Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme/inhalație suspensie de inhalat presurizată Rezumatul caracteristicilor produsului

77

Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme/inhalație suspensie de inhalat presurizată

  1. COMPOZIȚIA CANTITATIVĂ ȘI CALITATIVĂ

Fiecare doză administrată (doza care este eliberată prin piesa bucală) conţine: budesonidă 160 micrograme/inhalaţie şi fumarat de formoterol dihidrat 4,5 micrograme/inhalaţie.

Aceasta este echivalentă cu o doză măsurată care conține budesonidă 200 micrograme/inhalație și fumarat de formoterol dihidrat 6 micrograme/inhalație.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

  1. FORMA FARMACEUTICĂ

Suspensie de inhalat presurizată.

Suspensie de culoare albă în flacon de aluminiu ambalat într-un dispozitiv de culoare roșie cu capac de protecție de culoare gri.

4.DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Bronhopneumopatie obstructivă cronică BPOC

Symbicort este indicat la adulți cu vârsta de 18 ani și peste, în tratamentul simptomatic al pacienţilor cu BPOC cu volumul expirator maxim în prima secundă (VEMS) < 70% din valoarea normală prezisă (postbronhodilatator) şi antecedente de exacerbări repetate în pofida terapiei cronice cu bronhodilatatoare cu durată lungă de acţiune (vezi și pct. 4.4).

Symbicort Doze și mod de administrare

Mod de administrare: administrare inhalatorie

BPOC

Doza recomandată:

Adulți: 2 inhalații de două ori pe zi.

Informații generale

Grupe speciale de pacienți:

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii vârstnici. Nu există date disponibile cu privire la utilizarea Symbicort la pacienţii cu insuficienţă hepatică sau renală. Întrucât mecanismul principal de eliminare al budesonidei şi formoterolului este metabolizarea hepatică, o expunere crescută poate fi de aşteptat în cazul pacienţilor cu ciroză hepatică severă.

Copii și adolescenți

Nu există date relevante privind utilizarea Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme la copii cu vârsta de 11 ani și mai mică și adolescenți cu vârsta de 12-17 ani ca tratament simptomatic în BPOC.

Instrucțiuni pentru utilizarea corectă a Symbicort

La fiecare inhalație de Symbicort, un volum de suspensie este expulzat din flacon cu viteză crescută. În momentul inhalării de către pacient prin piesa bucală, în același timp cu acționarea inhalatorului, substanţa va urma aerul inspirat până la nivelul căilor respiratorii.

Notă: Pacienții trebuie instruiți cu privire la tehnica corectă de inhalare.

Este important ca pacientul să fie instruit să:

  • Să citească cu atenţie instrucţiunile de utilizare specificate în prospectul care este ambalat împreună cu fiecare dispozitiv inhalator.
  • Dacă agentul desicant, care se găsește în ambalaj, s-a scurs din pachet, să nu utilizeze inhalatorul.
  • Să agite bine inhalatorul cel puțin 5 secunde înainte de fiecare utilizare pentru a amesteca conținutul în mod corespunzător.
  • Să activeze inhalatorul acționându-l în aer de două ori atunci când inhalatorul este nou, nu a fost utilizat mai mult de o săptămână sau a fost scăpat.
  • Să îndepărteze capacul piesei bucale.
  • Să țină inhalatorul drept.
  • Să așeze piesa bucală în gură. În timp ce inspiră încet și profund, să apese ferm dispozitivul pentru eliberarea medicației. Pacientul va continua să inspire și să își țină respirația aproximativ 10 secunde sau mai mult, cât de mult se simte confortabil. Inhalând în același timp cu eliberarea dozei, substanța activă ajunge la plămâni.
  • Să agite inhalatorul din nou și să repete.
  • Să acopere piesa bucală cu capacul.
  • Să îşi clătească gura cu apă după inhalarea dozei prescrise pentru a reduce la minim riscul apariţiei unei candidoze orofaringiene.
  • Să curețe piesa bucală a inhalatorului în mod regulat, cel puțin o dată pe săptămână, cu o cârpă curate și uscată.
  • Să nu pună inhalatorul în apă.

Pentru a asigura depunerea substanței active la nivelul plămânilor, eliberarea dozei trebuie coordonată cu inhalarea ei. Nu există date suficiente pentru a susține utilizarea unui spacer pentru a facilita administrarea.

4.3 Contraindicații

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă la dispoziţie în orice moment inhalatorul la nevoie.

Pacienţilor trebuie să le fie reamintită recomandarea administrării zilnice a Symbicort, conform prescripţiei, chiar şi în perioadele asimptomatice.

Se recomandă ca tratamentul cu Symbicort să nu fie oprit fără supravegherea unui medic.

Dacă tratamentul este considerat ineficace de către pacienţi, trebuie solicitat consult medical. Deteriorarea bruscă şi progresivă a controlului BPOC poate pune viaţa în pericol şi pacientul trebuie supus de urgenţă unei evaluări medicale. În această situaţie, trebuie luată în considerare necesitatea unei terapii mai agresive cu corticosteroizi, de exemplu o cură cu corticosteroizi pe cale orală sau terapie cu antibiotice în cazul prezenţei unei infecţii.

Nu sunt disponibile studii clinice cu Symbicort la pacienți cu BPOC și VEMS pre-bronhodilatator >50% din valoarea normală prezisă și VEMS post-bronhodilatator <70% din valoarea normală prezisă (vezi pct. 5.1).

Similar celorlalte terapii administrate inhalator, este posibilă apariţia bronhospasmului paradoxal, cu intensificarea imediată a wheezing-ului şi dificultăți la respirație după administrarea dozei. Dacă pacientul prezintă bronhospasm paradoxal, administrarea Symbicort trebuie întreruptă imediat; tratamentul trebuie reevaluat şi, dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă. Bronhospasmul paradoxal răspunde la bronhodilatatoare cu acţiune rapidă şi trebuie tratat imediat (vezi pct. 4.8).

Pot apărea reacţii adverse sistemice la corticosteroizii inhalatorii, în special la doze mari, prescrise pe perioade lungi de timp. Aceste reacţii adverse apar mai puţin decât în cazul corticosteroizilor administraţi pe cale orală. Reacţiile adverse sistemice posibile includ sindrom Cushing, caracteristice cushinoide, supresia glandei suprarenale, retard de creştere la copii şi adolescenţi, scăderea densităţii osoase, cataractă, glaucom şi mai rar, un palier de efecte psihologice sau de comportament, inclusiv hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie, agresivitate (mai ales la copii) (vezi pct.4.8).

Posibilele efecte asupra densităţii minerale osoase trebuie luate în considerare, în special la pacienţii aflaţi în tratament de lungă durată cu doze mari care prezintă factori de risc coexistenţi pentru osteoporoză. Studiile pe termen lung cu budesonidă administrată pe cale inhalatorie la copii în doze medii de 400 micrograme (doza măsurată) sau la adulţi în doze zilnice de 800 micrograme (doza măsurată) nu au demonstrat efecte semnificative asupra densităţii minerale osoase. Nu sunt disponibile informaţii cu privire la efectul Symbicort în doze mai mari.

Dacă există vreun motiv de a presupune că funcţia glandelor suprarenale este alterată datorită unei terapii sistemice anterioare cu corticosteroizi, se recomandă prudență la schimbarea tratamentului la Symbicort.

Beneficiile terapiei inhalatorii cu budesonidă se reflectă în mod normal în reducerea necesităţii utilizării corticosteroizilor orali, dar pacienţii care sunt transferaţi de pe tratament cu corticosteroizi orali pot rămâne cu riscul afectării funcţiei suprarenale pentru o perioadă considerabilă de timp. După întreruperea tratamentului cu coticosteriozi sistemici, recuperarea poate necesita o perioada lungă de timp şi, de aceea, pacienţii corticodependenţi la care se înlocuieşte această terapie cu budesonidă administrată inhalator pot fi consideraţi pacienţi cu risc de afectare a funcţiei glandei suprarenale pentru o perioadă lungă de timp. În aceste circumstanţe, trebuie monitorizată regulat funcţia axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian.

Tratamentul de lungă durată cu doze mari de corticosteroizi inhalatori, în special cu doze mai mari decât cele recomandate, poate duce, de asemenea, la o supresie a funcţiei glandei suprarenale semnificativă clinic. Prin urmare, o terapie adițională cu corticosteroizi sistemici trebuie luată în considerare în timpul perioadelor de stres, cum sunt infecţiile severe sau intervenţiile chirurgicale programate. Reducerea rapidă a dozei de corticosteroizi poate induce o criză suprarenală acută. Semnele şi simptomele care pot fi observate în criza suprarenală acută pot fi oarecum vagi, dar pot include anorexie, durere abdominală, scădere în greutate, oboseală, cefalee, greaţă, vărsături, modificări ale stării de conştienţă, convulsii, hipotensiune arterială şi hipoglicemie.

Nu se recomandă întreruperea bruscă a tratamentului cu corticosteroizi sistemici adiţionali.

În timpul schimbării tratamentului de la terapie orală la Symbicort, poate fi observată o scădere a acţiunii corticosteroizilor sistemici, care poate duce la apariţia de simptome alergice sau artritice, cum sunt rinita, eczema şi durerea musculară şi articulară. În aceste cazuri trebuie iniţiat un tratament specific. În cazuri rare, la apariţia unor simptome, cum sunt oboseală, cefalee, greaţă şi vărsături, se poate suspecta un effect insuficient al glucocorticosteroizilor sistemici. În aceste cazuri este uneori necesară o creştere temporară a dozei de glucocorticosteroizi sistemici.

Pentru a reduce la minim riscul apariţiei unei infecţii candidozice orofaringiene (vezi pct. 4.8), pacienţii trebuie sfătuiţi să îşi clătească gura cu apă după inhalarea dozei.

Trebuie evitat tratamentul concomitent cu itraconazol şi ritonavir sau alţi inhibitori puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5). Dacă acest lucru nu este posibil, intervalul de timp dintre administrările medicamentelor care interacţionează trebuie prelungit pe cât posibil.

Symbicort trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu tireotoxicoză, feocromocitom, diabet zaharat, hipokaliemie netratată, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă, stenoză aortică subvalvulară idiopatică, hipertensiune arterială severă, anevrism sau alte afecţiuni cardiovasculare severe, cum sunt boala cardiacă ischemică, tahiaritmiile sau insuficienţa cardiacă severă.

Tratamentul pacienţilor cu interval QT prelungit trebuie făcut cu precauţie. Formoterolul în sine poate induce prelungirea intervalului QT.

Necesitatea administrării, precum şi doza de corticosteroizi inhalatori trebuie reevaluate la pacienţii cu tuberculoză pulmonară activă sau latentă, precum şi la cei cu infecţii fungice sau virale ale căilor respiratorii. Hipokaliemia potenţial gravă poate să apară ca urmare a administrării de doze mari de agonişti beta2- adrenergici. Tratamentul concomitent cu agonişti beta2-adrenergici şi medicamente care pot induce hipokaliemie sau pot potenţa un efect hipokaliemiant, de exemplu derivaţi xantinici, steroizi şi diuretice, poate contribui la un posibil efect hipokaliemiant al agonistului beta2-adrenergic. În aceste condiții, este recomandat ca valorile potasiului seric să fie monitorizate.

Similar tuturor agoniştilor beta2-adrenergici, trebuie luate în considerare determinări suplimentare ale glicemiei la pacienţii cu diabet zaharat.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Interacțiuni farmacocinetice

Inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicină, telitromicină, nefazodonă şi inhibitori ai proteazei HIV) pot creşte semnificativ concentraţia plasmatică a budesonidei, iar administrarea concomitentă trebuie evitată. Dacă acest lucru nu este posibil, intervalul de timp dintre administrarea inhibitorului şi budesonidei trebuie să fie cât mai mare posibil (vezi pct. 4.4).

Ketoconazolul, un inhibitor CYP3A4 puternic, administrat o dată pe zi în doză de 200 mg a crescut nivelele plasmatice ale budesonidei administrate oral concomitent (în doză unică de 3 mg) în medie de aproximativ şase ori. Când ketoconazolul s-a administrat la 12 ore după administrarea budesonidei, concentraţia a crescut în medie doar de trei ori, demonstrând că îndepărtarea timpilor de administrare poate reduce creşterea nivelelor plasmatice. Datele limitate despre această interacţiune pentru doze mari de budesonidă administrate inhalator arată că o creştere importantă a nivelelor plasmatice (în medie de patru ori) poate apărea dacă itraconazol 200 mg o dată pe zi este administrat concomitent cu budesonidă inhalatorie (în doză unică de 1000 μg).

Interacțiuni farmacodinamice

Blocantele beta-adrenergice pot reduce sau inhiba efectul formoterolului. Ca urmare, Symbicort nu trebuie administrat în asociere cu blocantele beta-adrenergice (inclusiv cele din picăturile oftalmice), cu excepţia cazurilor riguros motivate.

Tratamentul concomitent cu chinidină, disopiramidă, procainamidă, fenotiazină şi antidepresive triciclice poate determina prelungirea intervalului QTc şi creşterea riscului de apariţie a aritmiilor ventriculare.

În plus, L-Dopa, L-tiroxina, oxitocina şi alcoolul etilic pot afecta tolerabilitatea cardiacă faţă de β2- simpatomimetice.

Tratamentul concomitent cu inhibitori ai monoaminooxidazei, inclusiv cu medicamente cu proprietăţi similare, cum sunt furazolidona şi procarbazina, poate precipita reacţiile hipertensive.

Există un risc crescut de apariţie a aritmiilor la pacienţii aflaţi concomitent sub anestezie cu hidrocarburi halogenate.

Utilizarea concomitentă a altor medicamente beta-adrenergice sau anticolinergice poate avea un effect bronhodilatator aditiv.

Hipokaliemia poate creşte predispoziţia la aritmii la pacienţii trataţi cu glicozide digitalice.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea în timpul sarcinii la administrarea Symbicort sau la tratamentul concomitent cu formoterol şi budesonidă. Datele dintr-un studiu de dezvoltare embrio-fetală la şoarece nu au arătat niciun efect adiţional al utilizării combinaţiei.

Nu există date adecvate privind utilizarea formoterolului la femeile gravide. În studii privind efectele asupra funcţiei de reproducere la animale, formoterolul a provocat reacţii adverse, la valori foarte mari ale expunerii sistemice (vezi pct. 5.3).

Date cu privire la aproximativ 2000 de sarcini expuse nu au indicat creșterea riscului teratogen asociat utilizării budesonidei pe cale inhalatorie. În studiile la animale, glucocorticoizii au dovedit că induc apariția malformaţiilor (vezi pct. 5.3). Acest fapt nu pare a avea relevanţă în cazul dozelor recomandate la om.

De asemenea, studiile la animale au identificat o implicare a excesului prenatal de glucocorticoizi în creşterea riscurilor de întârziere a creşterii intrauterine, de boli cardiovasculare la vârsta adultă şi de modificări permanente ale densităţii receptorilor pentru glucocorticoizi, ale turnover-ului neurotransmiţătorilor şi ale comportamentului, la expuneri inferioare intervalului de doze teratogene.

În timpul sarcinii, Symbicort trebuie utilizat numai în cazul în care beneficiile depăşesc riscurile potenţiale.

Alăptarea

Budesonida este excretată în laptele matern. Cu toate acestea, la doze terapeutice, nu se anticipează niciun efect asupra copiilor alăptaţi. Nu se ştie dacă formoterolul trece în laptele matern. La şobolani, au fost detectate cantităţi mici de formoterol în laptele matern. Administrarea Symbicort la femeile care alăptează trebuie luată în considerare numai dacă beneficiul potenţial matern este mai mare decât oricare dintre riscurile posibile pentru sugar.

Fertilitatea

Nu există date disponibile priving potențialul efect al budesonidei asupra fertilității. Studiile privind efectele formoterolului asupra funcţiei de reproducere la animale au evidenţiat, în cazul expunerii sistemice mari, reducerea într-un anumit grad a fertilității la șobolanii masculi (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Symbicort nu are influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacții adverse

Deoarece Symbicort conţine atât budesonidă cât şi formoterol, poate să apară acelaşi tip de reacţii adverse ca şi cel raportat în cazul acestor medicamente administrate. Nu a fost observată o incidenţă crescută a reacţiilor adverse consecutiv administrării concomitente a celor doi compuşi. Cele mai frecvente reacţii adverse legate de medicament sunt reprezentate de reacţiile adverse previzibile ale terapiei β2-agoniste, cum sunt tremorul şi palpitaţiile. Acestea tind să fie uşoare şi dispar în mod obişnuit în decurs de câteva zile de tratament.

La pacienții cu BPOC au fost raportate cazuri de pneumonie după administrarea corticosteroizilor inhalatori.

Un studiu de caz controlat a arătat un risc crescut de pneumonie la pacienții nou-diagnosticati cu BPOC care încep tratamentul cu corticosteroizi inhalatori.

Reacţiile adverse, care au fost asociate budesonidei sau formoterolului, sunt prezentate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele se definesc ca: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (1/10000 şi < 1/1000) şi foarte rare (<1/10000).

Tabelul 1

Aparate, sisteme şi organe

Frecvenţă Reacţie adversă

Infecţii şi infestări Frecvente Infecţii candidozice orofaringiene

Tulburări ale sistemului imunitar

Rare Reacţii de hipersensibilitate imediată şi întârziată, de exemplu, exantem, urticarie, prurit, dermatită, angioedem şi reacţie anafilactică

Tulburări endocrine Foarte rare Sindrom Cushing, supresia glandelor suprarenale, întârzierea creşterii, scăderea densităţii minerale osoase

Tulburări metabolice și de nutriție

Rare Hipokaliemie

Foarte rare Hiperglicemie

Tulburări psihice Mai puțin frecvente Agresivitate, hiperactivitate psihomotorie, anxietate, tulburări de somn

Foarte rare Depresie, tulburări de comportament (mai ales la copii)

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente Cefalee, tremor

Mai puțin frecvente Ameţeli

Foarte rare Tulburări ale gustului

Tulburări oculare Foarte rare Cataractă și glaucom

Tulburări cardiace Frecvente Palpitaţii

Mai puţin frecvente Tahicardie

Rare Aritmii cardiace, de exemplu, fibrilaţie atrială,

tahicardie supraventriculară, extrasistole

Foarte rare Angină pectorală, prelungirea intervalului QTc

Tulburări vasculare Foarte rare Variaţii ale tensiunii arteriale

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Frecvente Iritaţie uşoară la nivelul faringelui, tuse, răguşeală

Rare Bronhospasm

Tulburări gastrointestinale Mai puţin frecvente Greaţă

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puţin frecvente Echimoze

Tulburări musculoscheletice

şi ale ţesutului

conjunctiv

Mai puţin frecvente Crampe musculare

Infecţii candidozice orofaringiene sunt datorate depunerii medicamentului la acest nivel. Sfătuirea

pacientului să-şi clătească gura după fiecare doză va minimiza riscul. Infecţiile candidozice orofaringiene

răspund, de regulă, la tratament topic antifungic fără a necesita întreruperea corticosteroidului administrat pe cale inhalatorie.

Similar celorlalte terapii administrate inhalator, poate apărea, în cazuri foarte rare, care afectează mai puţin de 1 din 10000 pacienţi, bronhospasmul paradoxal cu intensificarea imediată a wheezing-ului şi apariția dificultăților la respirație după administrarea dozei. Bronhospasmul paradoxal răspunde la bronhodilatatoare cu acţiune rapidă administrate inhalator şi trebuie tratat imediat. Administrarea Symbicort trebuie întreruptă imediat, tratamentul trebuie reevaluat şi, dacă este necesar, se instituie o terapie alternativă (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse sistemice ale corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie pot apărea, în special, la doze mari prescrise pe perioade lungi de timp. Probabilitatea de apariție a acestor efecte este mult mai mica decât în cazul corticosteroizilor administraţi oral. Posibilele reacţii adverse sistemice includ sindromul Cushing, caracteristici cushingoide, supresia suprarenală, retard de creştere la copii şi adolescenţi, scăderea densităţii minerale osoase, cataractă şi glaucom. Mai pot apărea sensibilitatea crescută la infecţii şi afectarea capacităţii de adaptare la stres. Aceste reacţii sunt probabil dependente de doză, timpul de expunere, expunerea concomitentă sau anterioară la corticosteroizi şi sensibilitatea individuală.

Tratamentul cu β2-agonişti poate avea ca rezultat creşterea valorilor plasmatice ale insulinei, acizilor graşi liberi, glicerolului şi corpilor cetonici.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Este foarte probabil ca supradozajul formoterolului să fie urmat de dezvoltarea unor reacţii adverse tipice agoniştilor β2-adrenergici: tremor, cefalee, palpitaţii. Simptomele raportate în cazuri izolate sunt tahicardie, hiperglicemie, hipokaliemie, prelungirea intervalului QTc, aritmii, greaţă şi vărsături. Poate fi indicat tratament simptomatic şi de susţinere a funcţiilor vitale. Doza de 90 micrograme de formoterol administrate în decurs de trei ore pacienţilor cu obstrucţie bronşică acută nu a ridicat probleme legate de siguranţa terapeutică.

Supradozajul acut al budesonidei, chiar şi în doze excesive, nu pare a reprezenta o problemă clinică. În cazul utilizării cronice în doze excesive, pot să apară reacţii adverse sistemice ale glucocorticoizilor, cum sunt hipercorticismul şi supresia glandelor suprarenale.

Dacă terapia cu Symbicort trebuie întreruptă datorită supradozajului formoterolului, trebuie luată în considerare asigurarea unui tratament adecvat cu corticosteroizi pe cale inhalatorie.

  1. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: adrenergice şi alte medicamente pentru tratamentul bolilor respiratorii obstructive: adrenergice, inhalatorii, codul ATC: R03AK07

Mecanism de acțiune și efecte farmacodinamice

Symbicort conține formoterol și budesonidă, care au moduri diferite de acțiune și prezintă efecte aditive în ceea ce privește reducerea exacerbărilor BPOC.

Budesonidă

Budesonida este un glucocorticosteroid care, atunci când este administrat pe cale inhalatorie, are o acţiune antiinflamatorie dependentă de doză la nivelul căilor aeriene, având drept rezultat reducerea simptomatologiei şi exacerbărilor BPOC. Budesonida administrată pe cale inhalatorie se asociază cu mai puţine reacţii adverse severe decât corticosteroizii administraţi pe cale sistemică. Mecanismul exact răspunzător pentru acest efect antiinflamator al glucocorticosteroizilor nu este cunoscut.

Formoterol

Formoterolul este un agonist β2-adrenergic selectiv care, atunci când este administrat pe cale inhalatorie, determină relaxarea rapidă şi de lungă durată a musculaturii netede bronşice la pacienții cu obstrucție a căilor respiratorii. Efectul bronhodilatator este dependent de doză, cu debutul efectului la aproximativ 1-3 minute de la inhalare. Durata efectului este de cel puţin 12 ore după administrarea unei doze unice.

Eficacitate și siguranță clinică

Eficacitatea și siguranța Symbicort (suspensie de inhalat presurizată) 160 micrograme/4,5 micrograme în tratamentul symptomatic al pacienților cu BPOC au fost evaluate în două studii clinice cu durata de 12 luni (Studiile 001 și 003) și într-un studiu cu durata de 6 luni (Studiul 002). Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme, 2 inhalații de două ori pe zi, a fost comparat cu doza corespunzătoare de fumarat de formoterol dihidrat (4,5 μg, 2 inhalații de două ori pe zi) în Studiile 001, 002 și 003 și cu doza corespunzătoare de budesonide (160 μg, 2 inhalații de două ori pe zi) în Studiul 002.

Obiectivul primar a fost evaluarea VEMS pre-doză și VEMS la 1 oră post-doză (Studiile 001 și 002) și a exacerbărilor BPOC (Studiul 003). În total, în cele 3 studii au fost randomizați 4887 de pacienți cu BPOC moderat sau sever, din care 1178 au primit Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme. În toate cele trei studii, unul dintre criteriile de includere a fost VEMS <50% din valoarea normală prezisă. În perioada de screening a studiilor, valoarea mediană a VEMS post-bronhodilatator a fost 39% din valoarea prezisă.

În studiile 001 și 002, Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme a fost superior placebo în ceea ce privește valorile VEMS post-doză (creștere medie cu 180 ml și, respectiv, 170 ml) și pre-doză (minim) (creștere medie cu 90 ml și, respectiv, 80 ml)

De asemenea, în studiile 001 și 002, Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme a fost superior față de formoterol în ceea ce privește valorile VEMS post-doză (creștere medie cu 30 ml și, respectiv, 40 ml) și predoză (minim) (creștere medie cu câte 40 ml).

În primul studiu cu durata de 12 luni (001), Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme a determinat reducerea semnificativă statistic și clinic a exacerbărilor severe (definite ca agravarea simptomelor BPOC, care a necesitat utilizarea corticosteroizilor orali și/sau spitalizare), cu o reducere de 37% a ratei exacerbărilor (p<0,001) comparativ cu placebo și reducere de 25% a ratei exacerbărilor (p=0,004) comparativ cu formoterol. Symbicort a redus semnificativ riscul de apariție a primei exacerbări severe cu 34% comparativ cu placebo (p<0,001) și cu 23% comparativ cu formoterol (p=0,015).

De asemenea, Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme a redus semnificativ dificultățile la respirație, utilizarea zilnică a medicației la nevoie, trezirile pe timpul nopții și a îmbunătățit calitatea vieții asociată stării de sănătate (măsurată prin scorul total al Chestionarului St. George al simptomelor respiratorii) comparativ cu placebo în ambele studii.

Măsurarea seriată a valorilor VEMS pe 12 ore a fost obținută în subseturi de pacienți, în ambele studii, 001 și 002. Timpul median până la debutul bronhodilatației (creștere >15% a valorii VEMS) a fost de 5 minute la pacienții care au primit Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme. Creșterea maximală a VEMS a fost observată la aproximativ 2 ore post-doză, iar efectul bronhodilatator post-doză s-a menținut în general pe o perioadă de 12 ore.

În cel de al doilea studiu cu durata de 12 luni (003), Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme a determinat reducerea semnificativă statistic a exacerbărilor severe comparativ cu formoterol, cu o reducere de 35% a numărului exacerbărilor (p<0,001) și cu 21% a riscului de apariție a primei exacerbări (p=0,026).

Tratamentul a fost bine tolerat. Evaluarea siguranței în cele 3 studii a arătat că profilul de siguranță Symbicort a fost similar profilului stabilit al Symbicort Turbuhaler și componentelor budesonidă și formoterol administrate inhalator.

Copii și adolescenți

Nu există date relevante privind utilizarea Symbicort 160 micrograme/4,5 micrograme la copii sau adolescenți în tratamentul simptomatic al BPOC.

5.2 Proprietăți farmacocinetice

Absobție

După administrarea Symbicort (suspensie de inhalat presurizată) 160 micrograme/4,5 micrograme (două sau patru inhalații de două ori pe zi) timp de 5 zile la voluntari sănătoși, concentrațiile plasmatice de budesonide au crescut în general direct proporțional cu doza. Indexul de acumulare pentru grupul care a primit două inhalații de două ori pe zi a fost 1,32 pentru budesonidă și 1,77 pentru formoterol.

Într-un studiu cu doză unică, pacienților cu BPOC le-au fost administrate 12 inhalații de Symbicort (suspensie de inhalat presurizată) 80/4,5 μg (doză totală 960/54 μg). Valoarea medie a concentrației plasmatice de vârf pentru budesonidă de 3,3 mmol/l a fost observată la 30 de minute după administrare, iar valoarea medie a concentrației plasmatice de vârf pentru formoterol de 167 pmol/l a fost obținută rapid la 15 minute după administrare.

Într-un studiu cu doză unică, 8 inhalații de Symbicort (suspensie de inhalat presurizată) 160 micrograme/4,5 micrograme (doză totală 1280/36 μg) și Symbicort Turbuhaler 160 micrograme/4,5 micrograme (doză totală 1280/36 μg) au fost administrate la voluntari sănătoși. Symbicort (suspensie de inhalat presurizată) a eliberat în circulația sistemică o cantitate de substanță activă comparabilă cu Symbicort Turbuhaler. ASC pentru component budesonidă din Symbicort (suspensie de inhalat presurizată) a fost 116% din comparatorul Turbuhaler.

Nu există dovezi ale interacțiunilor farmacocinetice între budesonidă și formoterol.

Distribuție și metabolizare

Legarea de proteinele plasmatice se face în proporţie de aproximativ 50% pentru formoterol şi 90% pentru budesonidă.Volumul de distribuţie este de aproximativ 4 l/kg în cazul formoterolului şi 3 l/kg în cazul budesonidei. Formoterolul este inactivat prin intermediul unor reacţii de conjugare (are loc formarea metaboliţilor activi O-demetilaţi şi deformilaţi, însă aceştia sunt observaţi în principal sub forma conjugaţilor inactivi). Budesonida suferă un amplu proces (în proporţie de aproximativ 90%) de metabolizare la primul pasaj hepatic în metaboliţi cu activitate glucocorticoidă mică. Activitatea glucocorticoidă a metaboliţilor principali, 6-beta-hidroxi-budesonidă şi 16-alfa-hidroxi-prednisolon, reprezintă mai puţin de 1% din cea a budesonidei. Nu există dovezi ale unor interacţiuni metabolice sau ale unor reacţii de deplasare de pe proteinele plasmatice între formoterol şi budesonidă.

Eliminare

Cea mai mare parte din doza de formoterol este transformată prin metabolizare hepatică, apoi este eliminate pe cale renală. După inhalare, 8-13% din doza eliberată de formoterol este excretată prin urină sub formă nemetabolizată. Formoterolul prezintă un clearance sistemic mare (aproximativ 1,4 l/minut) şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este în medie de 17 ore.

Budesonida este eliminată prin metabolizare, catalizată în principal de enzimele CYP3A4. Metaboliţii budesonidei sunt eliminaţi prin urină ca atare sau sub formă conjugată. În urină au fost detectate numai cantităţi neglijabile de budesonidă nemodificată. Budesonida prezintă o valoare mare a clearance-ului sistemic (aproximativ 1,2 l/minut) şi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare după administrare intravenoasă este în medie de 4 ore.

Farmacocinetica budesonidei sau a formoterolului la pacienţii cu insuficienţă renală este necunoscută.

Expunerea la budesonidă şi formoterol poate fi crescută la pacienţii cu afecţiuni hepatice.

Linearitate/Non-linearitate

Expunerea sistemică la budesonidă și formoterol se corelează linear cu doza administrată.

5.3 Date preclinice de siguranță

Toxicitatea observată în cadrul studiilor la animale cu budesonidă şi formoterol, administrate separat sau în combinaţie, a constat în efectele asociate acţiunii farmacologice exagerate.

În studiile privind efectele asupra funcţiei de reproducere la animale, corticosteroizii, cum este budesonida, au determinat apariția unor malformaţii congenitale (palatoschizis, malformaţii scheletice). Cu toate acestea, aceste rezultate din studii experimentale la animale nu par a avea relevanţă la om în cazul administrării în dozele recomandate. Studiile privind efectele formoterolului asupra funcţiei de reproducere la animale au evidenţiat reducerea într-un anumit grad a fertilității şobolanilor masculi în cazul expunerii sistemice mari, pierderea produsului de implantare, precum şi o rată redusă a supravieţuirii precoce postnatale şi scăderea greutăţii la naştere, în cazul unor expuneri sistemice considerabil mai mari decât cele realizate în practica clinică. Cu toate acestea, aceste rezultate experimentale la animale nu par a avea relevanţă la om.

Datele preclinice privind propulsorul HFA 227, care nu conține CFC, nu au arătat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenționale de siguranță farmacologică, toxicitate la doze repetate, genotoxicitate, de evaluare a potențialului carcinogenic și toxicitate asupra funcției de reproducere și a dezvoltării.

  1. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Povidonă K 25

Macrogol 1000

Apafluran (HFA 227)

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

Perioada de valabilitate pentru Symbicort, în forma de prezentare pentru comercializare, este de 2 ani.

Perioada de valabilitate după prima deschidere este de 3 luni.

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

Pentru cele mai bune rezultate, acest medicament trebuie să fie la temperatura camerei înainte de utilizare. A nu se congela; a nu se păstra la frigider. A se proteja de îngheț și ferit de lumina directă a soarelui.

Acoperiți piesa bucală cu capacul cu fermitate și fixați-o în poziția corespunzătoare, după utilizarea inhalatorului.

Ca în cazul celor mai multe medicamente inhalatorii furnizate în flacoane presurizate, efectul terapeutic al acestui medicament scade atunci când flaconul este rece. Medicamentul trebuie să fie la temperatura camerei înainte de utilizare. Flaconul conține un lichid presurizat. A nu se expune la temperaturi mai mari de 50°C. A nu se perfora flaconul. Inhalatorul nu trebuie spart, perforat sau ars, chiar dacă pare gol.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Un flacon presurizat care cuprinde un recipient căptușit la interior cu aluminiu, închis cu o valvă cu sistem de măsurare și atașat unui indicator al dozelor. Flaconul este inclus într-un dispozitiv inhalator roșu de plastic, cu o piesă bucală și capac de plastic gri, pentru protecție împotriva prafului. Fiecare inhalator eliberează 120 de doze de budesonidă/fumarat de formoterol dihidrat 160/4,5 micrograme după armarea inițială. Fiecare inhalator este ambalat individual într-o pungă de folie laminată care conține un desicant.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale.

  1. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suedia

  1. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

8942/2016/01

  1. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări – Mai 2016

  1. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Mai 2016__