SIOFOR 500 , Comprimate filmate

| DetaliiIndicații | Doze | Contraindicații | Interacțiuni | Sarcina |
Reacții adverse | Supradoza |

Detalii Siofor

Denumirea comerciala: SIOFOR 500mg
Denumirea comuna internationala: METFORMINUM – 500mg
Forma farmaceutica: comprimate film.
Bucati: 120comprimate film.
Doza (concentratia): 500mg

Scanexpert - Centre de excelentă în imagistică
Medicamentul nu este listat.

Indicații

Tratamentul diabetului zaharat tip 2 la adulți, în special la pacienți supraponderali, atunci când nu se poate realiza un control glicemic adecvat numai prin regim alimentar şi exerciţiu fizic. Siofor comprimate cu eliberare prelungită poate fi utilizat ca monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antidiabetice orale sau cu insulină.

Doze

Doze

Adulți cu funcție renală normală (RFG ≥ 90 ml/minut)

Monoterapie în diabetul zaharat tip 2 și în asociere cu alte medicamente antidiabetice orale:

  • Doza uzuală de inițiere este un comprimat de Siofor 500 mg comprimate cu eliberare prelungită o dată pe zi.
  • După 10 – 15 zile, doza trebuie să fie ajustată în funcţie de nivelul glucozei în sânge. O creştere uşoară a dozei poate îmbunătăţi toleranţa gastrointestinală. Doza maximă zilnică recomandată este de 4 comprimate Siofor 500 mg comprimate cu eliberare prelungită.
  • Doza se crește treptat cu 500 mg la interval de 10-15 zile, până la un maxim de 2000 mg o dată pe zi, administrată în timpul cinei. În cazul în care controlul glicemic nu este realizat cu 2000 mg metformină o dată pe zi, trebuie avută în vedere administrarea Siofor 1000 mg comprimate cu eliberare prelungită de două ori pe zi, ambele doze fiind administrate împreună cu alimente. Dacă nu se obține încă controlul glicemic, pacienților trebuie să li se administreze forma de comprimate filmate în doza maximă zilnică de 3000 mg.
  • La pacienții deja tratați cu metformină comprimate, doza inițială de Siofor 500 mg comprimate cu eliberare prelungită trebuie să fie echivalentă cu doza zilnică de metformină cu eliberare imediată.
  • La pacienții tratați cu metformină administrată în doză de peste 2000 mg zilnic, trecerea la tratamentul cu Siofor 500 mg comprimate cu eliberare prelungită nu este recomandată.
  • Dacă se intenționează trecerea de la un alt medicament antidiabetic cu administrare orală: se întrerupe administrarea celuilalt medicament și se începe tratamentul cu Siofor 500 mg comprimate cu eliberare prelungită în doza indicată mai sus.Asocierea cu insulină
  • Clorhidratul de metformină și insulina pot fi utilizate în asociere pentru a obține un control mai bun al glicemiei.

    Doza inițială uzuală de Siofor 500 mg comprimate cu eliberare prelungită este de un comprimat o dată pe zi, în timp ce doza de insulină este ajustată pe baza analizei concentraţiei de glucoză din sânge.

    Vârstnici

    Din cauza faptului că la persoanele vârstnice este posibil ca activitatea renală să fie scăzută, doza de metformină trebuie ajustată în raport cu funcția renală. Este necesară evaluarea periodică a funcției renale (vezi pct. 4.4).

    Insuficiență renală

    RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformină și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3-6 luni.

    RFG (ml/minut) Doza maximă totală administrată zilnic Considerații suplimentare
    60 – 89 2000 mg Scăderea dozei poate fi avută în vedere în relație cu diminuarea funcției renale.
    45 – 59 2000 mg Factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct. 4.4) trebuie reevaluați înainte de a avea în vedere inițierea tratamentului cu metformină. Doza inițială este de cel mult jumătate din doza maximă.
    30 – 44 1000 mg
    < 30 Metformina este contraindicată.

    Copii și adolescenți

    În absența datelor disponibile, Siofor 500 mg comprimate cu eliberare prelungită nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi.

    Mod de administrare

  • Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu un pahar cu apă. Comprimatele nu trebuie mestecate sau sfărâmate.

Contraindicații

  • Hipersensibilitate la metformină sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
  • Orice tip de acidoză metabolică acută (cum ar fi acidoza lactică, cetoacidoza diabetică)
  • Pre-comă diabetică
  • Insuficiență renală severă (RFG < 30 ml/minut).
  • Afecțiuni acute cu potențial de modificare a funcției renale, cum sunt:
    • deshidratare,
    • infecții severe,
    • șoc
  • Afecțiuni care pot determina hipoxie tisulară (mai ales boli acute sau agravarea bolilor cronice), cum sunt:

Atenționări

Acidoza lactică

Acidoza lactică, o complicaţie metabolică foarte rară dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcției renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformină survine în cazul deteriorării acute a funcției renale şi creşte riscul de acidoză lactică.

În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea metforminei trebuie întreruptă temporar şi se recomandă contactarea unui profesionist din domeniul sănătăţii.

Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (de exemplu antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudenţă la pacienții tratați cu metformină. Alţi factori de risc pentru acidoza lactică sunt consumul de alcool etilic în exces, insuficiența hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecţiuni asociate cu hipoxie, precum și utilizarea concomitentă a medicamentelor care pot cauza acidoză lactică (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Pacienții și/sau îngrijitorii acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică. Acidoza lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie și hipotermie, urmate de comă. În caz de simptome suspectate, pacientul trebuie să oprească administrarea metforminei și să solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilor diagnostice de laborator indică o scădere a pH-ului sanguin (< 7,35), creștere a concentrațiilor plasmatice de lactat (> 5 mmol/l) și o creștere a deficitului anionic și a raportului lactat/piruvat.

Medicii trebuie să alerteze pacienții asupra riscului și simptomelor acidozei lactice.

Funcția renală

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului și ulterior periodic, vezi pct. 4.2. Metformina este contraindicată la pacienții cu RFG < 30 ml/minut și administrarea acesteia trebuie întreruptă temporar în cazul afecțiunilor care influențează funcția renală, vezi pct. 4.3.

Funcția cardiacă

Pacienții cu insuficiență cardiacă au un risc mai crescut de hipoxie și insuficiență renală. Metformina poate fi administrată pacienților cu insuficiență cardiacă cronică stabilă, cu monitorizarea regulată a funcției cardiace și renale.

Este contraindicată administrarea de metformină la pacienții cu insuficiență cardiacă acută și instabilă (vezi pct. 4.3).

Administrarea de substanțe de contrast iodate

Administrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformină și creșterea riscului de acidoză lactică. Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte sau în timpul procedurii imagistice și nu trebuie reluată decât la cel puţin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și confirmată ca fiind stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.5.

Intervenție chirurgicală

Administrarea metforminei trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă.

Alte precauții

Toţi pacienţii trebuie să continue regimul alimentar, cu o distribuţie adecvată a carbohidraţilor pe parcursul zilei. Pacienţii supraponderali trebuie să respecte în continuare regimul hipocaloric.

Testele de laborator uzuale pentru monitorizarea diabetului trebuie efectuate periodic.

În monoterapie, metformina nu determină niciodată hipoglicemie, totuşi este necesară precauţie în cazurile în care se asociază cu insulină sau cu alte antidiabetice orale (de exemplu, sulfoniluree sau meglitinide).

Este posibil ca învelișul comprimatului să fie prezent în materiile fecale. Pacienții trebuie informați că acest lucru este normal.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) pe comprimat, adică practic “nu conţine sodiu”.

Interacțiuni

Asocieri nerecomandate

Alcool etilic

Intoxicația cu alcool etilic este asociată cu un risc crescut de acidoză lactică, în special în caz de repaus alimentar, malnutriție sau insuficiență hepatică.

Substanțe de contrast iodate

Administrarea metforminei trebuie întreruptă înainte sau în timpul procedurii imagistice și nu trebuie reluată decât la cel puţin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și confirmată ca fiind stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.4.

Asocieri care necesită precauții pentru utilizare

Este posibil ca unele medicamente să afecteze funcția renală, ceea ce poate crește riscul de acidoză lactică, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei (COX II), inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă. În cazul inițierii sau utilizării unor medicamente din aceste clase în asociere cu metformina, este necesară monitorizarea atentă a funcției renale.

Medicamente cu activitate hiperglicemică intrinsecă (de exemplu glucocorticoizii (administraţi sistemic și local) și simpatomimetice).

Poate fi necesară o monitorizare mai frecventă a glicemiei, în special la iniţierea tratamentului. Dacă este necesar, se ajustează doza de metformină în timpul tratamentului cu medicamentul respectiv și după întreruperea acestuia.

Transportori de cationi organici (OCT)

Metformina este un substrat pentru ambii transportatori OCT1 și OCT2. Administrarea concomitentă de metformină cu

  • Inhibitori ai OCT1 (cum este verapamil) pot reduce eficacitatea metforminei.
  • Inductori ai OCT1 (cum este rifampicina) pot crește absorbția gastro-intestinală și eficacitatea metforminei.
  • Inhibitori ai OCT2 (cum sunt cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) pot reduce eliminarea renală a metforminei și astfel conduc la o creștere a concentrației plasmatice de metformină.
  • Inhibitori pentru ambii OCT1 şi OCT2 (cum sunt crizotinib, olaparib) pot afecta eficacitatea și eliminarea renală a metforminei.Prin urmare se recomandă precauție, atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu metformina, în special la pacienţii cu insuficienţă renală, deoarece concentraţia plasmatică de

    metformină poate creşte. Dacă este necesar, poate fi luată în considerare reglarea dozei de metformină, deoarece inhibitorii/inductorii de OCT pot afecta eficacitatea acesteia.

Sarcina

Sarcina

Diabetul necontrolat în timpul sarcinii (gestaţional sau permanent) este asociat cu un risc crescut de anomalii congenitale şi mortalitate perinatală.

Date limitate referitoare la utilizarea metforminei la femei gravide nu indică un risc crescut de anomalii congenitale. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare asupra sarcinii, dezvoltării embrionare sau fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).

Dacă pacienta intenţionează să rămână gravidă sau pe parcursul sarcinii, se recomandă ca diabetul zaharat să nu fie tratat cu metformină, ci cu insulină, pentru a menţine nivelul glicemiei la valori cât mai apropiate de normal, în vederea reducerii riscului de apariţie al malformaţiilor la făt.

Alăptarea

Metformina este eliminată în laptele matern. Nu au putut fi observate reacţii adverse la nou- născuţi/copii alăptaţi. Cu toate acestea, deoarece sunt disponibile numai date limitate, alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu metformină. Decizia întreruperii alăptării trebuie să aibă în vedere beneficiul alăptării şi potenţialul risc de apariţie a reacţiilor adverse la copil.

Fertilitatea

Nu s-a observat afectarea fertilităţii la şobolani masculi sau femele, în cazul administrării de metformină în doze de până la 600 mg/kg şi zi, care reprezintă de aproximativ trei ori doza maximă recomandată la om pe baza comparării ariilor de suprafaţă corporală.

Conducere auto

Metformina utilizată în monoterapie nu determină hipoglicemie şi, de aceea, nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

Cu toate acestea, pacienţii trebuie avertizaţi asupra riscului de hipoglicemie dacă utilizează metformină în asociere cu alte antidiabetice (de exemplu, sulfoniluree, insulină sau meglitinide).

Reacții adverse

În studiile efectuate după punerea pe piață și în studiile clinice controlate, natura și gravitatea evenimentelor adverse raportate la pacienții cărora li s-a administrat metformină cu eliberare prelungită au fost similare cu cele raportate la pacienții tratați cu metformină cu eliberare imediată.

La începerea tratamentului, cele mai frecvente reacții adverse sunt greață, vărsături, diaree, durere abdominală și pierderea apetitului, care dispar spontan în majoritatea cazurilor.

Următoarele reacţii adverse pot apărea în timpul tratamentului cu Siofor 500 mg comprimate cu eliberare prelungită.

Frecvenţa de apariţie este definită după cum urmează: Foarte frecvente: ≥ 1/10

Frecvente: ≥ 1/100 şi < 1/10

Mai puțin frecvente: ≥ 1/1000 şi < 1/100

Rare: ≥ 1/10000 şi < 1/1000

Foarte rare: < 1/10000

Cu frecvență necunoscută: nu pot fi estimate din datele disponibile

În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tulburări metabolice și de nutriție

Foarte rare:

  • Acidoza lactică (vezi pct. 4.4 „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare“).
  • Scăderea absorbţiei de vitamina B12 însoţită de scăderea concentraţiei plasmatice de vitamina B12, în cazul utilizării metforminei pe o perioadă îndelungată. Trebuie luată în considerare o astfel de etiologie dacă pacientul are anemie megaloblastică.Tulburări ale sistemului nervos
  • Frecvente:
    • Modificarea gustuluiTulburări gastrointestinale
    • Foarte frecvente:
  • Tulburări gastro-intestinale cum sunt: greaţă, vărsături, diaree, dureri abdominale şi pierderea apetitului. Aceste reacţii adverse apar cel mai frecvent la începutul tratamentului şi în majoritatea cazurilor dispar spontan. De asemenea, creşterea lentă a dozei poate ameliora tolerabilitatea gastro-intestinală.Tulburări hepatobiliare
  • Foarte rare:
  • Cazuri izolate de valori anormale ale testelor funcţiei hepatice şi de hepatită remise la întreruperea tratamentului cu metformină.Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat
  • Foarte rare:
  • Reacții cutanate cum sunt eritem, prurit, urticarieRaportarea reacţiilor adverse suspectate
  • Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro

Supradoza

La administrarea de doze de clorhidrat metformină de până la 85 g nu s-a observat apariţia hipoglicemiei, deşi în asemenea circumstanţe au apărut cazuri de acidoză lactică. Supradozajul cu metformină sau prezenţa unor factori de risc pot determina acidoză lactică. Acidoza lactică constituie o urgenţă medicală şi necesită internarea pacientului. Cea mai eficientă metodă de eliminare a lactatului şi a metforminei o constituie hemodializa.

Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antidiabetice orale, biguanide, codul ATC: A10BA02

Metformina este o biguanidă cu efecte de scădere a glicemiei, scăzând concentraţia bazală şi postprandială a glucozei în sânge. Nu stimulează secreţia insulinică şi de aceea nu determină hipoglicemie.

Mecanism de acțiune

Metformina acționează prin 3 mecanisme:

  • reducerea producţiei de glucoză hepatică prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei
  • la nivel muscular, prin creşterea sensibilităţii la insulină, îmbunătăţind captarea şi utilizarea glucozei la nivel periferic,
  • întârzierea absorbției intestinale a glucozei.Metformina stimulează sinteza intracelulară de glicogen prin acțiunea asupra glicogen-sintetazei. Metformina mărește capacitatea de transport a tuturor tipurilor de transportori membranari ai glucozei (GLUT).

    Efecte farmacodinamice

  • În studiile clinice, efectul major non-glicemic al metforminei este fie stabilizarea greutății corporale, fie scăderea ponderală modestă.

    La om, independent de acţiunea sa asupra valorii glicemiei, metformina are efecte favorabile asupra metabolismului lipidic. Acest lucru a fost dovedit prin studii clinice controlate pe termen mediu sau lung după administrarea de doze terapeutice: metformina reduce valoarea colesterolului total, LDL- colesterolului şi trigliceridelor plasmatice. O acțiune similară nu a fost demonstrată în cazul formulării cu eliberare prelungită, posibil datorită administrării seara și este posibil să apară o creștere a trigliceridelor.

    Eficacitate clinică

  • Studiul prospectiv randomizat (UKPDS) a stabilit beneficiul pe termen lung asupra controlului intensiv al glicemiei la pacienții supraponderali cu diabet zaharat tip 2 cărora li s-a administrat metformină cu eliberare imediată ca terapie de primă linie după eșecul controlului doar prin regim alimentar. Analiza rezultatelor pentru pacienții supraponderali tratați cu metformină după eșecul regimului alimentar administrat exclusiv a arătat:
  • o reducere semnificativă a riscului absolut de apariţie a complicaţiilor legate de diabetul zaharat în grupul tratat cu metformină (29,8 evenimente / 1000 pacienţi-ani), comparativ cu grupul numai cu regim alimentar (43,3 evenimente / 1000 pacienţi-ani), p = 0,0023 şi faţă de tratamentul asociat cu sulfoniluree şi grupurile de monoterapie cu insulină (40,1 evenimente /1000 pacienţi-ani), p = 0,0034;
  • o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate legată de diabet: metformina7,5 evenimente / 1000 pacienţi-ani, respectarea regimului alimentar 12,7 cazuri / 1000 pacienţi- ani, p = 0,017;
  • o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate generală: metformina 13,5 evenimente / 1000 pacienţi-ani, comparativ cu grupul numai cu regim alimentar 20,6 evenimente / 1000 pacienţi-ani, (p = 0,011) şi faţă de tratamentul asociat cu sulfoniluree şi grupurile de monoterapie cu insulină 18,9 evenimente / 1000 pacienţi-ani, (p = 0,021);
  • o reducere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformina 11 evenimente / 1000 pacienţi-ani, comparativ cu grupul numai cu regim alimentar 18 evenimente / 1000 pacienţi-ani, (p = 0,01).

Pentru cazurile utilizării metforminei ca a doua linie de tratament în asociere cu o sulfoniluree nu s-a stabilit beneficiul clinic.

În diabetul zaharat tip 1, s-a folosit asocierea metformină – insulină la pacienţi selecţionaţi, dar beneficiul clinic al acestei asocieri nu a fost stabilit.

Proprietăți farmacocinetice

Absorbție

După administrarea orală a unei doze sub formă de comprimat cu eliberare prelungită, absorbţia metforminei este semnificativ întârziată, comparativ cu administrarea comprimatelor cu eliberare imediată, cu Tmax 7 ore (Tmax pentru comprimatul cu eliberare imediată este 2,5 ore).

La starea de echilibru farmacocinetic, similar cu formularea cu eliberare imediată, Cmax și ASC nu sunt proporțional crescute cu doza administrată. Curba variației în timp a concentrației plasmatice (ASC) după administrarea orală a unei doze unice de metformină 2000 mg sub formă de comprimate cu eliberare prelungită este similară cu cea observată după administrarea metforminei 1000 mg comprimate cu eliberare imediată de două ori pe zi.

Variabilitatea intraindividuală a concentrației plasmatice maxime (Cmax) și ASC în cazul metforminei comprimate cu eliberare prelungită este comparabilă cu cea observată în cazul metforminei comprimate cu eliberare imediată.

În cazul în care comprimatul cu eliberare prelungită este administrat în condiții de repaus alimentar, ASC scade cu 30% (atât Cmax, cât şi Tmax nu sunt influențate).

Absorbția medie a metforminei din formularea cu eliberare prelungită este aproape nemodificată de compoziția meselor.

Nu se observă acumulare după administrarea repetată a metforminei în doze de până la 2000 mg sub formă de comprimate cu eliberare prelungită.

Distribuție

Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă. Metformina se separă la nivelul eritrocitelor. Concentrația maximă în sânge este mai mică decât cea plasmatică, dar apare aproximativ în acelaşi timp. Eritrocitele reprezintă cel mai probabil un compartiment secundar de distribuție. Volumul mediu de distribuție (Vd) a fost cuprins între 63 – 276 l.

Metabolizare

Metformina se excretă nemodificată în urină. La om nu s-au identificat metaboliți.

Eliminare

Clearance-ul renal al metforminei este peste 400 ml/minut, ceea ce arată că metformina este eliminată prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. După administrarea unei doze orale, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore.

Când funcţia renală este afectată, clearance-ul renal este diminuat în aceeaşi proporţie cu cel al creatininei şi astfel timpul de înjumătăţire prin eliminare este prelungit, determinând creşterea concentraţiei clorhidratului de metformină în plasmă.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficiență renală

Datele disponibile referitoare la pacienţii cu insuficienţă renală moderată sunt limitate şi nu poate fi realizată o estimare sigură a expunerii sistemice la metformină pentru acest subgrup de pacienţi comparativ cu persoanele cu funcţie renală normală. De aceea, adaptarea dozei trebuie efectuată pe consideraţii clinice de eficacitate/tolerabilitate (vezi pct. 4.2).

Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidențiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, potențialul carcinogen, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere.