunavir sau ale potenţatorilor săi farmacocinetici . (inducţia CYP450) PREZISTA potenţat nu trebuie utilizată concomitent cu medicamente care conţin sunătoare (Hypericum perforatum), (vezi pct. 4.3). Dacă un pacient utilizează deja sunătoare, se întrerupe administrarea acesteia şi, dacă este posibil, se verifică valorile viremiei. Expunerea la darunavir (şi, de asemenea, expunerea la ritonavir) poate creşte la întreruperea administrării sunătoarei. Efectul inductor enzimatic poate persista cel puţin 2 săptămâni după încetarea tratamentului cu sunătoare.
INHIBITORI AI HMG CO-A REDUCTAZEI
Lovastatină Simvastatină Nestudiată. Lovastatina şi simvastatina, este de aşteptat să aibă concentraţii plasmatice semnificativ crescute când sunt administrate concomitent cu PREZISTA potenţat. (inhibarea CYP3A) Concentraţiile plasmatice crescute de lovastatină sau simvastatină pot cauza miopatie, inclusiv rabdomioliză. De aceea este contraindicată utilizarea concomitentă de PREZISTA potenţat în asociere cu lovastatină şi simvastatină (vezi pct. 4.3).
Atorvastatină 10 mg o dată pe zi atorvastatină ASC ↑ 3-4 ori atorvastatină Cmin ↑ ≈5,5-10 ori atorvastatină Cmax ↑ ≈2 ori #darunavir/ritonavir atorvastatină ASC ↑ 290% Ω atorvastatină Cmax ↑ 319% Ω atorvastatină Cmin ND Ω Ω cu darunavir/cobicistat 800/150 mg Când se doreşte administrarea atorvastatinei cu PREZISTA potenţat se recomandă iniţierea tratamentului cu o doză de 10 mg o dată pe zi. Creşterea treptată a dozei de atorvastatină poate fi ajustată după răspunsul clinic.
Pravastatină 40 mg doză unică pravastatină ASC ↑ 81%¶ pravastatină Cmin ND pravastatină Cmax ↑ 63% ¶ la un subgrup limitat de subiecţi a fost observată o creştere a expunerii de până la 5 ori. Când este necesară administrarea de pravastatină şi PREZISTA potenţat se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de pravastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă.
Rosuvastatină 10 mg o dată pe zi rosuvastatină ASC ↑ 48%║ rosuvastatină Cmax ↑ 144%║ ” pe baza datelor publicate cu darunavir/ritonavir rosuvastatină ASC ↑ 93%§ rosuvastatină Cmax ↑ 277%§ rosuvastatină Cmin ND§ § cu darunavir/cobicistat 800/150 mg Când este necesară administrarea de rosuvastatină şi PREZISTA potenţat se recomandă iniţierea tratamentului cu cea mai mică doză posibilă de rosuvastatină şi creşterea treptată a acesteia până la efectul clinic dorit, concomitent cu monitorizarea pentru siguranţă.
ALŢI AGENŢI MODIFICATORI AI LIPIDELOR
Lomitapidă Pe baza considerentelor teoretice, se aşteaptă ca PREZISTA potenţat să crească expunerea la lomitapidă atunci când sunt administrate concomitent. (inhibarea CYP3A) Administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3).
ANTAGONIŞTII RECEPTORILOR H2
Ranitidină 150 mg de două ori pe zi #darunavir ASC ↔ #darunavir C ↔ min #darunavir C ↔ max PREZISTA potenţat poate fi administrată concomitent cu antagonişti ai receptorilor H2 fără ajustări ale dozei.
IMUNOSUPRESIVE
Ciclosporină Sirolimus Tacrolimus Everolimus Nestudiată. Expunerea la aceste imunosupresoare va fi mărită când acestea sunt administrate concomitent cu PREZISTA potenţat. (inhibarea CYP3A) În cazul administrării concomitente, este necesară monitorizarea terapeutică a imunosupresorului. Nu este recomandată utilizarea everolimus concomitent cu PREZISTA potenţat.
BETA-AGONIŞTI INHALATORI
Salmeterol Nestudiat. Utilizarea concomitentă de salmeterol şi darunavir potenţat poate creşte concentraţiile plasmatice ale salmeterolului. Nu este recomandată utilizarea concomitentă a salmeterolului şi PREZISTA potenţat. Asocierea cu salmeterol poate determina creşterea riscului de evenimente adverse cardiovasculare, inclusiv prelungirea intervalului QT, palpitaţii şi tahicardie sinusală.
ANALGEZICE PE BAZĂ DE NARCOTICE / TRATAMENTUL DEPENDENŢEI DE OPIOIDE
Metadonă Doza individuală variază între 55 mg şi 150 mg o dată pe zi R(-) metadonă ASC ↓ 16% R(-) metadonă Cmin ↓ 15% R(-) metadonă Cmax ↓ 24% Pe de altă parte, este de aşteptat ca PREZISTA/cobicistat să crească concentraţiile plasmatice de metadonă (vezi RCP cobicistat). Nu este necesară o ajustare a dozei de metadonă la începutul administrării concomitent cu PREZISTA potenţat. Totuşi, ajustarea dozei poate fi necesară când sunt administrate concomitent o perioadă mai lungă de timp,. De aceea, se recomandă monitorizarea clinică, deoarece terapia de întreţinere poate necesita să fie ajustată la unii pacienţi.
Buprenorfină/naloxonă 8/2 mg–16/4 mg o dată pe zi buprenorfină ASC ↓ 11% buprenorfină Cmin ↔ buprenorfină Cmax ↓ 8% norbuprenorfină ASC ↑ 46% norbuprenorfină Cmin ↑ 71% norbuprenorfină Cmax ↑ 36% naloxonă ASC ↔ naloxonă Cmin ND naloxonă Cmax ↔ Importanţa clinică a creşterii parametrilor farmacocinetici ai norbuprenorfinei nu a fost stabilită. Este posibil ca ajustări ale dozei să nu fie necesare, la administrarea concomitentă cu PREZISTA potenţat, dar se recomandă o monitorizare clinică atentă pentru semne de intoxicaţie cu opioizi.
Fentanil Oxicodonă Tramadol Pe baza considerentelor teoretice, PREZISTA potenţat poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor analgezice. (inhibarea CYP2D6 şi/sau CYP3A) Se recomandă monitorizare clinică atunci când PREZISTA potenţat este administrat concomitent cu aceste analgezice.
CONTRACEPTIVE PE BAZĂ DE ESTROGEN
Drospirenonă Etinilestradiol (3 mg/0,02 mg o dată pe zi) Etinilestradiol Noretindronă 35 µg/1 mg o dată pe zi drospirenonă ASC ↑ 58%€ drospirenonă Cmin ND€ drospirenonă Cmax ↑ 15%€ etinilestradiol ASC ↓ 30%€ etinilestradiol Cmin ND€ etinilestradiol Cmax ↓ 14%€ € cu darunavir/cobicistat etinilestradiol ASC ↓ 44% β etinilestradiol Cmin ↓ 62% β etinilestradiol Cmax ↓ 32% β noretindronă ASC ↓ 14% β noretindronă Cmin ↓ 30% β noretindronă Cmax ↔ β β cu darunavir/ritonavir Când PREZISTA este administrat concomitent cu un produs care conţine drospirenonă, se recomandă monitorizare clinică, datorită potenţialei hiperpotasemii. Măsuri contraceptive alternative sau suplimentare sunt recomandate când contraceptive pe bază de estrogeni sunt administrate concomitent cu PREZISTA potenţat. Pacientele care folosesc estrogeni ca terapie de substituţie trebuie să fie monitorizate clinic pentru semne de insuficienţă estrogenică.
ANTAGONIST OPIOID
Naloxegol Nestudiată. Administrarea concomitentă a PREZISTA potențat și naloxegol este contraindicată.
INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI, TIPUL 5 (PDE-5)
Pentru tratamentul disfuncţiei erectile Avanafil Sildenafil Tadalafil Vardenafil Într-un studiu de interacţiune #, a fost observată o expunere sistemică comparabilă la sidenafil în cazul administrării unice de 100 mg sildenafil şi administrării unice de 25 mg sildenafil administrate concomitent cu PREZISTA şi o doză mică de ritonavir. Este contraindicată asocierea de avanafil şi PREZISTA potenţat (vezi pct. 4.3). Utilizarea concomitentă a altor inhibitori de PDE-5, pentru tratamentul disfuncţiei erectile, cu PREZISTA potenţat trebuie efectuată cu prudenţă. Dacă este indicată utilizarea PREZISTA potenţat concomitent cu sildenafil, vardenafil sau tadalafil, se recomandă ca sildenafil în doză unică să nu depăşească 25 mg în 48 de ore, vardenafil în doză unică să nu depăşească 2,5 mg în 72 ore sau tadalafil în doză unică să nu depăşească 10 mg în 72 ore.
Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare Sildenafil Tadalafil Nestudiat. Utilizarea concomitentă de sildenafil sau tadalafil, pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, şi darunavir administrate concomitent cu PREZISTA potenţat poate creşte concentraţiile plasmatice ale sildenafilului sau tadalafilului. (inhibarea CYP3A) Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare nu a fost stabilită o doză sigură şi eficace de sildenafil administrat concomitent cu PREZISTA potenţat. Există un potenţial crescut de evenimente adverse asociate cu sildenafil (inclusiv tulburări de vedere, hipotensiune arterială, erecţie prelungită şi sincopă). Prin urmare, este contraindicată administrarea concomitentă de PREZISTA potenţat şi sildenafil administrat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.3), Pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare, nu este recomandată administrarea concomitentă de tadalafil cu PREZISTA potenţat.
INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI
Omeprazol 20 mg o dată pe zi #darunavir ASC ↔ #darunavir C ↔ min #darunavir C ↔ max PREZISTA potenţat poate fi administrată concomitent cu inhibitorii pompei de protoni fără ajustări ale dozei.
SEDATIVE/HIPNOTICE
Buspironă Clorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteral) Zoldipem Midazolam (oral) Triazolam Nestudiată. Sedativele/hipnoticele sunt metabolizate în proporţie mare prin intermediul CYP3A. Administrarea concomitentă cu PREZISTA potenţat poate determina o creştere mare a concentraţiei acestor medicamente. În cazul în care midazolam administrat parenteral este administrat concomitent cu PREZISTA potenţat în asociere cu o doză mică de ritonavir, acesta poate determina o creştere mare a concentraţiei acestei benzodiazepine. Datele obţinute în cazul utilizării concomitente de midazolam parenteral cu alţi inhibitori de protează sugerează o posibilă creştere de 3-4 ori a concentraţiilor plasmatice de midazolam. Este recomandată monitorizare clinică în cazul administrării PREZISTA potenţat concomitent cu aceste sedative/hipnotice şi trebuie avută în vedere scăderea dozei acestor sedative/hipnotice. Dacă midazolam parenteral este administrat concomitent cu PREZISTA potenţat, această administrare trebuie efectuată într-o unitate de terapie intensivă (UTI) sau unitate similară, care asigură monitorizare clinică atentă şi abordare medicală adecvată în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare prelungită. Trebuie luată în considerare o ajustare a dozei de midazolam, în special dacă este administrată mai mult de o doză de midazolam. Este contraindicată administrarea de PREZISTA potenţat şi triazolam sau midazolam oral (vezi pct. 4.3)
TRATAMENT PENTRU EJACULAREA PRECOCE
Dapoxetimă Nestudiată Administrarea concomitentă a PREZISTA potențat și dapoxetină este contraindicată.
MEDICAMENTE UROLOGICE
Fesoterodină Solifenacin Nestudiată A se utiliza cu precauție. A se monitoriza reacțiile adverse la fesoterodină sau solifenacin, reducerea dozei de fesoterodină sau solifenacin poate fi necesară.

# au fost efectuate studii la doze de darunavir mai mici decât cele recomandate sau cu un regim de dozaj diferit (vezi pct. 4.2 Doze). † Eficacitatea şi siguranţa administrării PREZISTA în asociere cu 100 mg ritonavir şi oricare alţi IP HIV (de exemplu (fos)amprenavir, nelfinavir şi tipranavir) nu a fost stabilită la pacienţii diagnosticaţi cu HIV. Conform ghidurilor actuale, în general, nu este recomandată terapia dublă cu inhibitori de protează.

Studiul a fost efectuat cu tenofovir disoproxil (sub formă de fumarat) 300 mg o dată pe zi.

Sarcina

Sarcina

Ca regulă generală, atunci când se decide utilizarea agenţilor antiretrovirali în tratamentul infecţiei HIV la femei gravide şi prin urmare pentru reducerea riscului de transmisie verticală a infecţiei HIV la nou- născut, trebuie luate în considerare atât datele obţinute la animale cât şi experienţa clinică la femeile gravide.

La gravide nu s-au efectuat studii adecvate, controlate, asupra evoluţiei sarcinii cu darunavir. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

PREZISTA, administrat concomitent cu o doză mică de ritonavir, trebuie folosit în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică riscul potenţial.

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg administrat în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir (vezi pct. 5.2), care poate fi asociată cu un risc crescut de eşec al tratamentului şi un risc crescut de transmitere a infecţiei cu HIV la copil. Tratamentul cu PREZISTA/cobicistat nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii, iar în cazul femeilor care rămân gravide în timpul tratamentului cu PREZISTA/cobicistat, tratamentul trebuie schimbat cu un regim alternativ (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă darunavir este excretat în laptele uman. Studiile la şobolani au demonstrat că darunavir este excretat în lapte şi că la concentraţii mari (1000 mg/kg şi zi) a rezultat o acţiune toxică. Datorită atât potenţialului de transmitere a HIV, cât şi potenţialului de reacţii adverse la copiii alăptaţi, mamele trebuie instruite să nu alăpteze în nici un caz, dacă li se administrează tratament cu PREZISTA.

Fertilitatea

La om, nu sunt disponibile date despre efectul darunavirului asupra fertilităţii. Nu s-a constatat niciun efect asupra capacităţii de împerechere sau asupra fertilităţii la şobolanii trataţi cu darunavir (vezi pct. 5.3).

Conducere auto

PREZISTA în asociere cu cobicistat sau cu ritonavir nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Totuşi, la unii pacienţi s-au raportat ameţeli în cursul tratamentului cu regimuri care conţin PREZISTA, administrată concomitent cu cobicistat sau cu o doză mică de ritonavir, şi acest lucru trebuie avut în vedere când luăm în considerare capacitatea unui pacient de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică (N=2613 subiecţi trataţi anterior care au început terapia cu PREZISTA/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi), 51,3% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie totală a tratamentului a fost de 95,3 săptămâni. Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice şi ca rapoarte spontane, sunt diareea, greaţa, erupţia cutanată tranzitorie, cefaleea şi vărsăturile. Cele mai frecvente reacţii adverse grave sunt insuficienţa renală acută, infarctul miocardic, sindromul inflamator de reconstrucţie imună, trombocitopenia, osteonecroza, diareea, hepatita şi febra.

Analiza la 96 de săptămâni a profilul de siguranţă al PREZISTA/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în tratamentul subiecţilor netrataţi anterior a fost similar celui observat cu PREZISTA/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi la subiecţii trataţi anterior, cu excepţia stării de greaţă, care a fost observată mai frecvent la subiecţii netrataţi anterior. Aceasta a fost indusă de o stare de greaţă de intensitate uşoară. Analiza la 192 de săptămâni la subiecţii netrataţi anterior, în care durata medie a tratamentului PREZISTA/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi a fost, în medie, de 162,5 săptămâni, nu a identificat date noi privind siguranţa.

În timpul studiului clinic de fază III GS US 216 130 cu darunavir/cobicistat (N=313 pacienţi atât netrataţi cât şi trataţi anterior), 66,5% dintre subiecţi au prezentat cel puţin o reacţie adversă. Durata medie a tratamentului a fost de 58,4 săptămâni. Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost diareea (28%), greaţa (23%) şi erupţiile cutanate tranzitorii (16%). Reacţiile adverse grave sunt diabetul zaharat, hipersensibilitatea (la medicament), sindromul inflamator de reconstrucţie imună, erupţiile cutanate tranzitorii şi vărsăturile.

Pentru informaţii referitoare la cobicistat, consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului cobicistat. Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse sunt enumerate pe clase de sisteme, aparate şi organe (CSAO) şi pe categorii de frecvenţă. În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Categoriile de frecvenţă sunt definite după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥1/10.000 şi <1/1000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Reacţii adverse observate cu darunavir/ritonavir în cadrul studiilor clinice şi după punerea pe piaţă

Categorii de frecvenţă Clase de sisteme, aparate şi organe Reacţii adverse
Infecţii şi infestări
Mai puţin frecvente herpes simplex
Tulburări hematologice şi ale sistemului limfatic
Mai puţin frecvente Rare trombocitopenie, neutropenie, anemie, leucopenie creştere a numărului eozinofilelor
Tulburări ale sistemului imunitar
Mai puţin frecvente sindromul de reconstrucţie inflamatorie imună, hipersensibilitate (la medicament)
Tulburări endocrine
Mai puţin frecvente hipotiroidism, creşterea hormonului tirostimulant în sânge
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente Mai puţin frecvente diabet zaharat, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, hiperlipidemie gută, anorexie, scăderea apetitului alimentar, scădere ponderală, creştere ponderală, hiperglicemie, rezistenţă la insulină, scăderea lipoproteinelor cu densitate mare, creştere a apetitului alimentar, polidipsie, creştere a lactat dehidrogenazei serice
Tulburări psihice
Frecvente Mai puţin frecvente Rare insomnie depresie, dezorientare, anxietate, tulburări ale somnului, vise anormale*, coşmaruri, scăderea libidoului stare confuzională, modificări ale dispoziţiei, nelinişte
Tulburări ale sistemului nervos
Frecvente Mai puţin frecvente Rare cefalee, neuropatie periferică, ameţeli letargie, parestezie, hipoestezie, disgeuzie, perturbarea atenţiei, afectarea memoriei, somnolenţă sincopă, convulsii, ageuzie, perturbarea fazelor somnului
Tulburări oculare
Mai puţin frecvente Rare hiperemie conjunctivală, xeroftalmie tulburări ale vederii
Tulburări acustice şi vestibulare
Mai puţin frecvente Vertij
Tulburări cardiace
Mai puţin frecvente Rare infarct miocardic, angină pectorală, interval QT prelungit pe electrocardiogramă, tahicardie infarct miocardic acut, bradicardie sinusală, palpitaţii
Tulburări vasculare
Mai puţin frecvente hipertensiune arterială, eritem facial
Tulburări respiratorii, toracice şi ale mediastinului
Mai puţin frecvente dispnee, tuse, epistaxis, iritaţie a gâtului
Rare rinoree
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente diaree
Categorii de frecvenţă Clase de sisteme, aparate şi organe Reacţii adverse
Frecvente Mai puţin frecvente Rare vărsături, greaţă, durere abdominală, creştere a amilazei sanguine, dispepsie, distensie abdominală, flatulenţă pancreatită, gastrită, boală de reflux gastroesofagian, stomatită aftoasă, eructaţii, xerostomie, disconfort abdominal, constipaţie, creştere a valorilor lipazei, vărsături, disestezie bucală stomatită, hematemeză, cheilită, buze uscate, limbă saburală
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Mai puţin frecvente creştere a alanin aminotransferazei hepatită, hepatită citolitică, steatoză hepatică, hepatomegalie, creştere a transaminazelor, creştere a aspartat aminotransferazei*, creştere a bilirubinei plasmatice, creştere a fosfatazei alcaline plasmatice*, creştere a gama glutamil transferazei
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Frecvente Mai puţin frecvente Rare Frecvenţă necunoscută erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv erupţii cutanate maculare, maculopapuloase, papuloase, eritematoase şi pruriginoase) , prurit angioedem, erupţie cutanată tranzitorie generalizată, dermatită alergică, urticarie, eczemă, eritem, hiperhidroză, transpiraţii nocturne, alopecie, acnee, xerodermie, pigmentarea unghiilor DRESS, sindrom Stevens-Johnson, eritem polimorf, dermatită, dermatită seboreică, leziuni cutanate, xerodermie necroliză epidermică toxică, pustuloză exentematică generalizată acută
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Mai puţin frecvente Rare mialgii, osteonecroză, spasme musculare, slăbiciune musculară, artralgii, dureri în extremităţi, osteoporoză, creştere a creatinfosfokinazei plasmatice rigiditate musculoscheletică, artrită, rigiditatea articulaţiilor
Tulburări renale şi ale căilor urinare
Mai puţin frecvente Rare insuficienţă renală acută, insuficienţă renală, nefrolitiază, creştere a creatininei plasmatice, proteinurie, bilirubinurie, disurie, nicturie, polakiurie scăderea clearance-ului renal al creatininei
Tulburări ale aparatului genital şi sânului
Mai puţin frecvente disfuncţie erectilă, ginecomastie
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Mai puţin frecvente Rare astenie, fatigabilitate febră, durere toracică, edeme periferice, stare generală de rău, senzaţie de căldură, iritabilitate, durere frisoane, senzaţii anormale, xeroză

Reacţii adverse observate cu darunavir/cobicistat la pacienţi adulţi

Categorii de frecvenţă Clase de sisteme, aparate şi organe Reacţii adverse
Tulburări ale sistemului imunitar
Frecvente Mai puţin frecvente hipersensibilitate (la medicament) sindromul inflamator de reconstrucţie imună
Tulburări metabolice şi de nutriţie
Frecvente anorexie, diabet zaharat, hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, hiperlipidemie
Tulburări psihice
Frecvente vise anormale
Tulburări ale sistemului nervos
Foarte frecvente cefalee
Tulburări gastro-intestinale
Foarte frecvente Frecvente Mai puţin frecvente diaree, greaţă vărsături, durere abdominală, distensie abdominală, dispepsie, flatulenţă, creştere a enzimelor pancreatice pancreatită acută
Tulburări hepatobiliare
Frecvente Mai puţin frecvente creştere a enzimelor hepatice hepatită, hepatită citolitică
Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat
Foarte frecvente frecvente rare cu frecvenţă necunoscută erupţii cutanate tranzitorii (inclusiv erupţii cutanate maculare, maculopapuloase, papuloase, eritematoase şi pruriginoase) , prurit, erupţie cutanată tranzitorie, erupţie cutanată tranzitorie generalizată şi dermatită alergică angioedem, prurit, urticarie reacție medicamentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice*, sindrom Stevens Johnson* necroliză epidermală toxică*, pustuloză exanthematoasa generalizată, acută
Tulburări musculoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv
Frecvente mialgii
Mai puțin frecvente osteonecroză*
Tulburări ale aparatului genital și sânului
Mai puţin frecvente ginecomastie*
Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare
Frecvente Mai puţin frecvente fatigabilitate astenie
Investigaţii diagnostic
Frecvente creştere a creatininei plasmatice

* aceste reacţii adverse nu au fost raportate în studiile clinice darunavir/cobicistat, dar au fost raportate în cazul tratamentului darunavir/ritonavir şi există posibilitatea de raportare şi în cazul darunavir/cobicistat

Descrierea reacţiilor adverse selecţionate

Erupţia cutanată tranzitorie

În cadrul studiilor clinice, erupţia cutanată tranzitorie a fost de cele mai multe ori uşoară până la moderată, adesea apărând în decursul primelor patru săptămâni de tratament şi dispărând o dată cu continuarea administrării dozei. În cazul unei reacţii cutanate severe, vezi atenţionarea de la pct. 4.4.

Într-un studiu cu un singur braţ de tratament care a investigat darunavir în doză de 800 mg administrată o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi şi alte medicamente antiretrovirale, 2,2% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza erupţiei cutanate tranzitorii.

În timpul programului de dezvoltare clinică a raltegravir în tratamentul pacienţilor trataţi anterior, erupţia cutanată tranzitorie, indiferent de cauză, s-a observat mai frecvent în cazul regimurilor de tratament ce conţineau PREZISTA/ritonavir + raltegravir în comparaţie cu cele ce conţineau PREZISTA/ritonavir fără raltegravir sau raltegravir fără PREZISTA/ritonavir. Erupţia cutanată tranzitorie considerată de investigator ca fiind corelată cu medicaţia a apărut cu o frecvenţă similară. Frecvenţele erupţiei cutanate tranzitorii ajustate în funcţie de expunere (din toate cauzele) au fost de 10,9, 4,2, şi respectiv 3,8 per 100 pacient-ani (PA); iar pentru erupţia cutanată tranzitorie corelată cu medicaţia frecvenţele au fost de 2,4, 1,1, şi respectiv 2,3 per 100 PA. Erupţiile cutanate tranzitorii observate în studiile clinice au fost de severitate uşoară spre moderată şi nu au condus la întreruperea terapiei (vezi pct. 4.4).

Parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

Tulburări musculo-scheletice

În cursul utilizării inhibitorilor de protează, în special în asociere cu INRT, au fost raportate valori crescute ale CPK, mialgii, miozite şi, rareori, rabdomioliză.

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV în stadiu avansat sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Sindromul inflamator de reconstrucţie imună

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficit imunologic sever la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate, poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau la infecţii oportuniste reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves şi hepatita autoimună); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Sângerarea la pacienţii cu hemofilie

S-au înregistrat raportări privind creşterea numărului de sângerări spontane la pacienţii cu hemofilie cărora li se administrează tratament antiretroviral cu inhibitori de protează (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Evaluarea siguranţei la copii şi adolescenţi are la bază analiza la 48 de săptămâni a datelor de siguranţă din trei studii clinice de Fază II. Au fost evaluate următoarele categorii de pacienţi (vezi pct.5.1):

  • 80 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, care au fost trataţi cu PREZISTA comprimate cu doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.
  • 21 de pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cântărind între 10 kg şi < 20 kg (16 participanţi cu greutate corporală cuprinsă între 15 kg şi < 20 kg), infectaţi cu virusul HIV-1 şi trataţi anterior cu TAR, cărora li s-a administrat PREZISTA suspensie orală cu doză mică de ritonavir administrat de două ori pe zi, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale.
  • 12 pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1 netrataţi anterior cu TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg trataţi cu PREZISTA comprimate cu doză mică de ritonavir administrat o dată pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1).În general, profilul de siguranţă la aceşti copii şi adolescenţi a fost similar cu cel observat la populaţia adultă.

    Alte grupe speciale de pacienţi

  • Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitei B şi/sau hepatitei C

    Printre cei 1968 de pacienţi care au fost trataţi anterior, cărora li se administrează PREZISTA, administrată concomitent cu ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, 236 de pacienţi au fost infectaţi concomitent cu hepatită B sau C. Este posibil ca mai ales pacienţii infectaţi concomitent să fi prezentat creşteri ale valorilor transaminazelor la momentul iniţial şi în urma tratamentului, comparativ cu cei fără hepatită cronică virală (vezi pct. 4.4).

    Raportarea reacţiilor adverse suspectate

  • Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

Supradoza

La om, experienţa unui supradozaj acut al PREZISTA, administrată concomitent cu doză mică de cobicistat sau de ritonavir, este limitată. La voluntari sănătoşi s-au administrat doze unice de până la 3200 mg darunavir sub formă de soluţie orală şi de până la 1600 mg darunavir sub formă de comprimat în asociere cu ritonavir, fără efecte simptomatice defavorabile.

Nu există un antidot specific pentru supradozajul PREZISTA. Tratamentul supradozajului PREZISTA constă din măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi observarea stării clinice a pacientului. Deoarece darunavir este legat într-o proporţie mare de proteinele plasmatice, dializa este puţin probabil să fie benefică în îndepărtarea semnificativă a substanţei active.

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antivirale de uz sistemic, inhibitori de protează, codul ATC: J05AE10. Mecanism de acţiune

Darunavir este un inhibitor al dimerizării şi al activităţii catalitice a proteazei HIV-1 (KD de 4,5 x 10-12M). Inhibă selectiv scindarea poliproteinelor HIV codate Gag-Pol în celulele infectate de virus, prevenind astfel formarea de particule virale mature infectante.

Activitatea antivirală in vitro

Darunavir demonstrează o activitate contra tulpinilor de laborator şi izolatelor clinice de HIV-1 şi tulpinilor de laborator HIV-2 în liniile celulare de celule T infectate acut, celule mononucleare umane din sângele periferic şi monocite/macrofage umane cu valori mediane ale CE50 variind de la 1,2 la 8,5 nM (0,7 la 5,0 ng/ml). Darunavir demonstrează activitate antiretrovirală in vitro contra unui număr mare de izolate primare de HIV-1 grup M (A,B,C, D, E, F, G) şi de grup O cu valori CE50 variind de la < 0,1 la 4,3 nM.

Aceste valori CE50 sunt mult sub intervalul concentraţiilor toxice celulare 50% de 87 μM la > 100 μM.

Rezistenţa

Selecţia in vitro a virusului rezistent la darunavir din tipul HIV-1 sălbatic a fost îndelungată (> 3 ani). Virusurile selectate au fost incapabile să crească în prezenţa concentraţiilor de darunavir de peste B400 nM. Virusurile selectate în aceste condiţii şi demonstrând sensibilitate scăzută la darunavir (interval:23–50 de ori) au cuprins 2 până la 4 substituţii de aminoacizi în gena proteazei. Sensibilitatea scăzută la darunavir a virusurilor emergente în experimentul de selecţie nu a putut fi explicată prin apariţia acestor mutaţii în domeniul proteazei.

Datele din studiul clinic la pacienţii trataţi anterior cu TAR (studiul TITAN şi analiza cumulată a studiilor POWER 1, 2 şi 3 şi DUET 1 şi 2) au demonstrat că răspunsul virologic la PREZISTA administrată concomitent cu doze mici de ritonavir a fost scăzut când 3 sau mai multe MAR (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L sau M, T74P, L76V, I84V şi L89V) la darunavir au fost prezente iniţial sau atunci când acestea au apărut în cursul tratamentului.

Creşterea iniţială a factorului de multiplicare (FM) al CE50 de darunavir fost asociată cu răspuns virologic în scădere. S-au identificat limite inferioare de 10 şi maxime de 40, ca praguri de sensibilitate clinică. Izolatele virale cu nivel iniţial FM≤ 10 sunt sensibile; izolate virale cu FM > de 10 până la 40 au sensibilitate scăzută; izolatele virale cu FM> 40 sunt rezistente (vezi Rezultate clinice).

Virusurile izolate de la pacienţii trataţi cu PREZISTA/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi care au prezentat eşec virologic prin rebound care au fost iniţial susceptibile la tipranavir au rămas, în marea majoritate a cazurilor, susceptibile la tipranavir după tratament.

Cele mai mici rate de apariţie a virusului HIV rezistent sunt observate la pacienţii la care nu s-a administrat TAR care sunt trataţi pentru prima oară cu darunavir în asociere cu alte TAR.

Tabelul de mai jos prezintă dezvoltarea mutaţiilor proteazei HIV-1 şi pierderea susceptibilităţii la IP în cazul eşecurilor virologice la final în cadrul studiilor clinice ARTEMIS, ODIN şi TITAN.

ARTEMIS Săptămâna 192 ODIN Săptămâna 48 TITAN Săptămâna 48
PREZISTA/riton avir 800/100 mg o dată pe zi N=343 PREZISTA/ritonav ir 800/100 mg o dată pe zi N=294 PREZISTA/riton avir 600/100 mg de două ori pe zi N=296 PREZISTA/ritonavi r 600/100 mg de două ori pe zi N=298
Numărul total al 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%)
eşecurilor virologicea, n
(%)
Pacienţi cu rebound 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,7%) 16 (5,4%)
Subiecţi fără 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%)
antecedente de
supresie
Numărul pacienţilor cu eşec virologic şi genotipare pereche iniţiere/final, mutaţii în curs de apariţieb la final, n/N
Mutaţii IP principale 0/43 1/60 0/42 6/28
(majore)
IP MAR 4/43 7/60 4/42 10/28
Numărul de subiecţi cu eşec virologic şi fenotipare pereche iniţiere/final, arătând dispariţia sensibilităţii la IP la final comparativ cu momentul iniţial, n/N
IP 0/39 1/58 0/41 3/26
darunavir
amprenavir 0/39 1/58 0/40 0/22
atazanavir 0/39 2/56 0/40 0/22
indinavir 0/39 2/57 0/40 1/24
lopinavir 0/39 1/58 0/40 0/23
saquinavir 0/39 0/56 0/40 0/22
tipranavir 0/39 0/58 0/41 1/25

a TLOVR non-VF algoritm cenzurat pe baza HIV-1 ARN < 50 copii/ml, exceptând TITAN (HIV-1 ARN < 400 copii/ml)

b listele IAS-SUA

Rate reduse de apariţie a virusului HIV-1 rezistent au fost observate la pacienţi netrataţi anterior cu TAR trataţi pentru prima oară cu darunavir/cobicistat o dată pe zi în asociere cu alte TAR şi la pacienţii trataţi anterior cu TAR fără MAR la darunavir trataţi cu darunavir/cobicistat în asociere cu alte TAR. Tabelul următor prezintă apariţia mutaţiilor proteazei HIV-1 şi rezistenţa la IP la pacienţii cu eşec virusologic la momentul evaluării obiectivului în studiul GS US 216 130.

GS-US-216-0130 Săptămâna 48
Pacienţi netrataţi anterior darunavir/cobicistat 800/150 mg o dată pe zi N=295 Pacienţi trataţi anterior darunavir/cobicistat 800/150 mg o dată pe zi N=18
Număr de subiecţi cu eşec virusologica şi date privind genotipul care dezvoltă mutaţiib la momentul evaluării obiectivului, n/N
Mutaţii primare 0/8 1/7
(majore) la IP
MAR la IP 2/8 1/7
Număr de subiecţi cu eşec virusologica şi date privind fenotipul care prezintă rezistenţă la IP la momentul evaluării obiectivuluic, n/N
IP HIV 0/8 0/7
darunavir
amprenavir 0/8 0/7
atazanavir 0/8 0/7
indinavir 0/8 0/7
lopinavir 0/8 0/7
saquinavir 0/8 0/7
tipranavir 0/8 0/7

a Eşecul virusologic a fost definit ca: neobţinerea supresiei virusologice la nici un moment: reducerea confirmată a ARN HIV-1 < 1 log10 faţă de iniţial ≥ 50 copii/ml la săptămâna-8; recădere virusologică: ARN HIV-1 < 50 copiei/ml urmată de o valoare confirmată a ARN HIV-1 până la≥ 400 copii/ml sau creştere confirmată > 1 log10 a ARN HIV-1 faţă de nadir; cazuri de întrerupere cu ARN HIV-1 ≥ 400 copii/ml la ultima vizită

b Listele IAS-USA

c În studiul GS-US216-0130 nu a fost disponibil fenotipul la momentul iniţial.

Rezistenţă încrucişată

FM al darunavir a fost mai mic de 10 ori pentru 90% din 3309 izolate clinice rezistente la amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir şi/sau tipranavir, demonstrând că virusurile rezistente la cei mai mulţi IP rămân sensibile la darunavir.

În eşecurile virologice din studiul clinic ARTEMIS, nu s-au observat cazuri de rezistenţă încrucişată cu alte IP. În eşecurile virologice din studiul GS US 216 130 nu s-a observat nicio rezistenţă încrucişată cu alţi IP HIV.

Rezultate clinice

Efectul de potenţare farmacocinetică al cobicistat asupra darunavir a fost evaluat în cadrul unui studiu de fază I efectuat la voluntari sănătoşi care au primit tratament cu darunavir 800 mg în asociere fie cu cobicistat în doză de 150 mg fie cu ritonavir în doză de 100 mg o dată pe zi. Parametrii farmacocinetici ai darunavir la starea de echilibru au fost comparabili în cazul potenţării cu cobicistat versus ritonavir. Pentru informaţii referitoare la cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului cobicistat.

Adulţi Eficacitatea darunavir 800 mg o dată pe zi administrate concomitent cu 150 mg cobicistat o dată pe zi la pacienţi netrataţi şi trataţi anterior cu TAR

Studiul GS US 216 0130 este un studiu deschis, de fază III, cu un singur braţ de tratament, care a evaluat farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea darunavir administrat în asociere cu cobicistat la 313 pacienţi adulţi cu infecţie HIV 1 (295 netrataţi anterior şi 18 trataţi anterior). Aceşti pacienţi au primit darunavir 800 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi cu un regim de fond ales de investigator alcătuit din 2 INRT active.

La pacienţii cu infecţie HIV 1 eligibili pentru acest studiu s-a efectuat screening pentru depistarea genotipului care nu a evidenţiat MAR la darunavir şi un nivel plasmatic al ARN HIV 1 ≥ 1000 copii/ml. Tabelul următor prezintă datele de eficacitate ale analizelor efectuate la 48 de săptămâni din studiul GS US 216 0130:

GS-US-216-0130
Rezultate la 48 de săptămâni Pacienţi netrataţi anterior darunavir/cobicistat 800/150 mg o dată pe zi + ROB N=295 Pacienţi trataţi anterior darunavir/cobicistat 800/150 mg o dată pe zi + ROB N=18 Toţi subiecţii darunavir/cobicistat 800/150 mg o dată pe zi + ROB N=313
ARN HIV-1 < 50 copii/mla 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%)
Modificare log medie a ARN HIV-1 faţă de momentul iniţial (log10 copii/ml) -3,01 -2,39 -2,97
Modificarea medie a numărului de celule CD4+ faţă de iniţialb +174 +102 +170

a Consideraţii conform algoritmului TLOVR

b Considerarea ultimei observaţii efectuate

Eficacitatea PREZISTA 800 mg o dată pe zi administrată concomitent cu 100 mg ritonavir o dată pe zi la pacienţii caru nu au mai fost trataţi anterior cu TAR

Evidenţa eficacităţii PREZISTA/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi este bazată pe analiza la 192 de săptămâni a datelor din studiul ARTEMIS, de fază III, aflat în desfăşurare, randomizat, controlat,

deschis, privind tratamentul antiretroviral al pacienţilor netrataţi anterior, infectaţi cu HIV, care compară PREZISTA/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi cu lopinavir/ritonavir 800/200 mg pe zi (administrat ca regim cu două doze pe zi sau o doză pe zi). Amândouă braţele au utilizat un regim de fond fix, ce a constat din tenofovir fumarat 300 mg o dată pe zi şi emtricitabină 200 mg o dată pe zi.

Tabelul de mai jos arată datele de eficacitate din analiza la 48 de săptămâni şi la 96 de săptămâni a studiului ARTEMIS

ARTEMIS
Săptămâna 48a Săptămâna 96b
Rezultate PREZISTA/rit onavir 800/100 mg o dată pe zi N= 343 Lopinavir/rit onavir800/2 00 mg pe zi N= 346 Diferenţa de tratament (IÎ 95% al diferenţei) PREZISTA /ritonavir 800/100 m g q.d N= 343 Lopinavir /ritonavir 800/200 mg pe zi N= 346 Diferenţa de tratament (IÎ 95% al diferenţei)
ARN HIV-1 83,7% (287) 78,3% (271) 5,3% 79,0% 70,8% 8,2%
< 50 copii/mlc
Toţi pacienţii
(-0,5;11,2)d (271) (245) (1,7;14,7)d
Nivel iniţial 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3%
ARN-HIV (194/226) (191/226) (-5,2; 7,9)d (182/226) (170/226) (-2,3; 13,0)d
< 100000
ARTEMIS
Săptămâna 48a Săptămâna 96b
Nivel iniţial 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6%
ARN-HIV (93/117) (80/120) (1,6; 24,1)d (89/117) (75/120) (1,9; 25,3)d
≥ 100000
Număr 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9%
iniţial de (112/141) (104/148) (-0,8; 19,2)d (111/141) (96/148) (3,5; 24,2)d
celule CD4+
< 200
Număr 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0%
iniţial de (175/202) (167/198) (-4,6; 9,2)d (160/202) (149/198) (-4,3; 12,2)d
celule CD4+
≥ 200
Modificări faţă de momentul iniţial în numărul celulelor CD4+ (x 106/l)e 137 141 171 188

a Date fundamentate pe analiza la săptămâna 48 b Date fundamentate pe analiza la săptămâna 96 c Consideraţii după algoritmul TLOVR

d Pe baza unei aproximări normale a diferenţei în răspunsul %

e Neterminarea studiului este considerată eşec: pacienţii care au întrerupt prematur sunt consideraţi ca având o modificare egală cu 0

Non-inferioritatea în răspunsul virologic la tratamentul cu PREZISTA/ritonavir, definită ca procentul de pacienţilor cu valoarea plasmatică ARN HIV-1 < 50 copii/ml, a fost demonstrată (la o limita aleasă de non-inferioritate de 12%) atât pentru populaţiile cuprinse în braţul „În Intenţie-de-Tratament (IDT)”, cât şi în braţul „În protocol (PP)” la analiza la 48 de săptămâni. Aceste rezultate au fost confirmate în analizele datelor la 96 de săptămâni de tratament în studiul clinic ARTEMIS. Aceste rezultate au fost susţinute până la 192 de săptămâni de tratament în studiul Artemis.

Eficacitatea PREZISTA 800 mg o dată pe zi administrată concomitent cu 100 mg ritonavir o dată pe zi la pacienţii trataţi anterior cu TAR ODIN este un studiu de fază III, randomizat, deschis care compară PREZISTA/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi faţă de PREZISTA/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi la pacienţii infectaţi cu HIV-1 s-a administrat anterior cu TAR, pacienţi la care testul screening al genotipului de rezistenţă darunavir fără MAR (de exemplu V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) şi unscreening ARN HIV-1 > 1000 copii/ml.

Analiza eficacităţii se bazează pe tratamentul cu durata de 48 săptămâni (vezi tabelul de mai jos). Ambele braţe utilizează un regim terapeutic optimizat de bază (ROB) ≥ 2 INRTs.

ODIN
Rezultate PREZISTA/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi + ROB N=294 PREZISTA/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi + ROB N=296 Diferenţa între terapii (IÎ 95% din diferenţă)
ARN HIV-1 < 50 copii/mla Cu valoarea iniţială ARN HIV-1 (copii/ml) < 100000 ≥ 100000 72,1% (212) 77,6% (198/255) 35,9% (14/39) 70,9% (210) 73,2% (194/265) 51,6% (16/31) 1,2% (-6,1; 8,5)b 4,4% (-3,0; 11,9) -15,7% (-39,2; 7,7)
ODIN
Rezultate PREZISTA/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi + ROB N=294 PREZISTA/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi + ROB N=296 Diferenţa între terapii (IÎ 95% din diferenţă)
Cu valoarea iniţială a 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3)
numărului de celule
CD4+ (x 106/l)
≥ 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)
< 100
Cu subtipul HIV-1
Tip B 70,4% (126/179) 64,3% (128/199) 6,1% (-3,4; 15,6)
Tip AE 90,5% (38/42) 91,2% (31/34) -0,7% (-14,0, 12,6)
Tip C 72,7% (32/44) 78,8% (26/33) -6,1% (-2,6, 13,7)
Altelec 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0, -5,3)
Modificarea numărului mediu de celule CD4+ faţă de valoarea iniţială (x 106/l)e 108 112 -5d (-25; 16)

a Consideraţii conform algoritmului TLOVR

b Pe baza unei aproximări normale a diferenţei de răspuns %

c Subtipurile A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF şi CRF06_CPX

d Diferenţa în medie

e Considerarea ultimei observaţii efectuate

S-a demonstrat că la 48 săptămâni, răspunsul virologic, definit ca procentul de pacienţi cu nivel ARN HIV-1 < 50 copii/ml, în tratament cu PREZISTA/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi este non-inferior (la o margine predefinită de non-inferioritate de 12%) comparativ cu PREZISTA/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi atât în populaţia IT, cât şi în populaţia IDT şi PP.

PREZISTA/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi nu trebuie utilizat la pacienţii la care s-a administrat anterior TAR cu una sau mai multe mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV) sau ARN HIV-1 ≥ 100000 copii/ml sau numărul celulelor CD4+< 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Sunt disponibile date limitate la pacienţii cu subtipurile HIV-1 altele decât B.

Pacienţi copii şi adolescenţi

Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg netrataţi anterior cu TAR

Studiul DIONE este un studiu de fază II, deschis care a evaluat farmacocinetica, siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea PREZISTA în asociere cu ritonavir în doză mică la 12 copii şi adolescenţi infectaţi cu virusul HIV-1 netrataţi anterior cu TAR cu vârsta cuprinsă între 12 şi sub 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg. Acestor pacienţi li s-a administrat PREZISTA/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Răspunsul virusologic a fost definit drept scăderea încărcării virale plasmatice de ARN HIV-1 cu cel puţin 1,0 log10 comparativ cu momentul iniţial.

DIONE
Rezultate la săptămâna 48 PREZISTA/ritonavir N=12
ARN HIV-1 < 50 copii/mla 83,3% (10)
Modificări procentuale faţă de momentul iniţial în numărul celulelor CD4+b 14
Modificări medii faţă de momentul iniţial în numărul celulelor CD4+b 221
Scădere faţă de iniţial ≥ 1,0 log10 a încărcării virale plasmatice 100%

a Consideraţii după algoritmul TLOVR.

b Non-completarea este considerată ca eşec: pacienţilor care întrerup prematur li s-a atribuit o modificare egală cu 0.

Pentru rezultate suplimentare ale studiilor clinice la pacienţii adulţi şi copii multiexperimentaţi cu TAR, vă rugăm să consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru PREZISTA 75 mg, 150 mg, 300 mg sau 600 mg comprimate şi suspensie orală 100 mg/ml.

Sarcina și postpartum

Un studiu clinic, desfaşurat la 36 de femei gravide în al doilea și al treilea trimestru de sarcină, și postpartum (18 în fiecare braț), a evaluat administrarea darunavir/ritonavir (600/100 mg de două ori pe zi sau 800/100 mg o dată pe zi), în asociere cu un regim de bază. Răspunsul virusologic a fost păstrat de-a lungul perioadei de studiu în ambele brațe. La niciunul dintre cei 31 subiecţi care au fost sub tratament antiretroviral, nu s-a identificat transmiterea virusului de la mamă la făt până la naştere. Nu există date noi relevante clinic referitoare la siguranță comparativ cu profilul de siguranță cunoscut al darunavir / ritonavir la adulţii infectaţi cu HIV-1 (vezi pct 4.2, 4.4 și 5.2).

Proprietăți farmacocinetice

Proprietăţile farmacocinetice ale darunavirului, administrat concomitent cu cobicistat sau cu ritonavir, au fost evaluate la voluntari adulţi sănătoşi şi la pacienţi infectaţi cu HIV-1. Expunerea la darunavir a fost mai mare la pacienţii infectaţi cu HIV-1 decât la subiecţii sănătoşi. Expunerea crescută la darunavir la pacienţii infectaţi cu HIV-1 în comparaţie cu subiecţii sănătoşi poate fi explicată prin concentraţiile mai mari de α1-acid glicoproteină (AAG) la pacienţii infectaţi cu HIV-1, având ca rezultat o legare în proporţie mai mare a darunavirului de AAG plasmatice şi, de aceea, concentraţii plasmatice mai mari.

Darunavir este metabolizat în principal de CYP3A. Cobicistatul şi ritonavirul inhibă CYP3A, prin aceasta crescând considerabil concentraţiile plasmatice de darunavir.

Pentru informaţii privind proprietăţile farmacocinetice ale cobicistat, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru cobicistat.

Absorbţie

Darunavir a fost rapid absorbit după administrarea orală. Concentraţia plasmatică maximă de darunavir în prezenţa unei doze mici de ritonavir este atinsă, în general, în decurs de 2,5–4 ore.

Biodisponibilitatea orală absolută a unei doze unice de 600 mg darunavir în monoterapie a fost de aproximativ 37% şi a crescut la aproximativ 82% în prezenţa a 100 mg de două ori pe zi de ritonavir. Efectul de potenţare farmacocinetică generală de către ritonavir a fost o creştere de aproximativ 14 ori în expunerea sistemică la darunavir, când o doză unică de 600 mg darunavir a fost administrată pe cale orală în asociere cu ritonavir 100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.4).

Când este administrat fără alimente, biodisponibilitatea relativă a darunavirului în prezenţa cobicistatului sau a unei doze mici de ritonavir este cu 30% mai mică în comparaţie cu administrarea împreună cu alimentele. De aceea, comprimatele de PREZISTA trebuie administrate cu cobicistat sau cu ritonavir şi cu alimente. Tipul de alimente nu afectează expunerea la darunavir.

Distribuţie

Darunavir este legat de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 95%. Darunavir se leagă în special de α1-acid glicoproteina plasmatică.

După administrarea intravenoasă, volumul de distribuţie al darunavirului în monoterapie a fost de 88,1 ± 59,0 l (media ± DS) şi a crescut la 131 ± 49,9 l (media ± DS) în prezenţa a 100 mg ritonavir de două ori pe zi.

Biotransformare

Experimentele in vitro cu microzomi hepatici umani (MHU) au indicat că darunavir suferă în principal o metabolizare oxidativă. Darunavir este metabolizat extensiv de sistemul hepatic CYP şi aproape în exclusivitate de izoenzima CYP3A4. Un studiu clinic cu 14C-darunavir la voluntari sănătoşi a demonstrat că majoritatea radioactivităţii din plasmă după o doză unică de 400/100 mg darunavir cu ritonavir a fost determinată de substanţa activă iniţială. Cel puţin 3 metaboliţi oxidativi ai darunavirului au fost identificaţi la oameni; toţi au demonstrat activitate care a fost cel puţin de 10 ori mai redusă decât activitatea darunavirului contra tipului sălbatic de HIV.

Eliminare

După o doză de 400/100 mg de 14C-darunavir cu ritonavir, aproximativ 79,5% şi 13,9% din doza administrată de 14C-darunavir poate fi regăsită în fecale, respectiv urină. Darunavir nemodificat a reprezentat aproximativ 41,2% şi 7,7% din doza administrată în fecale, respectiv urină. Timpul de înjumătăţire terminal prin eliminare al darunavirului a fost de aproximativ 15 ore când a fost asociat cu ritonavir.

Clearance-ul intravenos al darunavirului în monoterapie (150 mg) şi în prezenţa unei doze mici de ritonavir a fost de 32,8 l/oră, respectiv de 5,9 l/oră.

Grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica darunavirului în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 74 de copii şi adolescenţi, trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 6 şi 17 ani şi cântărind cel puţin 20 kg, a demonstrat că dozele de PREZISTA/ritonavir, calculate în funcţie de greutate, au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu aceea a adulţilor trataţi cu PREZISTA/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat de două ori pe zi la 14 copii şi adolescenţi cu vârste între 3 şi < 6 ani şi cântărind cel puţin 15 kg şi < 20 kg, care au fost trataţi anterior, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea corporală au condus la o expunere a darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu PREZISTA/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat o dată pe zi la 12 pacienţi copii şi adolescenţi netrataţi anterior cu TAR, cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 40 kg, a demonstrat că tratamentul cu PREZISTA/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi determină o expunere la darunavir comparabilă celei obţinute la adulţi trataţi cu PREZISTA/ritonavir 800/100 mg o dată pe zi. Prin urmare, aceeaşi doză cu administrare o dată pe zi poate fi utilizată la adolescenţi trataţi anterior cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani şi greutatea corporală de cel puţin 40 kg fără mutaţii care asociază rezistenţă la darunavir (MAR-DRV)* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1

< 100 000 copii/ml şi număr de celule CD4+ ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V

Farmacocinetica darunavir în asociere cu ritonavir administrat o dată pe zi la 10 pacienţi copii şi adolescenţi trataţi anterior, cu vârsta cuprinsă între 3 şi < 6 ani şi cu greutatea corporală de cel puţin 14 kg şi < 20 kg, a demonstrat că dozele corelate cu greutatea au avut ca rezultat o expunere la darunavir comparabilă cu cea obţinută la adulţi trataţi cu PREZISTA/ritonavir 800/100 o dată pe zi (vezi pct. 4.2). În plus, modelarea farmacocinetică şi simularea expunerilor la darunavir la pacienţi copii şi adolescenţi în intervalul de vârstă de la 3 şi < 18 ani, au confirmat expunerile la darunavir conform celor observate în studiile clinice şi au permis identificarea regimului de dozare a PREZISTA/ritonavir administrat o dată pe zi în funcţie de greutate, la pacienţi copii şi adolescenţi cu greutatea corporală de cel puţin 15 kg şi care fie nu fuseseră trataţi anterior cu TAR sau care au urmat tratament anterior, fără MAR-DRV* şi care au concentraţii plasmatice de ARN HIV-1 < 100000 copii/ml şi număr de celule CD4 ≥ 100 celule x 106/l (vezi pct. 4.2).

* MAR-DRV: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V şi L89V

Vârstnici

Analiza farmacocineticii populaţionale la pacienţii infectaţi cu HIV a arătat că farmacocinetica darunavirului nu este diferită în mod considerabil în intervalul de vârstă (18 la 75 ani) evaluat la pacienţii infectaţi cu HIV (n=12, vârsta ≥ 65) (vezi pct. 4.4). Totuşi, la pacienţii cu vârsta peste 65 ani sunt disponibile numai date limitate.

Sex

Analiza farmacocinetică populaţională a arătat o expunere puţin mai mare la darunavir (16,8%) la femeile infectate cu HIV, comparativ cu bărbaţii. Această diferenţă nu este clinic relevantă.

Insuficienţă renală

Rezultatele unei studiu de echilibru al maselor, efectuat cu 14C-darunavir potenţat cu ritonavir, au arătat că aproximativ 7,7% din doza administrată de darunavir este excretată nemodificată în urină.

Cu toate că darunavir nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală, analiza farmacocinetică populaţională a indicat faptul că farmacocinetica darunavirului nu a fost semnificativ influenţată la pacienţii infectaţi cu HIV cu insuficienţă renală moderată (Clcreatinină între 30–60 ml/min, n=20) (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Insuficienţă hepatică

Darunavir este metabolizat în principal şi eliminat de către ficat. Într-un studiu cu doze multiple cu PREZISTA/ritonavir (600/100 mg) de două ori pe zi, s-a demonstrat că la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasificarea Child-Pugh, clasa A, n=8) şi moderată (clasificarea Child-Pugh, clasa B, n=8) concentraţiile plasmatice totale au fost comparabile cu cele ale subiecţilor sănătoşi. Totuşi, concentraţiile de darunavir liber au fost mai mari cu aproximativ 55% (Clasa A în clasificarea Child-Pugh) respectiv 100% (Clasa B în clasificarea Child-Pugh). Semnificaţia clinică a acestei creşteri este necunoscută. Ca urmare, PREZISTA trebuie, să fie utilizată cu prudenţă la aceşti pacienţi. Efectul insuficienţei hepatice severe asupra farmacocineticii darunavirului nu a fost studiat până acum (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 4.4).

Sarcină şi postpartum

Expunerea la darunavir și ritonavir după administrarea de darunavir / ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi și darunavir / ritonavir 800/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral a fost, în general, mai mic în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum. Cu toate acestea, pentru nivelul de darunavir nelegat (adică activ) parametri farmacocinetici au fost mai puțin reduşi în timpul sarcinii comparativ cu postpartum, datorită unei creșteri în fracțiunea nelegată de darunavir în timpul sarcinii, comparativ cu postpartum.

Rezultatele farmacocinetice pentru darunavir total după administrarea de darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral, administrat în al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină şi postpartum.
Farmacocinetica darunavir total (media ± DS) Al doilea trimestru de sarcină (n=12)a Al treilea trimestru de sarcină (n=12) Postpartum (6-12 săptămâni) (n=12)
Cmax, ng/ml 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364
ASC12h, ng.h/ml 39370 ± 9597 45880 ± 17360 56890 ± 26340
Cmin, ng/ml 1922 ± 825 2661 ± 1269 2851 ± 2216

12h

a n=11 pentru ASC

Rezultatele farmacocinetice pentru darunavir total după administrarea de darunavir/ritonavir la 800/100 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral, administrat în al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină și postpartum
Farmacocinetica darunavir total (media ± DS) Al doilea trimestru de sarcină (n=17) Al treilea trimestru de sarcină (n=15) Postpartum (6-12 săptămâni) (n=16)
Cmax, ng/ml 4964 ± 1505 5132 ± 1198 7310 ± 1704
ASC24h, ng.h/ml 62289 ± 16234 61112 ± 13790 92116 ± 29241
Cmin, ng/ml 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141

La femeile care au primit darunavir/ritonavir 600/100 mg de două ori pe zi, în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile medii intra-individuale Cmax, ASC12h şi Cmin ale darunavir total au fost cu 28%, 26% și respectiv cu 26% mai mici, comparativ cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC12h şi Cmin ale darunavir total au fost cu 18%, 16% mai mici și respectiv cu 2% mai mari, în raport cu postpartum.

La femeile care au primit darunavir / ritonavir 800/100 mg o dată pe zi în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile medii intra-individuale Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost cu 33%, 31% și respectiv cu 30% mai mici, în raport cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost cu 29%, 32% și respectiv cu 50% mai mici, în raport cu postpartum.

Tratamentul cu darunavir/cobicistat 800/150 mg administrat o dată pe zi în timpul sarcinii duce la expunere redusă la darunavir. La femeile care au primit darunavir/cobicistat în timpul celui de-al doilea trimestru de sarcină, valorile medii individuale ale Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost mai mici cu 49%, 56% și respectiv cu 92% mai mici, în raport cu postpartum; în al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și Cmin ale darunavir total au fost cu 37%, 50% și respectiv 89% mai mici, în raport cu postpartum. Fracțiunea nelegată a fost, de asemenea, substanţial redusă, inclusiv scăderi de aproximativ 90% ale valorilor Cmin. Principala cauză a acestor expuneri scăzute este o reducere marcantă a expunerii la cobicistat ca urmare a inducţiei enzimatice asociată sarcinii (vezi mai jos).

Rezultatele farmacocinetice pentru darunavir total după administrarea de darunavir/cobicistat 800/150 mg o dată pe zi, ca parte a unui regim antiretroviral, administrat în al doilea trimestru de sarcină, al treilea trimestru de sarcină și postpartum
Farmacocinetica darunavir total (media ± DS) Al doilea trimestru de sarcină (n=7) Al treilea trimestru de sarcină (n=6) Postpartum (6-12 săptămâni) (n=6)
Cmax, ng/ml 4340 ± 1616 4910 ± 970 7918 ± 2199
ASC24h, ng.h/ml 47293 ± 19058 47991 ± 9879 99613 ± 34862
Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1538 ± 1344

Expunerea la cobicistat a fost mai redusă în timpul sarcinii, ceea ce este posibil să ducă la o potenţare sub nivelul optim a darunavir. În al doilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și Cmin ale cobicistat au fost cu 50%, 63% și respectiv cu 83% mai mici, în raport cu postpartum. În al treilea trimestru de sarcină, valorile Cmax, ASC24h și Cmin ale cobicistat au fost cu 27%, 49% și, respectiv cu 83%, mai mici, în raport cu postpartum.

Date preclinice de siguranţă

Studii toxicologice la animale au fost efectuate la expuneri până la niveluri de expunere clinică cu darunavir în monoterapie, la şoareci, şobolani şi câini şi în asociere cu ritonavir la şobolani şi câini.

În studii toxicologice cu doze repetate efectuate la şoareci, şobolani şi câini, s-au constatat numai efecte limitate ale tratamentului cu darunavir. La rozătoare, organele ţintă identificate au fost sistemul hematopoietic, sistemul coagulării sanguine, ficatul şi tiroida. A fost observată o scădere variabilă, dar limitată, în parametrii hematiilor, împreună cu prelungiri ale timpului parţial de tromboplastină activată.

Au fost observate modificări la nivelul ficatului (hipertrofia hepatocitelor, vacuolizare, creşterea enzimelor hepatice) şi tiroidei (hipertrofie foliculară). La şobolan, asocierea darunavir cu ritonavir a determinat creşterea mică a efectului asupra parametrilor hematiilor, ficatului şi tiroidei şi incidenţa crescută a fibrozei insulare în pancreas (numai la şobolanii masculi), în comparaţie cu monoterapia cu darunavir. La câine, nu s-au identificat nici un fel de parametri majori de toxicitate sau organe ţintă până la expuneri echivalente cu expunerea clinică la doza recomandată.

Într-un studiu efectuat la şobolani, numărul de corpi luteali şi implantări a scăzut în prezenţa toxicităţii materne. Pe de altă parte, nu s-au observat efecte asupra capacităţii de împerechere sau fertilităţii în cazul tratamentului cu darunavir în doze de până la 1000 mg/kg şi zi şi la valori ale expunerii sub (ASC-0,5 ori) cele de la om la doza clinică recomandată. Până la aceleaşi valori ale dozei, nu s-a constatat nici o acţiune teratogenă a darunavirului administrat în monoterapie la şobolani şi iepuri, nici la şoareci când au fost trataţi în asociere cu ritonavir. Valorile expunerii au fost mai mici decât acelea realizate cu doza clinică recomandată la oameni. Într-o evaluare pre- şi postnatală a dezvoltării la şobolani, darunavir administrat sau nu cu ritonavir, a determinat reducerea tranzitorie a creşterii ponderale a descendenţilor înainte de înţărcare şi o uşoară amânare a deschiderii ochilor şi urechilor.

Darunavir în asociere cu ritonavir a determinat reducerea numărului de pui care exteriorizează răspunsul prin tresărire în ziua a 15-a de alăptare şi reducerea ratei de supravieţuire a puilor în cursul alăptării.

Aceste efecte pot fi secundare expunerii puilor la substanţa activă prin intermediul laptelui matern şi/sau efectelor toxice materne. Nici una din funcţiile post ablactare nu a fost afectată cu darunavir în monoterapie sau în asociere cu ritonavir. La şobolanii tineri expuşi direct la darunavir până în zilele 23– 26 ale vieţii, s-a observat mortalitate crescută şi, la unele animale, convulsii. Între zilele 5 şi 11 de viaţă, expunerile la darunavir în plasmă, în ficat şi în creier au fost considerabil mai mari decât acelea observate la şobolanii adulţi, după doze comparabile în mg/kg. După ziua a 23-a de viaţă expunerea a fost comparabilă cu cea a şobolanilor adulţi. Expunerea crescută a fost cel puţin în parte atribuită imaturităţii enzimelor implicate în metabolizarea darunavirului la animalele tinere. Nu s-a înregistrat mortalitate cauzată de tratament la şobolanii tineri la doza de 1000 mg/kg darunavir (doză unică) la vârsta de 26 de zile sau la 500 mg/kg (doze repetate) între zilele 23 şi 50 de viaţă; expunerile şi profilul de toxicitate au fost comparabile cu acelea observate la şobolanii adulţi.

Datorită incertitudinilor privind rata de dezvoltare a barierei hematoencefalice umane şi a enzimelor hepatice, PREZISTA cu doză mică de ritonavir nu trebuie utilizată la copii cu vârsta sub 3 ani.

Potenţialul carcinogen al darunavirului a fost evaluat prin administrarea la şoareci şi şobolani, prin gavaj oral, timp de până la 104 săptămâni. La şoareci au fost administrate doze zilnice de 150, 450 şi 1000 mg/kg şi la şobolani au fost administrate doze de 50, 150 şi 500 mg/kg. Au fost observate creşteri ale incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor hepatocelulare, legate de doză, la masculi şi femele din ambele specii. La şobolani masculi au fost observate adenoame ale celulelor foliculare tiroidiene.

Administrarea de darunavir nu a cauzat o creştere semnificativă statistic a incidenţei oricărui tip de tumori benigne sau maligne la şoareci şi şobolani. Tumorile hepatocelulare şi tiroidiene observate la rozătoare sunt considerate a avea o relevanţă limitată la om. Administrarea repetată de darunavir la şobolani a determinat inducţia enzimelor microzomiale hepatice şi eliminarea crescută a hormonului tiroidian, ceea ce predispune şobolanii, dar nu şi oamenii, la neoplasme tiroidiene. La cele mai mari doze testate, expunerea sistemică (pe baza ASC) la darunavir a variat între 0,4 şi 0,7 ori (la şoarece) şi între 0,7 şi 1,0 ori (la şobolan) în comparaţie cu cea observată la om la dozele terapeutice recomandate.

După 2 ani de administrare a darunavir la expuneri de acelaşi nivel sau sub cea umană, au fost observate modificări renale la şoareci (nefroză) şi şobolani (nefropatie cronică progresivă).

Darunavir nu s-a dovedit mutagen sau genotoxic într-o baterie de teste in vitro şi in vivo, incluzând evaluarea mutaţiilor bacteriene inverse (testul Ames), aberaţiile cromozomiale ale limfocitelor umane şi testul micronucleilor in vivo la şoarece.