VIMOVO comprimate 500 mg/20 mg Rezumatul caracteristicilor produsului

Vimovo
Vimovo

 VIMOVO 500 mg/20 mg comprimate Rezumatul caracteristicilor produsului

  1. 1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

VIMOVO 500 mg/20 mg comprimate cu eliberare modificată

  1. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat cu eliberare modificată conţine naproxen 500 mg şi esomeprazol (sub formă de sare de magneziu trihidrat) 20 mg.

Scanexpert - Centre de excelentă în imagistică

Excipient(ţi) cu efect cunoscut:

VIMOVO conţine parahidroxibenzoat de metil 0,02 mg şi parahidroxibenzoat de propil 0,01 mg (vezi pct. 4.4 şi 6.1).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

  1. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat cu eliberare modificată

Comprimatul conţine naproxen enterosolubil (gastrorezistent) şi esomeprazol filmat.

Comprimate ovale, biconvexe, de culoare galbenă, inscripţionate cu cerneală neagră cu „500/20”, cu dimensiunea de 18×9,5 mm.

  1. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

VIMOVO este indicat la adulţi pentru tratamentul simptomatic al osteoartritei, poliartritei reumatoide şi spondilitei anchilozante la pacienţii cu risc de apariţie a ulcerului gastric şi/sau duodenal ca urmare a administrării medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi atunci când tratamentul cu doze mai mici de naproxen sau alte AINS este considerat insuficient.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza recomandată este de 1 comprimat (500 mg/20 mg) de două ori pe zi.

Reacţiile adverse care apar în urma administrării naproxen pot fi reduse la minim prin utilizarea celei mai mici doze eficiente pentru cea mai scurtă perioadă de timp posibilă (vezi pct. 4.4). La pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu un AINS, trebuie avută în vedere o doză zilnică mai mică de naproxen sau alt AINS.

Atunci când doza zilnică totală de 1000 mg de naproxen (500 mg de două ori pe zi) nu este considerate adecvată, trebuie utilizate regimuri terapeutice alternative cu doze mai mici de naproxen sau alte AINS sub formă de combinaţie non-fixă.

Tratamentul trebuie continuat pentru atingerea obiectivelor individuale de tratament, trebuie revizuit periodic şi întrerupt în cazul în care nu se observă niciun beneficiu sau apare o înrăutățire a stării pacientului.

Având în vedere eliberarea întârziată a naproxenului din formula enterosolubilă (3-5 ore), VIMOVO nu trebuie utilizat pentru tratamentul afecţiunilor dureroase acute (precum durere dentară). Cu toate acestea, puseele din osteoartrită, poliartrita reumatoidă şi spondilita anchilozantă pot fi tratate cu VIMOVO.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată,VIMOVO trebuie administrat cu precauţie şi trebuie monitorizată cu atenţie funcţia renală. Trebuie avută în vedere reducerea dozei zilnice totale de naproxen (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Atunci când doza zilnică totală de 1000 mg (500 mg de două ori pe zi) de naproxen nu este considerată corespunzătoare, trebuie utilizate regimuri terapeutice alternative cu doze mai mici de naproxen sau alte AINS sub formă de combinaţie non-fixă şi, în plus, necesitatea continuării tratamentului protector gastric trebuie reevaluată.

VIMOVO este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/minut) deoarece la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi la cei care efectuează şedinţe de dializă s-a observat acumularea metaboliţilor naproxenului (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, VIMOVO trebuie administrat cu precauţie şi trebuie monitorizată cu atenţie funcţia hepatică. Trebuie avută în vedere reducerea dozei zilnice totale de naproxen (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Atunci când doza zilnică totală de 1000 mg de naproxen (500 mg de două ori pe zi) nu este considerată adecvată, trebuie utilizate regimuri terapeutice alternative cu doze mai mici de naproxen sau alte AINS sub formă de combinaţie non-fixă, în plus, necesitatea continuării tratamentului protector gastric trebuie reevaluată.

VIMOVO este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Vârstnici (>65 ani)

Pacienţii vârstnici sunt expuşi unui risc crescut de a apariţie a consecinţelor grave ale reacţiilor adverse (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Atunci când doza zilnică totală de 1000 mg (500 mg de două ori pe zi) de naproxen nu este considerată adecvată (de exemplu la pacienţi vârstnici cu funcţie renală alterată sau greutate corporală scăzută), trebuie utilizat un tratament cu doze mai mici de naproxen sau alte AINS sub formă de combinaţie non-fixă şi, în plus, necesitatea continuării tratamentului protector gastric trebuie reevaluată.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea VIMOVO la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Comprimatul VIMOVO trebuie înghiţit întreg, cu apă şi nu trebuie rupt, mestecat sau sfărâmat.

Se recomandă ca VIMOVO să fie administrat cu cel puţin 30 minute înainte de a consuma alimente (vezi pct. 5.2).

4.3 Contraindicaţii

  • Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la derivaţii de benzimidazol
  • Antecedente de astm bronşic, urticarie sau reacţii alergice induse de administrarea acidului acetilsalicilic sau a altor AINS (vezi pct. 4.4)
  • Trimestrul al treilea de sarcină (vezi pct. 4.6)
  • Insuficienţă hepatică severă (de exemplu Child-Pugh C)
  • Insuficienţă cardiacă severă
  • Insuficienţă renală severă
  • Ulcer peptic activ (vezi pct. 4.4, Efecte gastrointestinale, Naproxen”)
  • Hemoragii digestive, hemoragii cerebrovasculare sau alte tulburări de coagulare (vezi pct. 4.4, „Efecte hematologice”)
  • VIMOVO nu trebuie utilizat concomitent cu atazanavir şi nelfinavir (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Atenţionări şi precauţii generale

Administrarea VIMOVO în asociere cu alte AINS, inclusiv cu inhibitori selectivi de ciclooxigenază-2, trebuie evitată din cauza riscurilor cumulate de a induce reacţii adverse grave caracteristice AINS.

VIMOVO poate fi administrat în asociere cu acid acetilsalicilic în doze mici (vezi, de asemenea, pct. 4.5.).

Reacţiile adverse pot fi reduse la minim prin utilizarea celei mai mici doze eficace pentru cea mai scurtă perioadă de timp necesară controlării simptomelor (vezi pct. 4.2, şi riscurile gastrointestinale şi cardiovasculare prezentate mai jos).

Atunci când doza zilnică totală de 1000 mg de naproxen (500 mg de două ori pe zi) nu este considerate adecvată, trebuie utilizate regimuri terapeutice alternative cu doze mai mici de naproxen sau alte AINS sub formă de combinaţie non-fixă, în plus, necesitatea continuării tratamentului protector gastric trebuie reevaluată.

Factorii de risc pentru dezvoltarea complicaţiilor gastrointestinale la AINS includ vârsta înaintată, administrarea concomitentă de anticoagulante, corticosteroizi, alte AINS incluzând acid acetilsalicilic în doze mici, boală cardiovasculară invalidantă, infecţie cu Helicobacter pylori şi antecedente de ulcer gastric şi/sau duodenal şi sângerare la nivel gastrointestinal superior.

La pacienţii cu următoarele afecţiuni, naproxen trebuie administrat după o analiză atentă a raportului beneficiu/risc:

  • porfirii induse
  • lupus eritematos sistemic şi boală mixtă a ţesutului conjunctiv. Aceşti pacienţi pot prezenta un risc crescut de meningită aseptică. Pacienţii trataţi timp îndelungat (în special cei trataţi mai mult de un an) trebuie monitorizaţi periodic. VIMOVO conţine cantităţi foarte mici de parahidroxibenzoat de metil şi parahidroxibenzoat de propil care pot provoca reacţii alergice (posibil întârziate) (vezi pct. 2 şi 6.1).

Vârstnici

Naproxen

Vârstnicii prezintă o frecvenţă crescută de apariţie a reacţiilor adverse, în special a sângerărilor şi perforaţiilor gastrointestinale care pot fi letale (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Componenta de esomeprazol a VIMOVO a redus incidenţa ulcerului la vârstnici.

Efecte gastrointestinale

Naproxen

Hemoragii, ulceraţii sau perforaţii gastrointestinale care pot fi letale au fost raportate în legătură cu toate AINS, în orice moment al tratamentului, cu sau fără simptome de alarmă sau antecedente gastrointestinale grave.

Riscul de hemoragii, ulceraţii sau perforaţii gastrointestinale este mai mare odată cu creşterea dozelor de AINS; la pacienţii cu antecedente de ulcer, în special în cazul ulcerelor complicate cu hemoragie sau perforaţie (vezi pct. 4.3), şi la vârstnici. La aceşti pacienţi, tratamentul trebuie iniţiat cu cea mai mică doză disponibilă. La aceşti pacienţi, precum şi la pacienţii care necesită tratament în asociere cu acid acetilsalicilic în doze mici sau cu alte medicamente care pot creşte riscul de reacţii adverse gastrointestinale, trebuie avut în vedere tratamentul în asociere cu protectoare gastrice (de exemplu misoprostol sau inhibitori ai pompei de protoni) (vezi mai jos şi pct. 4.5). Componenta esomeprazol a VIMOVO este un inhibitor al pompei de protoni.

Pacienţii cu antecedente de toxicitate gastrointestinală, în special vârstnicii, trebuie să raporteze orice simptome abdominale neobişnuite (în special sângerări gastrointestinale), mai ales în stadiile iniţiale ale tratamentului.

Este necesară precauţie în cazul pacienţilor la care se administrează AINS în asociere cu medicamente care pot creşte riscul de apariţie a ulceraţilor sau sângerării, cum sunt corticosteroizi orali, anticoagulante precum warfarină, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei sau medicamente antiagregante plachetare precum acid acetilsalicilic (pentru informaţii privind utilizarea VIMOVO în asociere cu doze mici de acid acetilsalicilic, vezi pct. 4.5).

Complicaţiile ulcerului, precum hemoragie, perforaţie şi obstrucţie nu au făcut obiectul studiilor clinice cu VIMOVO.

Atunci când la pacienţii cărora li se administrează VIMOVO apar sângerări sau ulceraţii gastrointestinale, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.3).

AINS trebuie administrate cu precauţie la pacienţii cu antecedente de afecţiuni gastrointestinale (colită ulcerativă, boală Crohn) deoarece pot determina exacerbarea acestor afecţiuni (vezi pct. 4.8 – „Reacţii adverse”).

Esomeprazol

În prezenţa oricărui simptom de alarmă (de exemplu scădere ponderală semnificativă neintenţionată, vărsături recurente, disfagie, hematemeză sau melenă) şi dacă se suspicionează sau se confirm prezenţa ulcerului gastric, trebuie exclusă malignitatea, deoarece tratamentul cu esomeprazol sare de magneziu poate ameliora simptomele şi întârzia diagnosticul.

Dispepsia poate să apară în pofida adăugării de esomeprazol la formula conţinută în comprimat (vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni poate determina un risc uşor crescut de infecţii gastrointestinale cu germeni precum Salmonella şi Campylobacter (vezi pct. 5.1).

Similar tuturor medicamentelor care inhibă secreţia acidă, esomeprazolul poate reduce absorbţia vitaminei B12 (ciancobalamină) din cauza hipoclorhidriei sau aclorhidriei. Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii care urmează tratament de lungă durată şi care au depozite reduse din această vitamină în Organism sau cu factori de risc pentru absorbţia scăzută de vitamina B12.

Efecte cardiovasculare şi cerebrovasculare

Naproxen

La pacienţii cu antecedente de hipertensiune arterială şi/sau insuficienţă cardiacă congestivă uşoară până la moderată se impun monitorizare şi consiliere corespunzătoare, deoarece au fost raportate retenţie de lichide şi edeme în asociere cu tratamentul cu AINS.

Studiile clinice şi datele epidemiologice sugerează faptul că utilizarea coxibilor şi unora dintre AINS (în special în doze mari şi în cazul tratamentului de lungă durată) se poate asocia cu un risc uşor crescut de apariţie a evenimentelor trombotice arteriale (de exemplu infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Deşi datele sugerează că administrarea naproxen (1000 mg pe zi) poate fi asociată cu un risc mai scăzut, un anumit grad de risc nu poate fi exclus.

Pacienţii cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, insuficienţă cardiacă congestivă, cardiopatie ischemică diagnosticată, arteriopatie periferică şi/sau boală cerebrovasculară trebuie trataţi cu naproxen numai după o analiză atentă. O analiză similară trebuie efectuată înainte de iniţierea tratamentului de lungă durată la pacienţii cu factori de risc pentru evenimente cardiovasculare (de exemplu hipertensiune arterială, hiperlipidemie, diabet zaharat, fumat).

Efecte renale

Naproxen

Administrarea de lungă durată a AINS a determinat necroză papilară renală şi alte leziuni renale.

Toxicitatea renală a fost observată, de asemenea, la pacienţii la care prostaglandinele renale au un rol compensator în menţinerea perfuziei renale. La aceşti pacienţi administrarea de AINS poate determina reducerea dependentă de doză a formării prostaglandinei şi, secundar, a fluxului sanguin renal, care poate precipita decompensarea renală simptomatică. Pacienţii cu risc crescut pentru această reacţie sunt cei cu insuficienţă renală, hipovolemie, insuficienţă cardiacă, disfuncţie hepatică, depleţie sodică, pacienţii care utilizează diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau antagonişti ai receptorilor angiotensinei II şi vârstnici. De regulă, după întreruperea tratamentului cu AINS, se revine la starea anterioară instituirii acestuia (vezi, de asemenea, mai jos, precum şi pct. 4.2 şi 4.5).

Administrarea la pacienţii cu insuficienţă renală

Având în vedere faptul că naproxenul şi metaboliţii acestuia sunt eliminaţi în mare măsură (95%) prin urină, prin filtrare glomerulară, naproxen trebuie administrat cu prudenţă deosebită la pacienţii cu insuficienţă renală şi se recomandă monitorizarea creatininemiei şi/sau a clearance-ului creatininei la aceşti pacienţi. VIMOVO estecontraindicat la pacienţii cu un clearance iniţial al creatininei mai mic de 30 ml/minut (vezi pct. 4.3).

Hemodializa nu scade concentraţia plasmatică a naproxenului, din cauza gradului ridicat de legare de

proteinele plasmatice.

La unii pacienţi, în special la cei la care fluxul sanguin renal este compromis din cauza depleţiei volumului extracelular, cirozei hepatice, restricţiei de sodiu, insuficienţei cardiace congestive şi bolii renale preexistente, funcţia renală trebuie evaluată înainte şi în timpul tratamentului cu VIMOVO. Unii pacienţi vârstnici la care se anticipează o funcţie renală afectată, precum şi pacienţii care utilizează diuretice, inhibitori ai ECA, sau antagonişti ai receptorilor angiotensinei II se încadrează,de asemenea, în această categorie. Trebuie avută în vedere reducerea dozei zilnice pentru a evita posibilitatea unei acumulări excesive a metaboliţilor naproxenului la aceşti pacienţi.

Efecte hepatice

La pacienţii care utilizează AINS pot să apară creşteri la limită a rezultatelor unuia sau mai multor teste funcţionale hepatice. Tulburările hepatice pot fi mai degrabă rezultatul hipersensibilităţii decât al toxicităţii directe. Au fost raportate cazuri rare de reacţii hepatice severe, incluzând icter şi hepatită fulminantă letală, necroză hepatică şi insuficienţă hepatică, unele dintre acestea cu evoluţie letală.

Sindrom hepatorenal

Administrarea de AINS poate fi asociată cu insuficienţa renală acută la pacienţii cu ciroză hepatică severă.

Aceşti pacienţi prezintă frecvent coagulopatii asociate, cauzate de sinteza inadecvată de factori de coagulare. Efectul antiplachetar asociat naproxenului poate duce la creşteri suplimentare ale riscului de sângerări severe la aceşti pacienţi.

Efecte hematologice

Naproxen

Pacienţii cu tulburări de coagulare sau cărora li se administrează medicamente care interferă cu hemostaza, trebuie monitorizaţi atent dacă li se administrează medicamente care conţin naproxen.

Pacienţii cu risc crescut de sângerare şi care urmează terapie anticoagulantă completă (de exemplu anticoagulante cumarinice) pot prezenta risc crescut de sângerare dacă li se administrează concomitant medicamente care conţin naproxen (vezi pct. 4.5).

Naproxenul scade agregarea plachetară şi prelungeşte timpul de sângerare. Acest efect trebuie avut în vedere atunci când se măsoară timpii de sângerare.

Dacă la pacienţii la care se administrează VIMOVO apare o hemoragie activă şi semnificativă din punct de vedere clinic, de orice cauză, tratamentul trebuie întrerupt.

Efecte oculare

Naproxen

Din cauza evenimentelor adverse constatate în studiile la animale efectuate cu AINS se recomandă efectuarea unui consult oftalmologic în cazul oricărei modificări sau tulburări de vedere.

Efecte dermatologice

Naproxen

Foarte rar au fost raportate reacţii cutanate grave, unele letale, inclusiv dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică în asociere cu administrarea AINS (vezi pct. 4.8). Se pare că pacienţii au cel mai mare risc de apariţie a acestor reacţii adverse la începutul tratamentului, debutul reacţiei survenind în majoritatea cazurilor în prima lună de tratament. Tratamentul cu VIMOVO trebuie întrerupt imediat la primul semn de erupţie cutanată, leziuni mucoase sau orice alt semn de

hipersensibilitate.

Esomeprazol:

Inhibitorii de pompă de protoni sunt asociați cu cazuri foarte rare de LECS. Dacă apar leziuni, mai ales în zonele expuse la soare ale pielii, și dacă acestea sunt însoțite de artralgie, pacientul trebuie să se adreseze imediat medicului, iar profesionistul în domenul sănătății trebuie să ia în considerare oprirea administrării VIMOVO. Apariţia LECS după tratamentul anterior cu un inhibitor de pompă de protoni poate crește riscul de LECS în cazul utilizării altor inhibitori de pompă de protoni.

Reacţii anafilactice (anafilactoide)

Naproxen

La pacienţii susceptibili pot să apară reacţii de hipersensibilitate. Reacţiile anafilactice (anafilactoide) pot să apară la pacienţii cu antecedente de hipersensibilitate sau expunere la acid acetilsalicilic, alte AINS sau medicamente care conţin naproxen. De asemenea, acestea pot să apară la persoane cu antecedente de angioedem, reactivitate bronhospastică (de exemplu astm bronşic), rinită şi polipi nazali.

Astm bronşic preexistent

Naproxen

Administrarea acidului acetilsalicilic la pacienţii cu astm bronşic sensibil la acid acetilsalicilic a fost asociată cu bronhospasm sever care poate fi letal. Deoarece la pacienţii cu sensibilitate la acid acetilsalicilic a fost raportată reactivitatea încrucişată, inclusiv bronhospasm, între acid acetilsalicilic şi alte AINS, VIMOVO nu trebuie administrat la aceşti pacienţii cu sensibilitate la acid acetilsalicilic (vezi pct. 4.3) şi trebuie administrat cu precauţie la pacienţi cu astm bronşic preexistent.

Inflamaţie

Naproxen

Efectele antipiretice şi antiinflamatorii ale naproxenului pot reduce febra şi alte semne de inflamaţie, scăzând astfel utilitatea acestora ca semne pentru stabilirea diagnosticului.

Fertilitatea la femei

Similar oricărui medicament despre care se cunoaşte că inhibită ciclooxigenaza/sinteza de prostaglandine, utilizarea VIMOVO poate afecta fertilitatea la femei şi nu este recomandată femeilor care intenţionează să rămână gravide. La femeile care au dificultăţi în a rămâne gravide sau care efectuează investigaţii pentru infertilitate, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului cu VIMOVO (vezi pct. 4.6).

Administrarea în asociere cu alte medicamente

Administrarea concomitentă de atazanavir cu inhibitori ai pompei de protoni nu este recomandată (vezi pct. 4.5). În cazul în care administrarea atazanavir în asociere cu un inhibitor al pompei de protoni este considerată inevitabilă, se recomandă monitorizarea clinică atentă (de exemplu determinarea viremiei), concomitent cu o creştere a dozei de atazanavir la 400 mg cu 100 mg de ritonavir; nu trebuie depăşită doza de 20 mg esomeprazol şi, prin urmare, VIMOVO nu trebuie administrat concomitent cu atazanavir (vezi pct. 4.3).

Esomeprazol este un inhibitor al CYP2C19. Atunci când se iniţiază sau se încheie tratamentul cu esomeprazol, trebuie avut în vedere potenţialul de interacţiuni cu medicamentele metabolizate pe calea izoenzimei CYP2C19. S-a observat o interacţiune între clopidogrel şi omeprazol (vezi pct. 4.5). Relevanţa clinică a acestei interacţiuni este incertă. Ca măsură de precauţie, administrarea concomitentă de esomeprazol şi clopidogrel trebuie descurajată.

Hipomagneziemia

Hipomagneziemia severă a fost raportată la pacienţii trataţi cu inhibitori ai pompei de protoni (IPP) precum esomeprazolul, pe o perioadă de cel puţin trei luni şi în cele mai multe cazuri pentru un an. Pot să apară manifestări grave ale hipomagneziemiei cum sunt oboseală, tetanie, delir, convulsii, ameţeli şi aritmie ventriculară, dar ele pot debuta insidios şi pot fi trecute cu vederea. La cei mai mulţi pacienţi afectaţi, hipomagneziemia a fost înbunătăţită după înlocuirea magneziului şi întreruperea administrării de inhibitori ai pompei de protoni.

La pacienţii la care se preconizeaza un tratament pe termen lungi sau care iau inhibitori ai pompei de protoni (IPP) cu digoxină sau cu medicamente care pot cauza hipomagneziemia (de exemplu diureticele), cadrele medicale trebuie să ia în considerare măsurarea concentraţiilor de magneziu înaintea începerii şi periodic în timpul tratamentului cu inhibitori ai pompei de protoni (IPP).

Fracturi osoase

Dacă sunt utilizaţi în special în doze ridicate şi pentru o perioadă lungă de timp (peste 1 an), inhibitorii pompei de protoni pot creşte uşor riscul fracturii de şold, articulatiei mâinii şi coloanei vertebrale, în special la vârstnici sau în prezenţa altor factori de risc recunoscuţi. Studiile observaţionale sugerează că inhibitorii pompei de protoni pot creşte riscul global de fractură cu 10-40% . Unele din aceste creşteri pot fi cauzate de alţi factori de risc. Pacienţii cu risc de osteoporoză trebuie îngrijiţi conform recomandărilor clinice curente şi trebuie să primească doze adecvate de vitamina D şi calciu.

Interferențe cu testele de laborator

Creșterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale cromograninei A (CgA) poate interfera cu investigațiile pentru tumorile neuroendocrine. Pentru a evita această interferență, tratamentul cu VIMOVO trebuie oprit temporar, pentru cel puțin cinci zile înainte de evaluarea CgA (vezi pct. 5.1). Dacă, după evaluarea inițială, valorile concentraţiilor plasmatice ale CgA și gastrinei nu revin la valorile din intervalul de referință, trebuie repetate evaluările la 14 zile de la întreruperea tratamentului cu inhibitor de pompă de protoni.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Contraindicaţii pentru administrarea concomitentă (vezi pct. 4.3)

Medicamente antiretrovirale

S-a raportat că omeprazolul, amestecul racemic dintre D+S omeprazol (esomeprazol), interacţionează cu o unele medicamente antiretrovirale. Importanţa clinică şi mecanismele responsabile de aceste interacţiuni nu sunt întotdeauna cunoscute. Creşterea pH-ului gastric în timpul tratamentului cu omeprazol poate modifica absorbţia medicamentului antiretroviral. Alte posibile mecanisme ale interacţiunilor sunt pe calea izoenzimei CYP2C19. Pentru unele medicamente antiretrovirale, cum sunt atazanavir şi nelfinavir, s-au raportat concentraţii plasmatice scăzute în cazul administrării concomitente cu omeprazol.

Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg o dată pe zi) cu atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg la voluntari sănătoşi a determinat o reducere substanţială a expunerii la atazanavir (scădere de aproximativ 75% a ASC, Cmax şi Cmin). Creşterea dozei de atazanavir la 400 mg nu a compensat impactul omeprazolului asupra expunerii la atazanavir. Administrarea concomitentă de omeprazol (40 mg pe zi) a redus valorile medii ale ASC, Cmax şi Cmin pentru nelfinavir cu 36-39% şi valorile medii ale ASC, Cmax şi Cmin pentru metabolitul activ farmacologic M8 cu 75-92%.

Pentru alte medicamente antiretrovirale, cum sunt saquinavir, s-a raportat creşterea concentraţiilor plasmatice. Există şi anumite medicamente antiretrovirale pentru care nu s-a raportat modificarea concentraţiilor plasmatice în cazul administrării concomitente cu omeprazol.

Nu s-au efectuat studii de interacţiune cu VIMOVO şi atazanavir. Cu toate acestea, având în vedere proprietăţile farmacodinamice şi farmacocinetice similare ale omeprazol şi esomeprazol, nu se recomandă administrarea concomitentă de atazanavir şi nelfinavir cu esomeprazol, iar administrarea concomitentă cu

VIMOVO este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Administrarea concomitentă cu precauţii

Alte analgezice incluzând inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2

Administrarea concomitentă a două sau mai multe AINS trebuie evitată deoarece poate creşte riscul de reacţii adverse, în special a ulcerului şi hemoragiilor gastrointestinale. Administrarea concomitentă a VIMOVO cu alte AINS, cu excepţia acidului acetilsalicilic în doze mici (< 325 mg/zi) nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Acid acetilsalicilic

VIMOVO poate fi administrat concomitent cu acid acetilsalicilic în doze mici (≤325 mg/zi). În studiile clinice, pacienţii trataţi cu VIMOVO concomitent cu acid acetilsalicilic în doze mici nu au prezentat o creştere a incidenţei ulcerului gastric comparativ cu pacienţii trataţi cu VIMOVO în monoterapie (vezi pct. 5.1). Cu toate acestea, administrarea concomitentă a acidului acetilsalicilic şi VIMOVO poate creşte riscul de evenimente adverse grave (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Tacrolimus

Similar altor AINS, există un risc posibil de nefrotoxicitate atunci când AINS sunt administrate concomitent cu tacrolimus. S-a raportat creşterea concentraţiei serice a tacrolimus la administarea concomitentă a esomeprazolului. În timpul tratamentului cu VIMOVO, trebuie monitorizate atent atât concentraţiile de tacrolimus cât şi funcţia renală (clearance-ul creatininei), iar doza de tacrolimus trebuie ajustată dacă este necesar.

Ciclosporină

Similar altor AINS, se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente cu ciclosporină, din cauza riscului crescut de nefrotoxicitate.

Diuretice

Studiile clinice, ca şi constatările din perioada de după punerea pe piaţă, au demonstrat că AINS pot reduce efectul natriuretic al furosemidei şi tiazidelor la unii pacienţi. Acest răspuns a fost atribuit inhibiţiei sintezei renale de prostaglandine. În timpul tratamentului concomitent cu AINS, pacientul trebuie monitorizat atent pentru semnele insuficienţei renale, dar şi pentru a asigura eficacitatea diureticului (vezi pct. 4.4).

Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS)

Administrarea concomitentă a AINS, incluzând inhibitori selectivi ai COX-2, şi ISRS creşte riscul de sângerare gastrointestinală (vezi pct. 4.4).

Corticosteroizi

Există un risc crescut de hemoragii gastrointestinale atunci când se administrează concomitant corticosteroizi şi AINS incluzând inhibitori selectivi ai COX–2. Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă a AINS cu corticosteroizi (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai ECA/ Antagonişti ai receptorilor angiotensinei II

Raportările sugerează că AINS pot reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor ECA şi al antagoniştilor receptorilor angiotensinei II; AINS pot creşte de asemenea riscul de afectare renală asociat administrării inhibitorilor ECA sau antagoniştilor receptorilor angiotensinei II Asocierea AINS cu inhibitori ai ECA sau cu antagonişti ai receptorilor angiotensinei II trebuie administrată cu precauţie la pacienţii vârstnici, cu depleţie de volum sau cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.4 ).

Digoxină

AINS pot creşte concentraţiile plasmatice ale glicozidelor cardiace în cazul administrării concomitente cu glicozide cardiace precum digoxina.

Litiu

AINS au determinat creşterea concentraţiilor plasmatice de litiu şi reducerea clearance-ului renal al litiului. Aceste efecte au fost atribuite inhibiţiei sintezei renale de prostaglandine de către AINS. Astfel, când se administrează concomitent AINS şi litiu, pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru semne de toxicitate indusă de litiu.

Metotrexat

Atunci când este administrat împreună cu inhibitori de pompă de protoni, la unii pacienţi s-a raportat o creştere a concentraţiilor plasmatice de metotrexat. Pentru AINS s-a raportat reducerea secreţiei tubulare a metotrexatului în modele animale. Aceasta poate arăta că atât esomeprazolul cât şi naproxenul pot creşte toxicitatea metotrexatului. Relevanţa clinică poate fi mai mare la pacienţii care primesc doze mari de metotrexat şi la pacienţii cu disfuncţie renală. Se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente cu metotrexat. La administrarea unor doze mari de metotrexat, se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu VIMOVO.

Sulfoniluree, hidantoine

Naproxen se leagă puternic de albumina plasmatică; astfel, are un potenţial teoretic de interacţiune cu alte medicamente care se leagă de albumină, cum sunt sulfonilureele şi hidantoinele. Pacienţii trataţi simultan cu naproxen şi o hidantoină, sulfonamidă sau sulfoniluree trebuie monitorizaţi pentru ajustarea dozei dacă aceasta este necesară.

Clopidogrel

Rezultatele din studiile clinice la indivizii sănătoşi au evidenţiat o interacţiune farmacocinetică (FC)/farmacodinamică(FD) între clopidogrel (300 mg ca doză de iniţiere de urmată de 75 mg/zi doză zilnică de întreţinere) şi esomeprazol (40 mg zilnic pe cale orală), rezultând în scăderea expunerii la metabolitul activ al clopidogrelului în medie cu 40%, ducând la o scădere a inhibării plachetare maxime (indusă de ADP ) cu 14%.

Într-un studiu clinic la indivizi sănătoşi, expunerea la metabolitul activ al clopidogrelului a fost scăzută cu aproximativ 40% atunci când o combinaţie în doze fixe de 20 mg esomeprazol şi 81 mg acid acetilsalicilic a fost administrată împreună cu clopidogrel, comparativ cu clopidogrel administrat singur. Cu toate acestea, nivelurile maxime de inhibiţie a agregării plachetare (indusă de ADP) la aceşti indivizi au fost aceleaşi în ambele grupuri.

Nu au fost realizate studii clinice privind interacţiunea dintre clopidogrel şi combinaţia în doze fixe naproxen + esomeprazol (VIMOVO).

În studiile observaţionale şi clinice au fost raportate date contradictorii cu privire la implicaţiile clinice ale acestei interacţiuni farmacocinetice/farmacodinamice în ceea ce priveşte evenimentele cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, administrarea concomitentă a VIMOVO şi clopidogrel trebuie

descurajată (vezi pct. 4.4).

Anticoagulantele şi antiagregante plachetare

AINS pot potenţa efectele anticoagulantelor orale (de exemplu warfarină, dicumarol), heparinelor şi antiagregantelor plachetare (vezi pct. 4.4).

Administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol la pacienţii trataţi cu warfarină a demonstrat că, în pofida unei uşoare creşteri a concentraţiei plasmatice minime a izomerului R, mai puţin potent al warfarinei, timpii de coagulare s-au situat în intervalul acceptat. Cu toate acestea, după punerea pe piaţă, s-au raportat cazuri de creştere a INR cu semnificaţie clinică în timpul tratamentului concomitent cu warfarină. Se recomandă monitorizarea atentă la iniţierea şi oprirea tratamentului cu warfarină sau cu alţi derivaţi cumarinici.

Beta-blocante

Naproxenul şi alte AINS pot reduce efectul antihipertensiv al propranololului şi al altor beta-blocante.

Probenecid

Probenecid administrat concomitent creşte concentraţiile plasmatice ale anionului naproxen şi prelungeşte semnificativ timpul de înjumătăţire al acestuia.

Medicamente cu absorbţie dependentă de valoarea pH-ului gastric

Supresia acidităţii gastrice în timpul tratamentului cu esomeprazol şi cu alţi IPP poate reduce sau creşte absorbţia medicamentelor cu dependent de un pH-ul gastric. Ca şi în cazul altor medicamente care scad aciditatea intragastrica absorbţia unor medicamente precum ketoconazol, itraconazol, posaconazol şi erlotinib poate să scadă, în timp ce absorbţia unor medicamente ca digoxina poate creşte, în timpul tratamentului cu esomeprazol. Utilizarea concomitentă cu posaconazol şi erlotinib trebuie evitată.

Tratamentul concomitent cu esomeprazol (20 mg zilnic) şi digoxină la subiecţii sănătoşi a crescut biodisponibilitatea digoxinei cu 10% (până la 30% la 2 din 10 pacienţi).

Alte informaţii privind interacţiunile medicamentoase

Studiile care au evaluat administrarea concomitentă de esomeprazol şi, fie a naproxen (AINS neselectiv), fie a rofecoxib (AINS selectiv COX-2) nu au identificat nicio interacţiune relevantă clinic.

Similar altor AINS, administrarea concomitentă de colestiramină poate întârzia absorbţia naproxenului.

La voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a determinat o creştere de 32% a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) şi o creştere cu 31% a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2), însă nu a determinat creşteri semnificative ale concentraţiilor plasmatice maxime de cisapridă. Prelungirea uşoară a intervalului QTc observată după administrarea de cisapridă în monoterapie nu a avut valori mai mari în cazul administrării concomitente de cisapridă şi esomeprazol (vezi pct. 4.4).

S-a demonstrat că esomeprazolul nu are efecte clinice relevante asupra farmacocineticii amoxicilinei şi quinidinei.

Esomeprazolul inhibă CYP2C19, principala izoenzimă care metabolizează esomeprazolul. Esomeprazolul este metabolizat şi pe calea CYP3A4. În legătură cu aceste izoenzime s-au observat următoarele:

  • administrarea concomitentă a 30 mg esomeprazol a determinat o scădere de 45% a clearance-ului substratului CYP2C19, diazepam. Este puţin probabil ca interacţiunea să aibă relevanţă clinică.
  • administrarea concomitentă a 40 mg esomeprazol a determinat o creştere de 13% a concentraţiilor plasmatice minime ale fenitoinei la pacienţii cu epilepsie.
  • administrarea concomitentă de esomeprazol şi un inhibitor combinat al CYP2C19 şi CYP3A4, precum voriconazol, poate determina creşterea de peste două ori a expunerii la esomeprazol.
  • administrarea concomitentă de esomeprazol şi inhibitorului CYP3A4 claritromicină (500 mg de două ori pe zi), a determinat dublarea expunerii (ASC) la esomeprazol.

Ajustarea dozei de esomeprazol nu este necesară în niciunul dintre aceste cazuri.

Medicamente cunoscute ca inductori ai CYP2C19 sau CYP3A4 sau ai amândurora (ca rifampicină şi sunătoare) pot duce la scăderea nivelelor serice ale esomeprazolului, prin creşterea metabolizării esomeprazolului.

Omeprazolul, ca şi esomeprazolul acţionează ca inhibitori ai CYP 2C19. Într-un studiu încrucişat, omeprazolul, administrat în doze de 40mg la subiecţi sănătoşi, a crescut Cmax şi ASC pentru cilostazol cu 18%, respectiv 26%, iar pentru unul dintre metaboliţii activi cu 29%, respectiv 69%.

Datele obţinute din studii la animale indică faptul că AINS pot creşte riscul de convulsii associate antibioticelor din clasa quinolone. Pacienţii trataţi cu quinolone pot avea risc crescut de apariţie a convulsiilor.

Interacţiuni medicamentoase/cu analizele de laborator

Naproxen poate reduce agregarea plachetară şi prelungi timpul de sângerare. Acest efect trebuie avut în vedere atunci când se determină timpul de sângerare.

Administrarea naproxen poate determina creşterea concentraţiilor urinare pentru 17-cetosteroizi din cauza interacţiunii dintre medicament şi/sau metaboliţii acestuia cu m-di-nitrobenzenul folosit pentru efectuarea acestei analize. Deşi măsurarea 17-hidroxi corticosteroizilor (testul Porter-Silber) nu pare a fi modificată din cauza artefactelor, se sugerează ca tratamentul cu naproxen să fie întrerupt temporar cu 72 ore înainte de efectuarea analizelor funcţiei suprarenalei în cazul în care se va folosi testul Porter-Silber.

Naproxen poate interfera cu unele analize urinare ale acidului 5-hidroxi indolacetic (5HIAA).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Naproxen

Inhibarea sintezei de prostaglandine poate avea o influenţă negativă asupra sarcinii şi/sau a dezvoltării embrionare/fetale. Datele din studiile epidemiologice sugerează creşterea riscului de avort spontan, de malformaţii cardiace şi de gastroschizis după utilizarea inhibitorilor sintezei de prostaglandine în prima parte a sarcinii. Riscul absolut de malformaţii cardiovasculare a crescut de la mai puţin de 1% la aproximativ 1,5%. Se consideră că riscul creşte odată cu doza şi cu durata tratamentului. La animale, s-a demonstrat că administrarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine determină o creştere a numărului de sarcini pierdute pre- şi postimplantare şi a mortalităţii embriofetale. În plus, la animalele la care s-a administrat un inhibitor al sintezei de prostaglandine în timpul perioadei de organogeneză, a fost raportată o incidenţă crescută a diverselor malformaţii, inclusiv cardiovasculare.

La femeile care intenționează să rămână gravide, precum și în primul şi al doilea trimestru de sarcină, VIMOVO nu trebuie administrat, cu excepţia cazului în care beneficiul potenţial depăşeşte riscul potential pentru făt. Dacă VIMOVO este utilizat de către o femeie care intenţionează să rămână gravidă sau aflată în timpul primului şi celui de al doilea trimestru de sarcină, durata tratamentului trebuie să fie cât mai scurtă posibil.

În timpul celui de-al treilea trimestru de sarcină toţi inhibitorii sintezei de prostaglantine pot expune fătul la:

  • toxicitate cardiopulmonară (cu închidere prematură a canalului arterial şi hipertensiune pulmonară);
  • disfuncţie renală, care poate avansa până la insuficienţă renală cu oligohidramnios; mama şi nou-născutul, la sfârşitul sarcinii, la:
  • o posibilă prelungire a timpului de sângerare, un efect antiagregant care poate surveni la doze foarte mici.
  • inhibarea contracţiilor uterine, cu întârzierea sau prelungirea travaliului. Ca urmare, este contraindicată administrarea VIMOVO în al treilea trimestru de sarcină(vezi pct. 4.3).

Esomeprazol

Datele privind utilizarea esomeprazol la gravide sunt limitate. În cazul amestecului racemic de omeprazol, datele obținute de la un număr mare de sarcini expuse, din cadrul unor studii epidemiologice, nu au indicat efecte teratogene sau fetotoxice. Studiile cu esomeprazol efectuate la animale nu au indicat niciun effect nociv direct sau indirect asupra dezvoltării embrionare/fetale. Studiile cu amestec racemic efectuate la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, nașterii sau dezvoltării postnatale.

Alăptarea

Naproxen este excretat în cantităţi mici în laptele uman. Nu se cunoaşte dacă esomeprazolul se elimină în laptele uman. O raportare de caz publicată în legătură cu amestecul racemic de omeprazol a indicat excreţia în cantităţi mici în laptele uman (doza ajustată în funcţie de greutate <7%). VIMOVO nu trebuie administrat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Administrarea AINS precum naproxen poate afecta fertilitatea la femei. Administrarea VIMOVO nu este recomandată la femeile care intenţionează să rămână gravide (vezi pct. 4.4).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

VIMOVO are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje; pornind de la unele reacţii adverse (de exemplu ameţeală) raportate în urma utilizării VIMOVO, acesta poate reduce capacitatea de reacţie.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Esomeprazol cu eliberare imediată a fost inclus în formula comprimatului pentru a reduce incidenţa reacţiilor adverse gastrointestinale determinate de naproxen. S-a demonstrat că VIMOVO reduce semnificativ incidenţa ulcerului gastric şi a evenimentelor adverse de la nivelul tractului gastrointestinal superior asociate AINS comparativ cu administrarea naproxen în monoterapie (vezi pct. 5.1).

Nu s-au identificat date noi de siguranţă în timpul tratamentului cu VIMOVO la populaţia generală din studii (n=1157) comparativ cu profilurile de siguranţă cunoscute ale substanţelor active individuale, naproxen şi esomeprazol.

Rezumatul sub formă de tabel al reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. Categoriile de frecvenţă sunt definite conform următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<1/10,000), cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile).

Următoarele evenimente adverse au fost raportate la pacienţii la care s-a administrat VIMOVO în timpul studiilor clinice

Foarte

frecvente

Frecvente Mai puţin

frecvente

Rare

Infecţii şi infestări infecţii diverticulită

Tulburări hematologice şi limfatice eozinofilie, leucopenie

Tulburări ale sistemului imunitar reacţii de hipersensibilitate

Tulburări metabolice şi de nutriţie tulburări ale apetitului alimentar retenţie de lichide, hiperkaliemie, hiperuricemie

Tulburări psihice anxietate, depresie, insomnia confuzie, vise anormale

Tulburări ale sistemului nervos ameţeli, cefalee, tulburări ale gustului parestezii, sincopă somnolenţă, tremor

Tulburări acustice şi vestibulare tinnitus, vertij

Tulburări cardiace aritmii, palpitaţii infarct miocardic, tahicardie

Tulburări vasculare  hipertensiune arterial

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

Rare

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Astm bronşic, bronhospasm, dispnee

Tulburări gastrointestinale

dispepsie dureri abdominale, constipaţie, diaree, esofagită, flatulenţă, ulcer gastric /duodenal*, gastrită, greaţă, vărsături xerostomie, eructaţii, sângerări gastrointestinale, stomatită glosită, hematemeză, rectoragie

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

erupţii cutanate dermatită, hiperhidroză, prurit, urticaria alopecie, echimoze

Tulburări musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv

artralgii mialgii

Tulburări renale şi ale căilor urinare

proteinurie, insuficienţă renală

Tulburări ale aparatului genital şi ale glandei mamare

tulburări menstruale

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

edeme astenie, fatigabilitate, febră

Investigaţii diagnostice

valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, creşterea creatininemiei

* detectate la endoscopia programată de rutină

Naproxen

Următoarele evenimente adverse au fost raportate la pacienţii la care s-a administrat naproxen în timpul studiilor clinice şi prin raportări ulterioare punerii pe piaţă.

Frecvente Mai puţin frecvente/rare

Infecţii şi infestări diverticulită meningită aseptică, infecţii, sepsis

Tulburări hematologice şi limfatice

agranulocitoză, anemie aplastică, eozinofilie, granulocitopenie, anemie hemolitică, leucopenie limfadenopatie, pancitopenie, trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

reacţii anafilactice, reacţii anafilactoide, reacţii de hipersensibilitate

Frecvente Mai puţin frecvente/rare

Tulburări metabolice şi de nutriţie

tulburări ale apetitului alimentar, retenţie de lichide, hiperglicemie, hiperkaliemie, hiperuricemie, hipoglicemie, modificări ale greutăţii corporale

Tulburări psihice depresie, insomnie agitaţie, anxietate, confuzie, vise anormale, halucinaţii, nervozitate

Tulburări ale sistemului nervos

ameţeli, somnolenţă, cefalee, confuzie, vertij disfuncţie cognitivă, comă, convulsii, incapacitate de concentrare, nevrită optică, parestezii, sincopă, tremor

Tulburări oculare tulburări de vedere vedere înceţoşată, conjunctivită, opacitate corneană, edem papilar, papilită

Tulburări acustice şi vestibulare

tinitus, tulburări de auz afectarea auzului

Tulburări cardiace palpitaţii aritmii, insuficienţă cardiac congestivă, infarct miocardic, tahicardie

Tulburări vasculare hipertensiune arterială, hipotensiune arterială, vasculită

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

dispnee astm bronşic, bronhospasm, pneumonie eozinofilică, pneumonie, edem pulmonar, deprimarea respiraţiei

Tulburări gastrointestinale dispepsie, dureri abdominale, greaţă, vărsături, diaree, constipaţie, pirozis, ulcere peptice, stomatită xerostomie, esofagită, ulcere gastrice, gastrită, glosită, eructaţii, flatulenţă, ulcere gastrice/duodenale, sângerare şi/sau perforaţie gastrointestinale, melenă, hematemeză, pancreatită, colită, exacerbarea bolii intestinale inflamatorii (colită ulcerativă, boala Crohn), ulceraţie gastrointestinală nepeptică, rectoragie, stomatită ulcerativă

Tulburări hepatobiliare colestază, hepatită, icter, insuficienţă hepatică

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

prurit, echimoze, purpură, erupţii cutanate alopecie, exantem, urticarie, reacţii buloase incluzând sindrom Stevens- Johnson şi necroliză epidermică toxică (NET), eritem polimorf, eritem nodos, erupţie medicamentoasă fixă, lichen plan,lup us eritematos sistemic, dermatită fotosensibilă, reacţii de fotosensibilitate incluzând cazuri rare cu aspect de porfirie cutanată tardive (pseudoporfirie), dermatită exfoliativă, angioedem, reacţie pustuloasă

Frecvente Mai puţin frecvente/rare Tulburări musculoscheletale şi ale ţesutului conjunctiv

slăbiciune musculară, mialgii

Tulburări renale şi ale căilor urinare

nefrită glomerulară, hematurie, nefrită interstiţială, sindrom nefrotic, oligurie/poliurie, proteinurie, insuficienţă renală, necroză papilară renală, necroză tubulară

Tulburări ale aparatului genital şi ale glandei mamare

infertilitate, tulburări menstruale

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

fatigabilitate, edeme, transpiraţii, senzaţie de sete astenie, stare generală de rău, febră

Investigaţii diagnostice valori anormale ale testelor funcţiei hepatice, creşterea timpului de sângerare, creşterea creatininemiei

Esomeprazol

Următoarele reacţii adverse medicamentoase au fost identificate sau suspicionate în programul de studii clinice în care s-a administrat esomeprazol enterosolubil şi/sau din administrarea ulterioară punerii pe piaţă. Pentru niciuna dintre acestea nu s-a demonstrat a fi dependentă de doză.

Frecvente  Mai puţin frecvente Rare  Foarte rare Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări hematologice şi limfatice leucopenie, trombocitopenie agranulocitoză , pancitopenie

Tulburări ale sistemului Imunitar reacţii de Hipersensibilitate de exemplu febră, angioedem şi reacţii anafilactice/şoc anafilactic

Tulburări metabolice şi de nutriţie edeme periferice hiponatremie Hipomagneziemie ; hipomagneziemia severă poate determina hipocalcemie; Hipomagneziemia poate fi asociată cu hipokaliemie

Tulburări psihice

insomnie agitaţie, confuzie, depresie agresivitate, halucinaţii

Tulburări ale sistemului nervos

cefalee ameţeli, parestezii, somnolenţă modificări ale gustului

Tulburări oculare

vedere înceţoşată

Tulburări acustice şi vestibulare

vertij

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

bronhospasm

Tulburări gastrointestinale

Dureri abdominale, diaree, flatulenţă, greaţă/vărsături, constipaţie xerostomie stomatită, candidoză gastrointestinală colită microscopică

Tulburări hepatobiliare

Creşterea valorilor enzimelor hepatice hepatită cu sau fără icter insuficienţă hepatică, encefalopatie hepatică la pacienţi cu hepatopatie preexistentă

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

dermatită, prurit, urticarie, erupţie cutanată tranzitorie alopecie, fotosensibilitate eritem polimorf, sindrom Stevens- Johnson, necroliză epidermică toxică (NET) Lupus eritematos cutanat subacute (vezi punctul 4.4)

Tulburări muscoscheletice şi ale ţesutului conjunctiv

fracturi ale şoldului, încheieturii mâinii şi coloanei vertebrale (vezi punctul 4.4)

artralgii, mialgii slăbiciune musculară

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Nefrită interstiţială

Tulburări ale aparatului genital şi ale glandei mamare

ginecomastie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

stare generală de rău, transpiraţie excesivă

Descrierea anumitor reacţii adverse

Naproxen

Datele din studii clinice şi epidemiologice sugerează că tratamentul cu coxibi şi unele AINS (mai ales în doze mari şi în cazul tratamentului de lungă durată) se poate asocia cu o uşoară creştere a riscului de evenimente trombotice arteriale (de exemplu infarct miocardic sau accident vascular cerebral). Deşi datele sugerează că utilizarea naproxen (1000 mg pe zi) se poate asocia cu un risc mai redus, un anumit grad de risc nu poate fi exclus (vezi pct. 4.4).

Edemele, hipertensiunea arterială şi insuficienţa cardiacă au fost raportate în asociere cu tratamentul cu AINS.

Evenimentele adverse cel mai frecvent observate sunt cele gastrointestinale. Pot să apară ulcere peptice, perforaţie sau sângerare gastrointestinală, uneori letală, în special la vârstnici (vezi pct. 4.4). După administrare, au fost raportate greaţă, vărsături, diaree, flatulenţă, constipaţie, dispepsie, durere abdominală, melenă, hematemeză, stomatită ulcerativă, exacerbarea colitei ulcerative şi bolii Crohn (vezi pct. 4.4 – „Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare”). Gastrita a fost observată mai puţin frecvent.

VIMOVO a fost conceput cu esomeprazol în vederea reducerii incidenţei reacţiilor adverse gastrointestinale ale naproxen şi s-a demonstrat că scade semnificativ incidenţa ulcerelor gastrice şi/sau duodenale şi a evenimentelor adverse de la nivelul tractului digestiv superior asociate AINS comparative cu naproxen în monoterapie.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale

Str. Aviator Sănătescu nr. 48, sector 1

Bucuresti 011478- RO

Tel: + 4 0757 117 259

Fax: +4 0213 163 497

e-mail: adr@anm.ro.

4.9 Supradozaj

Nu există date clinice privind supradozajul cu VIMOVO.

Se anticipează ca orice efect ale unui supradozaj cu VIMOVO să reflecte în principal reacţiile adverse ale supradozajului cu naproxen.

Simptome

Legate de supradozajul cu naproxen

Supradozajul semnificativ cu naproxen se poate manifesta prin letargie, ameţeală, somnolenţă, durere epigastrică, disconfort abdominal, pirozis, indigestie, greaţă, modificări tranzitorii ale funcţiei hepatice, hipoprotrombinemie, disfuncţie renală, acidoză metabolică, apnee, dezorientare sau vărsături.

Pot să apară sângerări gastrointestinale. Pot să apară hipertensiune arterială, insuficienţă renală acută, deprimare respiratorie şi comă, însă aceste reacţii sunt rare. În urma utilizării orale în scop terapeutic de

AINS au fost raportate reacţii anafilactoide, iar acestea pot să apară şi în urma supradozajului. Câţiva pacienţi au manifestat convulsii, însă nu este clar dacă acestea sunt asociate sau nu administrării medicamentului. Nu se cunoaşte ce doză ar putea fi pune viaţa în pericol.

Legate de supradozajul cu esomeprazol

Simptomele descrise în relaţie cu supradozajul intenţionat cu esomeprazol (experienţă limitată în privinţa dozelor care depăşesc 240 mg/zi) sunt tranzitorii. Doze unice de 80 mg esomeprazol nu au determinat nicio reacţie adversă.

Abordarea terapeutică

Supradozajul cu naproxen

În caz de supradozaj cu AINS, pacienţii trebuie trataţi simptomatic şi prin măsuri suportive, în special în legătură cu efectele gastrointestinale şi afectarea renală. Nu există un antidot specific.

Hemodializa nu scade concentraţia plasmatică a naproxenului din cauza gradului ridicat de legare de proteinele plasmatice. La pacienţii consultaţi în primele 4 ore de la ingestie care prezintă simptome sau în caz de supradozaj masiv, poate fi indicată provocarea emezei şi/sau administrarea de cărbune activat (60- 100 g la adulţi, 1-2 g/kg la copii) şi/sau de purgative osmotice. Este posibil ca diureza forţată, alcalinizarea urinii sau hemoperfuzia să nu fie utile din cauza gradului mare de legare de proteinele plasmatice.

Supradozajul cu esomeprazol

Nu se cunoaşte niciun antidot specific. Esomeprazolul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice şi, de aceea, nu este eliminat uşor prin dializă. Similar oricărui caz de supradozaj, tratamentul trebuie să fie simptomatic şi trebuie aplicate măsuri generale de îngrijire suportivă.

  1. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: naproxen şi esomeprazol, codul ATC: M01AE52.

Mecanism de acţiune

VIMOVO a fost conceput sub forma unui comprimat cu eliberare secvenţială care combină un strat de esomeprazol sare de magneziu cu eliberare imediată şi un nucleu de naproxen enterosolubil cu eliberare întârziată. Ca urmare, esomeprazolul este eliberat la nivelul stomacului înainte de dizolvarea naproxen în intestinul subţire. Învelişul enterosolubil previne eliberarea naproxen la valori ale pH-ului sub 5, asigurând protecţie împotriva posibilei toxicităţi gastrice locale a naproxen.

Din cauza eliberării întârziate a naproxen, VIMOVO nu este destinat pentru tratamentul durerii acute, şi nici nu a fost studiat în acest sens.

Naproxenul este un AINS cu proprietăţi analgezice şi antipiretice. Mecanismul de acţiune al anionului de naproxen, ca şi al celorlalte AINS, nu este complet înţeles, dar poate fi legat de inhibarea prostaglandinsintetazei.

Esomeprazolul este enantiomerul S al omeprazolului şi reduce secreţia de acid gastric printr-un mechanism de acţiune ţintit specific. Esomeprazolul este o bază slabă şi este concentrat şi transformat la forma active în mediul cu aciditate crescută al canaliculilor secretorii ai celulei parietale, unde inhibă enzima H+K+ ATP-ază – pompa de protoni şi inhibă atât secreţia acidă bazală, cât şi pe cea stimulată.

Efecte farmacodinamice

Efectul asupra secreţiei acide gastrice

Un efect optim (menţinerea unui pH gastric crescut) a fost obţinut cu formularea VIMOVO care conţine 20 mg de esomeprazol. După 9 zile de tratament cu VIMOVO administrat de două ori pe zi, o valoare a pH-ului intragastric peste 4 a fost menţinută pentru un interval mediu de 17,1 ore (DS 3,1) la voluntarii sănătoşi. Valorea corespunzătoare pentru NEXIUM 20 mg a fost de 13,6 ore (DS 2,4).

Alte efecte legate de inhibarea secreţiei acide

Pe durata tratamentului cu medicamente antisecretorii, concentraţia plasmatică a gastrinei crește, ca reacție la secreția scăzută de acid. Valorile concentraţiilor plasmatice ale CgA cresc și ca urmare a acidității gastrice scăzute. Valoarea crescută a concentraţiilor plasmatice ale CgA poate interfera cu investigațiile pentru tumorile neuroendocrine.

Dovezile publicate disponibile sugerează că tratamentul cu inhibitori de pompă de protoni trebuie întrerupt cu 5 zile până la 2 săptămâni înainte de evaluările CgA. Astfel, valorile CgA fals crescute ca urmare a tratamentului cu IPP au posibilitatea să revină la valorile din intervalul de referință.

Creşterea numărului de celule enterocromafine (ECL) posibil corelată cu creşterea gastrinemiei a fost observată la unii pacienţi în timpul tratamentului de lungă durată cu esomeprazol. Constatările sunt considerate a nu avea importanţă clinică.

În timpul tratamentului de lungă durată cu medicamente antisecretorii s-a raportat o incidenţă uşor crescută a chisturilor glandulare gastrice. Aceste modificări sunt o consecinţă fiziologică a inhibării accentuate a secreţiei acide, sunt benigne şi par a fi reversibile.

Scădearea acidităţii gastrice, obţinută prin orice mijloc, inclusiv prin administrarea de inihibitori ai pompei de protoni, creşte numărul bacteriilor prezente în mod normal în tractul gastrointestinal.

Tratamentul cu inhibitori ai pompei de protoni poate duce la o creştere uşoară a riscului de infecţii gastrointestinale cu germeni precum Salmonella şi Campylobacter, posibil și Clostridium difficile, la pacienții spitalizați.

Eficacitate clinică şi siguranţă

În toate studiile clinice VIMOVO a fost administrat la 491 pacienţi timp de 6 luni şi la 135 pacienţi timp de 12 luni. În două studii clinice randomizate, dublu-orb, controlate activ, incidenţa ulcerului gastric şi duodenal a fost semnificativ mai mică după tratamentul cu VIMOVO comparativ cu naproxen enterosolubil 500 mg administrat de două ori pe zi (fără esomeprazol sau un alt IPP) pe durata a 6 luni de tratament. Participanţii la studiu au avut anterior intrării în studiu factori de risc pentru a dezvolta ulcer asociat AINS, din cauza vârstei înaintate sau antecedentelor de ulcer gastric sau duodenal. Pacienţii cu rezultate pozitive ale testului de detectare a prezenţei H pylori au fost excluşi din aceste studii.

Incidenţa ulcerului gastric pentru VIMOVO a fost de 5,6% şi 23,7% pentru naproxen enterosolubil (date din 2 studii endoscopice pe o perioadă de 6 luni). De asemenea, VIMOVO a redus semnificativ incidenţa ulcerului duodenal comparativ cu naproxen enterosolubil (0,7 faţă de 5,4%) (date din 2 studii endoscopice pe o perioadă de 6 luni)).

VIMOVO a redus semnificativ şi incidenţa evenimentelor adverse gastrointestinale superioare predefinite asociate AINS comparativ cu naproxen enterosolubil în timpul acestor studii (53,3% faţă de 70,4% (date cumulate).

În studiile clinice cu VIMOVO au fost incluşi numai pacienţii cu risc de a dezvolta ulcer gastroduodenal indus de AINS, cum sunt vârsta >50 ani sau antecedente de ulcer peptic necomplicat; a fost permisă includerea pacienţilor care utilizau concomitent acid acetilsalicilic în doză mică. Analizele pe subgrupe de pacienţi au confirmat aceeaşi tendinţă observată la populaţia generală în ceea ce priveşte eficacitatea prevenirii ulcerelor gastrointestinale de către VIMOVO. La utilizatorii de doze mici de acid acetilsalicilic, incidenţa ulcerelor gastroduodenale a fost de 4,0% (IÎ 95%, 1,1-10,0%) în grupul tratat cu VIMOVO (n=99) faţă de 32,4% (IÎ 95%, 23,4-42,3%) în grupul tratat cu naproxen enterosolubil în monoterapie (n=102). La vârstnici (> 60 ani) incidenţa ulcerelor gastroduodenale a fost de 3,3% (IÎ 95%, 1,3-6,7%) faţă de 30,1% (IÎ 95%, 24,0-36,9%) în grupul tratat cu VIMOVO (n=212) şi, respectiv în cel tratat cu naproxen enterosolubil în monoterapie (n=209).

În două studii clinice, VIMOVO a determinat un grad redus de disconfort la nivelul tractului digestive superior pe durata a 6 luni comparativ cu naproxen gastrorezistent evaluat prin simptomatologia dispeptică. O proporţie semnificativ mai mică de pacienţi trataţi cu VIMOVO au întrerupt studiile prematur din cauza evenimentelor adverse comparativ cu pacienţii trataţi cu naproxen gastrorezistent în monoterapie (7,9% faţă de 12,5%); o proporţie de 4,0% şi, respectiv 12,0% dintre întreruperi au fost cauzate de evenimente adverse la nivelul tractului digestiv superior, incluzând ulcer duodenal.

În două studii cu durata de 12 săptămâni la pacienţi cu gonartroză, VIMOVO (500 mg/20 mg administrat de două ori pe zi) a determinat o ameliorare similară a durerii şi afectării funcționale, un timp similar până la debutul ameliorării durerii şi rată similară de întrerupere a tratamentului din cauza evenimentelor adverse, comparativ cu celecoxib 200 mg administrat o dată pe zi.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu VIMOVO.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Naproxen

După administrarea unei singure doze, timpul de atingere a concentraţiei plasmatice maxime este de 3-5 ore; cu toate acestea alimentele ingerate pot întârzia mai mult acest proces, până la 8 ore sau mai mult. La starea de echilibru după administrarea VIMOVO de două ori pe zi, concentraţiile plasmatice maxime de naproxen au fost atinse într-un interval median de 3 ore atât după doza administrată dimineaţa cât şi după cea administrată seara.

Bioechivalenţa între VIMOVO şi naproxen gastrorezistent a fost demonstrată atât pe baza ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC) cât şi pe baza concentraţiei plasmatice maxime

(Cmax) de naproxen.

Naproxen este absorbit rapid şi complet din tractul gastrointestinal cu o biodisponibilitate in vivo de 95%.

Concentraţiile la starea de echilibru ale naproxen se ating în 4 până la 5 zile.

Esomeprazol

După administrarea VIMOVO de două ori pe zi, esomeprazol este absorbit rapid, concentraţia plasmatică maximă fiind atinsă într-un interval median de 0,5-0,75 ore după administrarea dozei de dimineaţă şi a celei de seară, atât în prima zi de administrare cât şi la starea de echilibru. După administrarea de doze repetate de VIMOVO, de două ori pe zi, Cmax a fost de 2-3 ori mai mare şi ASC de 4-5 ori mai mare, comparativ cu prima zi de administrare. Parţial, acesta este, probabil, rezultatul absorbţiei crescute ca urmare a efectului farmacodinamic al esomeprazolului cu creşterea pH-ului intragastric, care determină reducerea degradării de către sucul gastric a esomeprazol la nivelul stomacului. Scăderea metabolizării la primul pasaj hepatic şi a clearance-ului sistemic al esomeprazol în urma administrării repetate contribuie, de asemenea, la obţinerea unor concentraţii plasmatice mai mari la starea de echilibru (vezi Linearitate/Non-linearitate).

Deşi limitele ASC la starea de echilibru au fost comparabile pentru NEXIUM 20 mg administrat o dată pe zi şi VIMOVO administrat de două ori pe zi: 292,0-2279,0 ng/ml şi, respectiv 189,0-2931,0 ng/ml, expunerea medie a fost cu 60% mai mare (IÎ: 1,28-1,93) pentru VIMOVO. Această observaţie poate fi explicată pe baza diferenţei dintre doza totală de esomeprazol administrată sub forma VIMOVO sau NEXIUM (40 faţă de 20 mg). Cmax a fost cu 60% mai mare (IÎ: 1,27-2,02), pentru VIMOVO, rezultat care era anticipat pentru o formulare cu eliberare imediată.

Administrarea concomitentă cu alimente

Administrarea VIMOVO împreună cu alimente nu influenţează gradul de absorbţie a naproxen, însă întârzie semnificativ absorbţia cu aproximativ 8 ore şi reduce concentraţia plasmatică maximă cu aproximativ 12%.

Administrarea VIMOVO împreună cu alimente nu întârzie absorbţia esomeprazolului, însă reduce semnificativ gradul de absorbţie, determinând reduceri de 52% şi, respectiv 75% ale ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp şi concentraţiei plasmatice maxime.

Administrarea VIMOVO cu 30 minute înainte de masă are doar efect minim sau nu are niciun efect asupra gradului şi timpului până la absorbţia naproxen şi nu are un efect semnificativ asupra vitezei sau gradului de absorbţie a esomeprazolului comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar (vezi pct. 4.2).

Distribuţie

Naproxen

Naproxenul are un volum de distribuţie de 0,16 l/kg. La concentraţii terapeutice, naproxenul se leagă de albumină în proporţie de peste 99%. Anionul naproxen a fost depistat în laptele femeilor care alăptau la concentraţii plasmatice echivalente cu aproximativ 1% din concentraţia plasmatică maximă de naproxen (vezi pct. 4.6).

Esomeprazol

Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru la subiecţii sănătoşi este de aproximativ 0,22 l/kg corp. Esomeprazolul se leagă în proporţie de 97% de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Naproxen

Naproxen este metabolizat hepatic în proporţie de 30% pe calea sistemului enzimatic al citocromului P450 (CYP), în special CYP2C9, la 6-O-desmetil naproxen. Nici substanţa nemodificată şi nici metaboliţii nu induc enzime metabolizatoare. Atât naproxen cât şi 6-O-desmetil naproxen sunt metabolizate în continuare la metaboliţii lor acilglucuronoconjugaţi.

Esomeprazol

Esomeprazol este metabolizat complet pe calea sistemului enzimatic CYP. Metabolizarea esomeprazolului este dependentă în principal de izoenzima CYP2C19, responsabilă de formarea metaboliţilor hidroxi- şi desmetil- ai esomeprazolului. Restul metabolizării este dependentă de altă izoenzimă specifică, CYP3A4, responsabilă de formarea esomeprazol sulfonei, principalul metabolit din plasmă. Metaboliţii principali ai esomeprazolului nu au niciun efect asupra secreţiei acide gastrice.

Eliminare

Naproxen

După administrarea de VIMOVO de două ori pe zi, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru naproxen este de aproximativ 9 şi, respectiv 15 ore după administrarea dozei de dimineaţă şi a celei de seară, fără nicio modificare în urma administrării de doze repetate.

Clearance-ul naproxenului este de 0,13 ml/min şi kg. Aproximativ 95% din orice doză de naproxen este excretată în urină, în principal ca naproxen (<1%), 6-O-desmetil naproxen (<1%) sau conjugaţii acestora (66% până la 92%). Cantităţi mici, 3% sau mai puţin din doza administrată, sunt excretate în materiile fecale. La pacienţii cu insuficienţă renală, se poate produce acumularea metaboliţilor (vezi pct. 4.4).

Esomeprazol

După administrarea de VIMOVO de două ori pe zi, timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru esomeprazol este de aproximativ 1 oră după administrarea dozei de dimineaţă şi a celei de seară în ziua 1, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare uşor mai crescut la starea de echilibru (1,2-1,5 ore).

Clearance-ul plasmatic total pentru esomeprazol este de aproximativ 17 l/oră după administrarea unei doze unice şi de aproximativ 9 l/oră după administrarea de doze repetate.

Aproape 80% din doza orală de esomeprazol este eliminată sub formă de metaboliţi în urină, iar restul în materiile fecale. Mai puţin de 1% din substanţa nemodificată se regăseşte în urină.

Linearitate/non-linearitate

Naproxen

La doze de naproxen mai mari de 500 mg/zi există o creştere neproporţională a concentraţiilor plasmatice din cauza unei creşteri a clearance-ului determinat de saturarea legării de proteinele plasmatice la doze mai mari (valori medii ale concentraţiei plasmatice la starea de echilibru, înainte de administrarea următoarei doze [Css] de 36,5, 49,2 şi 56,4 mg/l pentru doze zilnice de naproxen de 500, 1000 şi, respectiv, 1500 mg).

Esomeprazol

Aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp creşte după administrări repetate de VIMOVO. Această creştere este dependentă de doză şi determină o relaţie non-lineară doză – ASC, după administrări repetate. Această dependenţă de doză şi timp se datorează parţial unei scăderi a metabolizării la primul pasaj hepatic şi clearance-ului sistemic, ca urmare, probabil, a inhibării enzimei CYP2C19 de către esomeprazol şi/sau metabolitul său sulfonă. O absorbţie crescută a esomeprazolului la administrarea repetată a VIMOVO contribuie probabil la dependenţa de doză şi timp (vezi Absorbţie).

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Profilul farmacocinetic al VIMOVO nu a fost determinat la pacienţii cu insuficienţă renală.

Naproxen

Profilul farmacocinetic al naproxenului nu a fost determinat la pacienţii cu insuficienţă renală.

Având în vedere faptul că naproxenul, metaboliţii şi conjugaţii acestuia sunt eliminaţi în principal pe cale renală, există posibilitatea ca metaboliţii naproxenului să se acumuleze la pacienţii cu insuficienţă renală.

Eliminarea naproxenului este redusă la pacienţii cu insuficienţă renală severă. VIMOVO este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min) (vezi pct. 4.3).

Esomeprazol

Nu s-au efectuat studii cu esomeprazol la pacienţi cu disfuncţie renală. Deoarece excreţia metaboliţilor esomeprazolului, însă nu şi eliminarea substanţei originare, se realizează pe cale renală, nu se anticipează ca metabolizarea esomeprazolului să fie modificată la pacienţii cu insuficienţă renală.

Insuficienţă hepatică

Profilul farmacocinetic al VIMOVO nu a fost determinat la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Naproxen

Profilul farmacocinetic al naproxenului nu a fost determinat la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Hepatopatia alcoolică cronică şi probabil şi alte forme de ciroză scad concentraţia plasmatică totală de naproxen, însă concentraţia plasmatică de naproxen liber este crescută. Implicaţia acestei observaţii pentru componenta naproxen din doza de VIMOVO nu este cunoscută, însă se recomandă administrarea celei mai mici doze eficace.

Esomeprazol

Metabolizarea esomeprazol la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată poate fi afectată.

Viteza de metabolizare este redusă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă determinând dublarea ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp pentru esomeprazol.

Pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă nu trebuie să li se administreze VIMOVO (vezi pct. 4.3).

Vârstnici

Nu există date specifice privind farmacocinetica VIMOVO la pacienţi cu vârsta peste 65 ani.

Naproxen

Studiile indică faptul că, deşi concentraţia plasmatică totală de naproxen este nemodificată, fracţiunea plasmatică nelegată de naproxen este crescută la vârstnici, însă fracţiunea nelegată este <1% din concentraţia totală de naproxen. Semnificaţia clinică a acestei observaţii este neclară, deşi este posibil ca această creştere a concentraţiei de naproxen liber să fie asociată cu creşterea incidenţei evenimentelor adverse pentru o anumită doză administrată la unii pacienţi vârstnici.

Esomeprazol

Metabolizarea esomeprazol nu este semnificativ modificată la vârstnici (vârsta 71-80 ani).

Metabolizatori lenţi pe calea izoenzimei CYP2C19

Esomeprazol

La aproximativ 3% din populaţie lipseşte o enzimă CYP2C19 funcţională; aceste persoane sunt numite metabolizatori lenţi. La aceste persoane metabolizarea esomeprazolului este probabil catalizată în principal de izoenzima CYP3A4. După administrarea repetată o dată pe zi a 40 mg esomeprazol, valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp a fost cu aproximativ 100% mai mare la metabolizatorii lenţi decât la subiecţii având izoenzima CYP2C19 funcţională (metabolizatorii rapizi). Valoarea medie a concentraţiilor plasmatice maxime a fost cu aproximativ 60% mai mare.

Aceste observaţii nu au nicio implicaţie asupra modului de administrare a VIMOVO.

Sex

Esomeprazol

După administrarea unei doze unice de 40 mg esomeprazol valoarea medie a ariei de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp este cu aproximativ 30% mai mare la femei faţă de bărbaţi. Nu se observă nicio diferenţă între sexe după administrări repetate de doze unice zilnice. Aceste observaţii nu au nicio implicaţie asupra modului de administrare a VIMOVO.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Nu sunt disponibile date non-clinice cu privire la combinaţia substanţelor active. Nu există interacţiuni cunoscute între naproxen şi esomeprazol care ar indica efecte noi sau sinergice legate de farmacologie, farmaco/toxicocinetică, toxicitate, interacţiuni fizice/chimice sau probleme de tolerabilitate ca rezultat al combinaţiei dintre acestea.

Naproxen

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea embriofetală şi fertilitatea. Principale efecte observate la doze mari în studii privind toxicitatea după administrarea orală de doze repetate la animale, au fost iritaţie gastrointestinală şi leziuni renale, ambele fiind atribuite inhibiţiei sintezei prostaglandinelor.

Administrarea orală de naproxen la femele de şobolan în al treilea trimestru de gestaţie în studii peri şi postnatale, a determinat travaliu dificil. Acesta este un efect cunoscut pentru această clasă de medicamente.

Esomeprazol

Datele non-clinice din studii de extrapolare nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Studiile privind carcinogenitatea efectuate la şobolan utilizând amestecul racemic au evidenţiat hiperplazia celulelor ECL gastrice şi tumori carcinoide. Aceste efecte gastrice la şobolan au fost rezultatul unei hipergastrinemii susţinute şi pronunţate, secundară secreţiei reduse de acid gastric şi sunt observate după tratamentul de lungă durată la şobolan cu inhibitori ai secreţiei acide gastrice.

  1. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

Povidonă K90

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Film

Ceară Carnauba

Monostearat de glicerol 40-55

Hipromeloză tip 2910 (3 mPas, 6 mPas și 50 mPas)

Oxid de fer (E 172) (galben)

Macrogol 8000

Copolimer acid metacrilic acrilat de etil (1:1) dispersie 30%

Parahidroxibenzoat de metil (E 218)*

Polidextroză

Poliabsorbat 80

Parahidroxibenzoat de propil (E 216)*

Laurilsulfat de sodiu

Dioxid de titan

Trietil citrat

Cerneală de inscripţionare

Hipromeloză, tip 2910 (6 mPas)

Oxid de fer (E 172) (negru)

Propilenglicol

*Aceşti conservanţi sunt prezenţi în amestecul filmului comprimatului şi vor persista în produsul finit în cantităţi foarte mici, care nu determină niciun efect.

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30°C.

Flacon

A se păstra în ambalajul original.

A se ţine flaconul bine închis pentru a fi protejat de umiditate.

Blister

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane din PEÎD închise cu capac din polipropilenă prevăzute cu sau fără sistem securizat pentru copii şi desicant (silicagel).

Mărimi de ambalaj: 6, 20, 30, 60, 100, 180 sau 500 comprimate cu eliberare modificată.

Cutii cu blistere din Aluminiu/Aluminiu (standard sau perforat)

Mărimi de ambalaj: 10, 20 30, 60 sau 100 comprimate cu eliberare modificată.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale

  1. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

AstraZeneca AB

SE-15185, Sődertalje

Suedia

  1. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

9516/2016/01-24

  1. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data reînnoirii autorizaţiei – Decembrie 2016

  1. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Martie 2017